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Characterization of the memory B cell response against SARS-CoV-2 after infection or vaccination
No full textDébut 2020, le SARS-CoV-2 est responsable de la première vague de la pandémie de COVID-19. L'acquisition d'une mémoire immunitaire protectrice contre ce nouveau pathogène pour l'Homme est alors incertaine. La mémoire immunitaire résulte du système immunitaire adaptatif essentiellement composé des lymphocytes B (LB) et des lymphocytes T. Lors d'une réponse primaire, les LB naïfs spécifiques peuvent prendre part à la réaction extra-folliculaire afin de se différencier rapidement en cellules sécrétrices d'anticorps à courte durée de vie, ou bien participer à la réaction des centres germinatifs (GC). Les GC sont le siège du processus d'hypermutation somatique des régions variables de l'immunoglobuline qui permet la maturation d'affinité des LB et donne naissance à deux types cellulaires à longue durée de vie : les plasmocytes et les LB mémoires. Notre travail a cherché à caractériser la réponse lymphocytaire B mémoire se mettant en place au décours de l'infection ou de la vaccination par vaccin à ARNm, et à comprendre le rôle de l'immunité innée dans l'induction de la réponse lymphocytaire B après vaccination. Dans un premier temps, nous avons étudié la réponse lymphocytaire B contre le SARS-CoV-2 au décours de l'infection. Grace à une analyse longitudinale en cellule unique, nous avons montré qu'une réaction extra-folliculaire se mettait rapidement en place, recrutant des LB naïfs mais aussi des LB mémoires préexistants cross-réactifs avec les coronavirus saisonniers HCoV-HKU1 et OC43. En parallèle, des LB mémoires neutralisants dirigés contre le domaine RBD de la protéine Spike du SARS-CoV-2 apparaissaient avec le temps et acquéraient des mutations dans les régions variables d'immunoglobuline pendant 6 mois, témoignant d'une réaction des GC. Ces LB mémoires persistaient de façon remarquablement stable jusqu'à un an après l'infection. Par la suite, nous avons pu montrer que la vaccination de ces sujets convalescents avec un vaccin à ARNm (BNT162b2) ne restreignait pas la diversité du répertoire des LB mémoires et permettait l'installation d'une réaction des GC chez les sujets naïfs du SARS-CoV-2, avec un export progressif de lymphocytes B mémoires de haute affinité et neutralisants le SARS-CoV-2. Chez les sujets convalescents comme chez les sujets naïfs, la diversité du répertoire permettait à une large fraction du répertoire des LB mémoires de reconnaitre le domaine RBD des variants α, β, γ, δ et κ avec une forte affinité. De tous les variants testés, omicron était celui qui échappait de façon la plus importante au système immunitaire, néanmoins environ 30% des clones restaient de haute affinité, et 13% neutralisants. Enfin, nous avons étudié la réponse vaccinale chez des patients atteints de déficits sur les voies des interférons de type 1, les exposant au risque de formes graves de COVID-19, afin de comprendre si la production d'interféron de type I, suite à la détection résiduelle de l'ARNm modifié des vaccins par les récepteurs de l'immunité innée, était nécessaire pour établir une réponse B. Nous avons pu montrer que la réponse IgG anti RBD à long terme était globalement similaire entre les sujets sains et les patients ayant une perte de fonction IRF7, TLR7 ou IFNAR1 ou ayant des auto-anticorps neutralisants les interférons α et/ou ω. De même, des LB mémoires spécifiques du RBD étaient retrouvés dans des proportions similaires entre les groupes et avaient acquis des mutations somatiques, témoignant d'une maturation d'affinité dans les GC, suggérant qu'une telle réaction pouvait s'établir en l'absence d'interféron de type 1. Au total, cette thèse présente une caractérisation longitudinale unique de la réponse lymphocytaire B mémoire contre le SARS-CoV-2 après infection ou vaccination avec les vaccins à ARNm développés dans le cadre de la lutte contre le COVID-19. Des travaux futurs permettront de mieux comprendre comment le répertoire généré évoluera après infection ou vaccination avec les variants du SARS-CoV-2.In early 2020, SARS-CoV-2 causes the first wave of the COVID-19 pandemic. The acquisition of a protective immune memory against this new human pathogen is then uncertain. Immune memory mainly relies on the adaptative immune system, composed of B cells and T cells. During a primary response, specific naïve B cells can be recruited to the extra-follicular reaction to quickly differentiate into short-lived antibody secreting cells, or they can enter the germinal center (GC) reaction. In GC, somatic hypermutation in the variable regions of the immunoglobulin take place, driving the affinity maturation process. GCs also give rise to two kinds of long-lived cell types: plasma cells and memory B cells (MBCs). Our aim was to characterize the memory B cell response after infection or vaccination with mRNA vaccines, and to understand to role of innate immunity in the induction of B cell response after vaccination. First, we characterized MBC responses following SARS-CoV-2 infection. Using single-cell longitudinal analysis, we showed that an extra-follicular response quickly settled, recruiting naïve B cells but also pre-existing MBCs cross-reactive to the seasonal coronaviruses HCoV-HKU1 and OC43. In parallel, neutralizing memory B cells against the SARS-CoV-2 Spike RBD progressively accumulated with time and acquired somatic mutation in the variable regions of the immunoglobulin for up to 6 months, hallmark of a long-lasting GC response. These MBCs remained remarkably stable up to one year after the infection. We also showed that vaccination of COVID-19 recovered subjects with mRNA vaccine (BNT162b2) did not restrain the MBCs repertoire diversity and equally allowed for the settlement of a lasting germinal center reaction in COVID-19 naive individuals, generating high-affinity SARS-CoV-2 neutralizing MBCs. In SARS-CoV-2 recovered as well as in naive individuals, the diversity of the repertoire allowed for a large fraction of the MBC repertoire to bind with high affinity the RBD of α, β, γ, δ and κ variants. Among all tested variants, Omicron had the most important immune evasion potential, but 30% of MBC clones retained high affinity and 13% remained neutralizing. Finally, we studied mRNA vaccine response in patients with type I interferon deficiencies, at high risk of severe COVID-19, to understand whether type I interferon production after residual sensing of modified mRNA from mRNA vaccine by innate immune system receptors was necessary to settle a B cell response. We found that the anti-RBD IgG response was globally similar between healthy controls and patients with TLR7, IRF7 or IFNAR1 loss of function or auto-antibodies neutralizing α and or ω interferons. RBD-specific MBCs were also found at similar proportions between groups and displayed similar levels of somatic mutations, highlighting normal affinity maturation process in the GC and suggesting that this reaction could settle even in the absence of type I interferons
Pas de titre en anglais
No full textLes plasmocytes à longue durée de vie responsables de la production d’anticorps sont majoritairement retrouvés dans la moelle osseuse (Manz, et al 1997). D’autres sites de résidence ont été décrits, comme la rate ou les lieux de réactions immunes inflammatoires. Au cours de ce travail, nous nous sommes attachés à décrire les caractéristiques des cellules plasmocytaires responsables de la sécrétion d’anticorps pathogéniques, dans une maladie auto-immune, le purpura thrombopénique immunologique (PTI). Le PTI est une maladie caractérisée par une thrombopénie d’intensité variable associée à la présence d’anticorps anti-plaquettes à l’origine d’une destruction des plaquettes par les macrophages spléniques.Nous avons étudié la rate de ces patients dans différentes conditions pathologiques, splénectomisés en seconde ligne thérapeutique, ou après traitement par un anticorps anti-CD20 déplétant les lymphocytes B. En étudiant les tissus spléniques des patients en échec primaire du traitement par anti-CD20, nous avons mis en évidence une population plasmocytaire résiduelle splénique constituée principalement de plasmocytes, qui en l’absence de lymphocytes B proliférant, préexistaient à la déplétion B. L’analyse du transcriptome de ces plasmocytes, a révélé un profil comparable aux plasmocytes de la moelle osseuse, avec un programme à longue durée de vie. A l’inverse, les plasmocytes des donneurs sains, ainsi que les plasmocytes des patients non traités par les anti-CD20 présentaient un profil intermédiaire entre les plasmocytes à longue durée de vie et les plasmablastes. Une analyse plus fine en cellule unique a confirmée qu’il s’agissait d’une population intermédiaire. Ainsi, la déplétion lymphocytaire B (par l’anticorps anti-CD20) dans le PTI semble favoriser la différenciation en plasmocytes à longue durée de vie dans la rate de ces patients, expliquant ainsi pour certain d’entre eux l’absence de réponse thérapeutique. Nos résultats suggèrent ainsi que les modifications de l’environnement splénique par la déplétion B, pourraient promouvoir la différenciation et l’établissement de plasmocytes « normaux » en plasmocytes à longue durée de vie dans la rate, notamment par le biais de BAFF (B-cell activating factor), ouvrant la perspective à des travaux fondamentaux, et surtout à des applications cliniques qui permettraient en modulant l’environnement splénique lors du traitement anti-CD20 d’empêcher la formation des plasmocytes à longue durée de vie et donc la splénectomie.Pas de résumé en anglai
Différenciation en plasmocytes à longue durée de vie lors de la déplétion lymphocytaire B dans le purpura thrombopénique
No full textLes plasmocytes à longue durée de vie responsables de la production d anticorps sont majoritairement retrouvés dans la moelle osseuse (Manz, et al 1997). D autres sites de résidence ont été décrits, comme la rate ou les lieux de réactions immunes inflammatoires. Au cours de ce travail, nous nous sommes attachés à décrire les caractéristiques des cellules plasmocytaires responsables de la sécrétion d anticorps pathogéniques, dans une maladie auto-immune, le purpura thrombopénique immunologique (PTI). Le PTI est une maladie caractérisée par une thrombopénie d intensité variable associée à la présence d anticorps anti-plaquettes à l origine d une destruction des plaquettes par les macrophages spléniques.Nous avons étudié la rate de ces patients dans différentes conditions pathologiques, splénectomisés en seconde ligne thérapeutique, ou après traitement par un anticorps anti-CD20 déplétant les lymphocytes B. En étudiant les tissus spléniques des patients en échec primaire du traitement par anti-CD20, nous avons mis en évidence une population plasmocytaire résiduelle splénique constituée principalement de plasmocytes, qui en l absence de lymphocytes B proliférant, préexistaient à la déplétion B. L analyse du transcriptome de ces plasmocytes, a révélé un profil comparable aux plasmocytes de la moelle osseuse, avec un programme à longue durée de vie. A l inverse, les plasmocytes des donneurs sains, ainsi que les plasmocytes des patients non traités par les anti-CD20 présentaient un profil intermédiaire entre les plasmocytes à longue durée de vie et les plasmablastes. Une analyse plus fine en cellule unique a confirmée qu il s agissait d une population intermédiaire. Ainsi, la déplétion lymphocytaire B (par l anticorps anti-CD20) dans le PTI semble favoriser la différenciation en plasmocytes à longue durée de vie dans la rate de ces patients, expliquant ainsi pour certain d entre eux l absence de réponse thérapeutique. Nos résultats suggèrent ainsi que les modifications de l environnement splénique par la déplétion B, pourraient promouvoir la différenciation et l établissement de plasmocytes normaux en plasmocytes à longue durée de vie dans la rate, notamment par le biais de BAFF (B-cell activating factor), ouvrant la perspective à des travaux fondamentaux, et surtout à des applications cliniques qui permettraient en modulant l environnement splénique lors du traitement anti-CD20 d empêcher la formation des plasmocytes à longue durée de vie et donc la splénectomie.Pas de résumé en anglaisPARIS5-Bibliotheque electronique (751069902) / SudocSudocFranceF
Atteinte rénale au cours de la sarcoidose, étude rétrospective multicentrique de 47 observations
No full textAfin de mieux décrire le phénotype clinique, biologique, anatomopathologique de J'atteinte rénale au cours de la sarcoïdose, nous avons réalise une étude rétrospective multicentrique dans les centres hospitaliers de Picardie et d'île de France. Nous avons inclus 47 patients. La sarcoïdose rénale revêt de manière caricaturale l'aspect d'une néphropathie tubolo intestitielle granulomateuse révélée le plus souvent par une insuffisance rénale aigué avec peu d'anomalies du sédiment urinaire. Elle s'intègre le plus souvent dans un tableau clinique de sarcoïdose systémique sévère avec d'autres atteintes extra thoraciques. Elle atteint plus souvent les hommes que les femmes, s'accompagne de signes généraux et d'une fréquence plus élevée d'hypercalcémie que dans la sarcoidose commune. Nous avons observé une amélioration statistiquement significative de la créatinine et du débit de filtration glomérulaire estimé à 1 mois (p0,001) sous traitement par corticoïdes. Les facteurs de bon pronostic individualisés de la réponse à un an, sont l'hypercalcémie et Je réponse à un mois. Malgré une efficacité indéniable de la corticothérapie deux tiers des patients évoluent vers l'insuffisance rénale chronique, d'autres thérapeutiques comme les immunosuppresseurs, et les bolus de methylprednisolone restent à évaluerAMIENS-BU Santé (800212102) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF
Emerg Infect Dis
No full textSevere thrombocytopenia during or after the course of Zika virus infection has been rarely reported. We report 7 cases of severe thrombocytopenia and hemorrhagic signs and symptoms in Guadeloupe after infection with this virus. Clinical course and laboratory findings strongly suggest a causal link between Zika virus infection and immune-mediated thrombocytopenia
Capturing Variability of Activites and Trajectories to Improve Fishing Vessel Behaviour Modelling Approaches by Hidden Markov Models
No full textNo abstracts are to be cited without prior reference to the author. Hidden Markov models are well suited to describe jointly fishing boat movement and associated fishing activities. They allowed estimating the sequence of activities (i.e. fishing, traveling) along a trajectory, as well as the movement parameters (speed, turning angle) associated to each activity
Hydroxychloroquine is a good second‐line treatment for adults with immune thrombocytopenia and positive antinuclear antibodies
No full textFourteen-day survival among older adults with severe infection with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 treated with corticosteroid: a cohort study
No full textInternational audienc
De novo and relapsed immune thrombocytopenia after COVID-19 vaccines: results of French safety monitoring
No full textInternational audienc
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