1,720,993 research outputs found
Ο ρόλος των μικρομοριακών RNA(miRNAs) στην παθογένεση της πνευμονικής υπέρτασης
No full textΗ πνευμονική αρτηριακή υπέρταση είναι νόσος η οποία χαρακτηρίζεται από αυξημένη πνευμονική αρτηριακή πίεση, αγγειοσυστολή, αναδιαμόρφωση και πάχυνση του αγγειακού τοιχώματος με τελικό αποτέλεσμα την υπερτροφία και ανεπάρκεια της δεξιάς κοιλίας.
Η φλεγμονή του πνευμονικού παρεγχύματος εμπλέκεται στην ανάπτυξη και διατήρηση της αναδιαμόρφωσης των πνευμονικών αγγείων και ένας μεγάλος αριθμός μελετών υποστηρίζει ότι αποτελεί πιθανή αιτία ανάπτυξης πνευμονικής υπέρτασης. Προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες και κυτταροκίνες, όπως είναι ο CCL2 και ο CCL12 (παλαιότερα γνωστοί και ως χημειοτακτικοί παράγοντες των μονοκυττάρων; ΜCP-1, MCP-5), εμπλέκονται άμεσα στην ανάπτυξη πνευμονικής υπέρτασης. Τα επίπεδα αυτών των κυτοκινών βρέθηκαν να σχετίζονται με την επιβίωση ασθενών. Η μελέτη αυτής της νόσου γίνεται συχνά με μοντέλα ζώων τα οποία εκτίθενται σε υποξία. Έκθεση των ποντικιών σε χρόνιες συνθήκες υποξίας (8.5% Ο2 για 21 ημέρες) έχει ως αποτέλεσμα την αγγειοσυστολή και πάχυνση του αγγειακού τοιχώματος (αύξηση έκφρασης ακτίνης λείου μυικού ιστού στα κύτταρα) και αναπαριστά την αύξηση της συστολικής πίεσης της δεξιά κοιλίας και την παθολογία της ανθρώπινης νόσου.
Οι οξυγενάσες της αίμης (heme oxygenases, HO) είναι ένζυμα τα οποία καταλύουν τη μετατροπή της αίμης σε χολερυθρίνη, μονοξείδιο του άνθρακα (CO) και σίδηρο και εμπλέκονται συχνά στη ρύθμιση της φλεγμονώδους απάντησης του οργανισμού. Πρόσφατα αποτελέσματα από το εργαστήριο μας έχουν δείξει πως η συνεχής τοπική έκφραση της οξυγενάσης της αίμης – 1 (HO-1) στον πνεύμονα μπορεί να καταστείλει τόσο την πνευμονική φλεγμονή όσο και τη μετέπειτα εμφάνιση της πνευμονικής υπέρτασης. Επιπλέον η επαγόμενη τοπική έκφραση στον πνεύμονα της HO-1 έχει βρεθεί να προκαλεί μετατροπή στο φαινότυπο των κυψελιδικών μακροφάγων των υποξικών ποντικών, σε προ-φλεγμονώδη τύπο, ο οποίος προστατεύει από την μετέπειτα εμφάνιση πνευμονικής υπέρτασης. Θεραπεία HO -/- ποντικών με ένα από τα προϊόντα της HO-1 το μονοξειδίου του άνθρακα (CO), κατέστειλε την αναδιαμόρφωση και πάχυνση του αγγειακού τοιχώματος αυτών των ποντικών.
Τα μικρομοριακά RNA (microRNAs) ανήκουν σε μια κατηγορία μετά-μεταγραφικών ρυθμιστικών παραγόντων. Ανακαλύφθηκαν για πρώτη φορά το 1993
MiRNAs and Pulmonary Hypertension Konstantinou K. Georgios
5
από τους Victor Ambros, Rosalind Lee και Rhonda Feinbaum κατά τη διάρκεια μιας μελέτης για την ανάπτυξη στο νηματώδη C.elegans. Πρόκειται για σύντομες ~ 22 νουκλεοτιδικές αλληλουχίες RNA που συνδέονται με συμπληρωματικές ακολουθίες στο UTR 3' των πολλαπλών mRNAs στόχων τους. Με τη σύνδεση τους στα mRNA των πρωτεϊνών-στόχων επάγουν την αποδόμηση τους με αποτέλεσμα την καταστολή της σύνθεσης της συγκεκριμένης πρωτεΐνης. Τα microRNAs εμπλέκονται στην ανάπτυξη και πολλαπλασιασμό των κυττάρων, στην διαφοροποίηση, στην απόπτωση, στη ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος ακόμη και στον καρκίνο. Μέχρι σήμερα έχουν χαρακτηριστεί περισσότερα από 90 επαγόμενα από την υποξία microRNAs.
Στην παρούσα μελέτη, χρησιμοποιήσαμε ένα διαγονιδιακό μοντέλο ποντικού το οποίο δημιουργήθηκε από τη διασταύρωση ποντικών, που εκφράζουν τον ενεργοποιητή της μεταγραφής της τετρακυκλίνης υπό τον έλεγχο του υποκινητή των επιθηλιακών κυττάρων Clara cells του πνεύμονα με ποντικούς που φέρουν το ανθρώπινο διαγονίδιο της HO-1 υπό την έκφραση του υποκινητή του βακτηριακού οπερονίου της τετρακυκλίνης (ΤRE), και έτσι υπερεκφράζει HO-1 με επαγόμενο ιστοειδικό τρόπο (tetΟΝ σύστημα). Ελέγχοντας έτσι την δράση της ΗΟ-1 και κατ’ επέκταση της πνευμονικής φλεγμονής, στόχος μας ήταν να διασαφηνίσουμε την φύση της φλεγμονώδους ανοσοαπάντησης στην υποξία και τον ρόλο της στην ανάπτυξη της πνευμονικής υπέρτασης. Διαγονιδιακά ποντίκια με συνεχή έκφραση της HO-1 (SHO1) έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί.
Η συστολική πίεση στη δεξιά κοιλία και ο δείκτης Fulton είχαν αυξηθεί σημαντικά στα διαγονιακά μας ποντίκια μετά από 21 ημέρες έκθεση σε υποξία. Η χορήγηση τετρακυκλίνης καθ’ όλη την διάρκεια της έκθεσης σε υποξία απέτρεψε την αύξηση της συστολική πίεσης στη δεξιά κοιλία και του δείκτη Fulton στα ποντίκια αυτά σε σύγκριση με τα ποντίκια στα οποία χορηγήθηκε μόνο νερό.
Στη μελέτη μας έχουμε βρει ότι οι μεταγραφικοί παράγοντες fork-head box S1 (Foxs1) και SRY box 17 (Sox17), οι οποίοι σχετίζονται με τη διαφοροποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων και την αναδιαμόρφωση του αγγειακού τοιχώματος, αυξάνονται κατά την έκθεση των ποντικών σε υποξία. Ακόμη, σημαντική ήταν και η αύξηση ενός νέου γονιδίου στόχος του Hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1), Ankyrin repeat domain 37 (Ankrd37). Επιπλέον, ο Hypoxia-induced mitogenic factor (HIMF/FIZZ1), τυπικός δείκτης της εναλλακτικής οδού ενεργοποίησης των
MiRNAs and Pulmonary Hypertension Konstantinou K. Georgios
6
μακροφάγων (Μ2) είχε μειωθεί από την HO-1 τόσο στον πνεύμονα όσο και στα κυψελιδικά μακροφάγα των υποξικών ποντικών. Τέλος οι παράγοντες CCL2 και ο CCL12, μη κανονικοί επαγωγείς του Μ2 φαινοτύπου βρέθηκαν να επηρεάζονται από την χορήγηση μονοξειδίου του άνθρακα (CO).
Ο πιθανόν ρόλος του miR-155 στη μετατροπή του φαινοτύπου στα μακροφάγα έχει επίσης διερευνηθεί. Συγκεκριμένα η χορήγηση CO αύξησε την έκφραση του miR-155 στον πνεύμονα, το οποίο έχει ήδη αποδειχθεί πως σχετίζεται με τα επίπεδα του υποδοχέα της ιντερλευκίνης-13 (IL-13) και ως εκ τούτου με τον M2 φαινότυπο στα μακροφάγα. Περαιτέρω, για να κατανοήσουμε το μοτίβο έκφρασης των microRNAs τα οποία επάγονται από την HO-1 κατά την διάρκεια των πρώτων σταδίων ανάπτυξης πνευμονικής υπέρτασης, έχουμε κάνει ένα miRNA array.
Η κατανόηση των κυτταρικών και μοριακών μηχανισμών οι οποίοι ευθύνονται για την ανάπτυξη της πνευμονικής υπέρτασης θα βοηθήσει στην ανάπτυξη στοχευμένων φαρμάκων τα οποία θα συμβάλουν στην θεραπεία της νόσου.Pulmonary hypertension (PH) is a disease characterized by elevated pulmonary artery pressure, vasoconstriction, cell proliferation and vascular wall remodeling with resultant right ventricular hypertrophy and failure.
Lung inflammation has an important role in the initiation and maintenance of vascular remodeling and an increasing number of studies support the idea that this remodeling is a potential cause for the development of pulmonary hypertension. Pro-inflammatory cytokines and chemokines are involved in the pathogenesis of PH, such as CCL2 and CCL12. The levels of these cytokines are thought to be related to patients’ survival. PH is most commonly studied using the hypoxic animal model. Long-term exposure of mice to hypoxia leads to muscularization of small pulmonary arteries - increased expression of smooth muscle actin in cells - and recapitulates the elevation of right ventricular systolic pressure and the pathology of human disease.
Heme oxygenases (HO) are the rate-limiting enzymes that catalyze the conversion of heme into biliverdin, carbon monoxide (CO), and free iron. An increasing number of studies implicate HO-1 in the regulation of inflammation. Results from our lab indicate that lung-specific constitutive expression of HO-1 can suppress both the lung inflammation and the later development of pulmonary hypertension. Furthermore, overexpression in a lung-specific way of HO-1 was found to induce a switch in macrophage polarity toward an anti-inflammatory phenotype, and this effect was associated with protection from PH. Interestingly treatment of HO-1-/- mice with inhaled CO also protected them from pulmonary vascular remodeling.
MicroRNAs (miRNAs) are small noncoding transcripts of 16 to 29 nucleotide RNAs that regulate gene expression posttranscriptionally by targeting mRNAs. MicroRNAs have been shown to play important biological roles in various contexts; during development, cell differentiation, and immune regulation and also in pathologies such as cancer. To date more than 90 hypoxia-regulated miRNAs (HRMs) have been discovered.
In the present study, we utilized a bitransgenic mouse model, that was generated by crossing of mice that express the reverse tetracycline transactivator (rtTA) under the control of Clara cell secretory protein promoter (CC10) with mice
MiRNAs and Pulmonary Hypertension Konstantinou K. Georgios
8
that harbor the human HO-1 transgene under the control of the bacterial tetracycline response element (TRE) and expressed HO-1 in a lung-specific, inducible way (tetOn system). By turning on and off HO-1 activity and modulating lung inflammatory response, our goal was to shed light on the nature of this hypoxia-induced inflammatory response and its role in the later development of the disease. Transgenic (SH01) mice for the HO-1 gene were also used.
Right ventricular systolic pressure, the Fulton Index, and the medial wall thickness index, were significantly elevated after 21 days of hypoxia in our bitransgenic mice. Doxycycline administration for the entire course of hypoxia prevented the increase in right ventricular systolic pressure, the Fulton Index, and the medial wall thickness index in a comparison with the water treaded control mice.
It has been shown in our study that hypoxia leads to induction of the fork-head box S1 (Foxs1) and the SRY box 17 (Sox17) transcription factors, which are found to be involved in the regulation of endothelial cell differentiation and vessel remodeling. Furthermore a striking increase of the Ankyrin repeat domain 37 (Ankrd37) a novel Hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) target gene was also observed. Hypoxia-induced mitogenic factor (HIMF/FIZZ1), a well-defined marker of alternative activated macrophages (M2) was altered by HO-1 expression both in the total lung and in the alveolar macrophages. Finally, the chemokine (C-C motif) ligand 2 (CCL2) and the chemokine (C-C motif) ligand 12 (CCL12) noncanonical inducers of M2 polarization were found to be suppressed by CO administration.
A potential role of miR-155 in the polarization of macrophages was demonstrated. Specifically CO induced the expression of miR-155 in total lung, which has been reported to target and decrease IL-13 receptor levels and subsequently the expression of the M2 phenotype. Moreover in order to identify the expression pattern of miRNAs induced by HO-1 during the first stages of pulmonary hypertension a miRNA array was performed.
Further understanding of the cellular and molecular pathways that contribute to the progression of pulmonary hypertension is needed, in order to lead to the development of targeted therapies, which may raise hope for the cure
High Density Lipoproteins
Full text linkPharmacology/Toxicology; Molecular Medicine; Human Physiology; Immunology; Cell Biolog
HDL and lifestyle interventions
No full textThe main lifestyle interventions to modify serum HDL cholesterol include physical exercise, weight loss with either caloric restriction or specific dietary approaches, and smoking cessation. Moderate alcohol consumption can be permitted in some cases. However, as these interventions exert multiple effects, it is often difficult to discern which is responsible for improvement in HDL outcomes. It is particularly noteworthy that recent data questions the use of HDL cholesterol as a risk factor and therapeutic target since randomised interventions and Mendelian randomisation studies failed to provide evidence for such an approach. Therefore, these current data should be considered when reading and interpreting this review. Further studies are needed to document the effect of lifestyle changes on HDL structure–function and health
High Density Lipoproteins
Full text linkPharmacology/Toxicology; Molecular Medicine; Human Physiology; Immunology; Cell Biolog
In vitro σύστημα ενός μοντέλου αθηροσκλήρωσης
Full text linkΤα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων (ΛΜΚ) και τα ενδοθηλιακά κύτταρα (ΕΚ) είναι δύο κύριοι τύποι
κυττάρων σημαντικοί για την ανάπτυξη των αρτηριακών τοιχωμάτων και την ομοιόσταση των
αιμοφόρων αγγείων. Επιπλέον, αυτά τα κύτταρα παίζουν σημαντικό ρόλο στη δημιουργία
αρτηριοσκληρωτικών πλακών. Η αθηροσκλήρωση είναι μια χρόνια καρδιαγγειακή φλεγμονώδης νόσος
που αποδίδεται κυρίως σε υψηλά επίπεδα χοληστερόλης, την παχυσαρκία και/η τον διαβήτη, και
περιλαμβάνει πληθώρα διαφορετικών κυτταρικών τύπων όπως τα ΛΜΚ και τα ΕΚ. Τα τελευταία
υποβάλλονται σε φαινοτυπικές αλλαγές που προάγουν περαιτέρω την αθηροσκλήρωση. Κατά τη
διάρκεια της αθηροσκλήρωσης, τα ΛΜΚ τείνουν να διαφοροποιούνται από έναν συσταλτικό φαινότυπο
σε φαινότυπο που προσομοιάζει με μακροφάγο, οστεοχονδροκύτταρο ή μυοϊνοβλάστη. Τα ΕΚ
διαφοροποιούνται σε κύτταρα που προσομοιάζουν τα μεσεγχυματικά, όπως οι μυοϊνοβλάστες ή λεία
μυϊκά κύτταρα, μέσω μιας διαδικασίας που ονομάζεται μεσεγχυματική μετάβαση του ενδοθηλίου. Η
κατανόηση της λειτουργίας των ΛΜΚ-ΕΚ, η επικοινωνία τους και οι φαινοτυπικές διαφοροποιήσεις
κατά τη διάρκεια της αθηροσκλήρωσης μπορούν να προσφέρουν γνώσεις για την πρόληψη και τη
θεραπεία της αρτηριοσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου. Πολλά in vitro συστήματα έχουν
επικεντρωθεί στην διερεύνηση αυτών των αλληλεπιδράσεων, ωστόσο, δεν υπάρχει κανένα σύστημα,
σύμφωνα με τις γνώσεις μας, που να μπορεί να αποδώσει πλήρως τις φαινοτυπικές διαφοροποιήσεις
των κυττάρων σε ένα μοντέλο αθηροσκλήρωσης. Εδώ, εισάγουμε μια νέα συγκαλλιέργεια ανθρώπινων
ΛΜΚ και ΕΚ μετά από προσθήκη χοληστερόλης. Το σύστημά μας παρουσιάζει παρόμοιες φαινοτυπικές
αλλαγές των ΛΜΚ, όπως μειωμένη επαγωγή των συσταλτικών δεικτών και αυξημένη ρύθμιση των
δεικτών που προσομοιάζουν τα μακροφάγα. Η ανάπτυξη ενός συστήματος in vitro ως μοντέλου
αθηροσκλήρωσης μπορεί να είναι επωφελής στη μελέτη της λειτουργίας των κυττάρων, της
διαφοροποίησης και των υποκείμενων μοριακών μηχανισμών τους, καθώς και σε φαρμακευτικές
θεραπείες για την καρδιαγγειακή αυτή νόσο.Vascular smooth muscle cells (VSMCs) and endothelial cells (ECs) are two major cell types involved in
arterial wall development, blood vessel integrity and homeostasis. In addition, they play a key role in
atherosclerotic plaque formation. Atherosclerosis is a chronic cardiovascular inflammatory disease
attributed to high blood cholesterol, obesity and/or diabetes, and it involves a plethora of different cell
types, including VSMCs and ECs. These cells undergo phenotypical changes which further promote
atherosclerosis. During disease progression VSMCs tend to differentiate from a contractile state to
macrophage-, osteochondrocyte- or myofibobrast-like cells. ECs also transdifferentiate to mesenchymallike cells, such as myofibroblasts or smooth muscle cells, through the Endothelial to Mesenchymal
transition (EMT). Understanding VSMC-EC function, cross-talk and phenotypic transdifferentiations
during atherosclerosis may offer insights for prevention and treatment of atherosclerotic cardiovascular
disease (CVD). Many in vitro systems have been focused on exploring these interactions and cross-talk;
however, to our knowledge, there is not any single system that can truly recapitulate the full potential
of cell phenotypical modulation in an atherosclerosis background. Here, we introduce a novel co-culture
of human VSMCs and ECs after cholesterol treatment. Our system presents similar phenotypical changes
of VSMCs, such as downregulation of contractile markers and upregulation of macrophage-like markers.
Developing an in vitro system as an atherosclerosis model can be beneficial in studying cellular function,
transdifferentiation and their underlying molecular mechanisms, as well as drug treatments for CVD
Cardiovascular structure and function in obesity. The impact of body composition, sleep apnea and sustained weight loss
No full textBackground: Obesity is associated with disturbances in cardiovascular structure and function varying along with the degree of fatness, but the mechanisms underlying this co-variation are unclear. Short-term weight loss appears to have favourable effects on the cardiovascular system, but whether such improvements are maintained in the long run is unknown. Aims: To study how body composition, fat distribution and obstructive sleep apnoea relate to cardiovascular structure and function and to evaluate the effects of long-term sustained weight loss on the heart and vascular system. Methods: At the 10-year follow-up of the Swedish obese subjects (SOS) study cohort we identified 44 obese patients, who following bariatric surgery had displayed 10-year sustained weight losses (surgery group, BMI 31.5 kg/m2) and 44 matched obese patients, who during the same time period had maintained stable weight (obese group, BMI 42.5 kg/m2). We also included 44 matched subjects with normal weight (lean group, BMI 24.4 kg/m2). All study participants were evaluated with echocardiography, carotid ultrasonography, computed tomography, dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) and analysis of blood tests. In addition, 19 patients from the surgery group and 20 from the obese group were examined with polysomnography. Results: As compared with obese controls, the surgery group showed lower left ventricular end-diastolic volume (87±12 vs. 114±24 ml, p<0.001), wall thickness (0,79±0.12 vs. 0,93±0.19 cm, p<0.001) and mass (158±21 vs. 201±22 g, p<0.01), and also improved estimates of systolic (SMV 10,6±1.0 vs. 9.3±1.6 cm/s, p<0.01) and diastolic (E/A ratio 1.24±1.10 vs. 1.05±0.20, p<0.01) left ventricular function. Further, surgery patients had lower apnoea hypopnoea index (20±22 vs. 38±28 n/h, p<0.05) and inflammatory activity (hsCRP 2.3±3.0 vs. 7.2±5.0 mg/L, p<0.001) than obese controls. Lumen diameter, intima-media thickness and total plaque area in the carotid artery did not, however, differ between the surgery and obese groups. In forward stepwise multivariate analysis including all subjects (n=132), stroke volume, left ventricular cavity size and carotid artery lumen diameter were mainly predicted by lean body mass, whereas blood pressure, left ventricular wall thickness and carotid artery intima-media thickness were more influenced by visceral adipose tissue. In multiple regression analyses including subjects examined with polysomnography (n=39) and controlling for BMI, the AHI remained independently associated with estimates of inflammation and diastolic dysfunction. Conclusions: Body composition and fat distribution are of importance with respect to cardiovascular structure and function in obesity. Whereas lean body mass determines stroke volume, left ventricular cavity size and carotid artery diameter, visceral adipose tissue is more relatedto blood pressure, left ventricular wall thickness and carotid artery intima-media thickness. Patients with sustained weight loss after bariatric surgery display lower left ventricular mass, enhanced cardiac function, less severe sleep apnoea and reduced inflammatory activity as compared to weight stable obese counterparts, but not less premature carotid artery atherosclerosis. Sleep apnoea that persist despite obesity intervention appears to limit the beneficial effect of weight loss on cardiac performance and inflammation
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Full text linkWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
- …
