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Immune microenvironment of ovarian cancer : evolution under chemo/immunotherapy and characterization of the heterogeneity and role of antibody-secreting cells
No full textMon projet concerne les carcinomes ovariens séreux de haut grade (HGSOC) et avait pour objectifs i) d'étudier l'impact de la chimiothérapie (CT) +/- immunothérapie (IT) sur les cellules immunitaires adaptatives, ii) d’identifier des biomarqueurs de réponse à ces traitements, et iii) de caractériser l'hétérogénéité phénotypique et fonctionnelle des cellules sécrétant des anticorps (ASC) infiltrant la tumeur et leur impact clinique. A partir d'échantillons de l'essai clinique de phase II NeoPembrOv (PI : Pr Ray-Coquard I.), qui vise à évaluer l'efficacité du Pembrolizumab en association avec la CT dans les HGSOC non résécables d’emblée, et par du RNA-seq et des marquages de tumeurs par immunofluorescence multiplexée (multi-IF), nous montrons que la chimiothérapie augmente de manière significative la densité des structures lymphoïdes tertiaires, des lymphocytes CD8 et des ASC IgA+ à la fois dans la tumeur et le stroma, et des macrophages de type 2, tandis que les lymphocytes B totaux et les ASC IgG+ restent stables. L’addition d’anti-PD-1 est associée à une augmentation significative des lymphocytes T CD8+PD1+ intra-épithéliaux. Une infiltration monocytaire exprimant de faibles niveaux de TREM2 ainsi qu’une infiltration intra-épithéliale de CD8+PD1+ sous traitement sont associées à la réponse au traitement évaluée par une absence de rechute à 24 mois. Au contraire, une forte densité en cellules endothéliales exprimant des taux élevés de PGF avant traitement était associée à une résistance à la combinaison CT+anti-PD-1. Grâce à des analyses par cytométrie de flux multiparamétrique, des marquages multi-IF associés à la pathologie digitale et du séquençage d’ARN en cellules uniques, nous montrons que les HGSOC sont infiltrés par des cellules B aux différents stades de différenciation, dont 40 % sont des ASC constitués à la fois de plasmablastes et de cellules plus matures spécialisées dans le sécrétion d’anticorps . Ces ASC se localisent dans le stroma et dans une moindre mesure dans la tumeurs, produisent majoritairement des IgG, mais une fraction des patientes est enrichie en ASC IgA+. La chimiothérapie néo-adjuvante (NACT) induit un remodelage du compartiment B avec une augmentation des lymphocytes B naïfs et des ASC et des B mémoires exprimant IgA. L'exploration des données transcriptomiques (RNA-seq) du TCGA et l'analyse multi-IF d’une cohorte de patientes a révélé qu'une densité tumorale élevée d'ASC à IgG, et dans une moindre mesure d’ASC à IgA, est associée à une meilleure survie dans les HGSOC. De plus, un ratio IgA/IgG élevé est associé à une moins bonne survie sans progression, suggérant un impact délétère des IgA. En revanche, aucun impact n’est retrouvé pour les patientes traitées par NACT. L’analyse des réactivités antigéniques des anticorps dans le sérum et les tumeurs (n = 35) à l’aide de puces à peptides chevauchant montre que les IgG et les IgA ciblent principalement des protéines différentes et que les antigènes associés à la tumeur et les cancer-testis antigènes sont plus fréquemment ciblées dans le micro-environnement tumoral par les IgG que par les IgA. Enfin, nos données préliminaires de scRNA-seq combiné au BCR-seq montrent une plus faible expansion clonale dans les tumeurs traitées versus naïves, à la fois dans les lymphocytes B mémoires et les ASC, et que les ASC à IgA présentent un phénotype immunosuppresseur avec une régulation à la hausse de gènes impliqués dans l'angiogenèse (VEGFA, VEGFB, PIGF, ANG, AGGF1).My project concerns high-grade serous ovarian carcinomas (HGSOC) and has the objectives i) to study the impact of chemotherapy (CT) +/- immunotherapy (IT) on adaptive immune cells, ii) to identify biomarkers of response to these treatments, and iii) to characterize the phenotypic and functional heterogeneity of antibody-secreting cells (ASC) infiltrating the tumor and their clinical impact. Using samples from the NeoPembrOv phase II clinical trial (PI: Pr Ray-Coquard I.), which aims to assess the efficacy of Pembrolizumab in combination with CT in unresectable HGSOC, and by analysing RNA-seq and multiplexed immunofluorescence (multi-IF) tumor staining data, we show that chemotherapy significantly increases the density of tertiary lymphoid structures, CD8 lymphocytes and IgA+ ASCs in both the tumor and the stroma, and type 2 macrophages, while total B cells and IgG+ ASCs remain stable. The addition of anti-PD-1 is associated with a significant increase in intraepithelial CD8+PD1+ T cells. Monocytic infiltration expressing low levels of TREM2 as well as intraepithelial infiltration of CD8+PD1+ under treatment are associated with response defined as an absence of relapse at 24 months. On the contrary, a high density of endothelial cells expressing high levels of PGF before treatment was associated with resistance to the CT+anti-PD-1 combination. Using multiparameter flow cytometry analyses, multi-IF labeling associated with digital pathology and single-cell RNA sequencing, we show that HGSOCs are infiltrated by B cells at different stages of differentiation, of which 40% are ASCs consisting of both plasmablasts and more mature cells specialized in antibody secretion. These ASCs are localized in the stroma and to a lesser extent in the tumors, produce mainly IgG, but a fraction of the patients is enriched in ASC IgA+. Neoadjuvant chemotherapy (NACT) induces a remodeling of the B compartment with an increase in naïve B lymphocytes and ASCs and memory B cells expressing IgA. TCGA transcriptomic (RNA-seq) data mining and multi-IF analysis of a cohort of patients revealed that a high tumor density of IgG ASC, and to a lesser extent of IgA ASC , is associated with better survival in HGSOC. In addition, a high IgA/IgG ratio is associated with poorer progression-free survival, suggesting a deleterious impact of IgA. On the other hand, no impact was found for patients treated with NACT. Analysis of antibody antigen reactivities in serum and tumors (n=35) using overlapping peptide arrays shows that IgG and IgA mainly target different proteins and that tumor-associated antigens and cancer-testis antigens are more frequently targeted in the tumor microenvironment by IgG than by IgA. Finally, our preliminary data of scRNA-seq combined with BCR-seq show a lower clonal expansion in treated versus naïve tumors, both in memory B cells and ASCs, and that IgA ASCs exhibit an immunosuppressive phenotype with upregulation of genes involved in angiogenesis (VEGFA, VEGFB, PIGF, ANG, AGGF1)
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Enhanced colour encoding of materials discrimination information for multiple view dual-energy x-ray imaging
No full textThis thesis reports an investigation into dual-energy X-ray discrimination techniques. These techniques are designed to provide colour-coded materials discrimination information in a sequence of perspective images exhibiting sequential parallax. The methods developed are combined with a novel 3D imaging technique employing depth from motion or kinetic depth effect (KDE). This technique when applied to X-ray images is termed KDEX imaging and was developed previously by the university team for luggage screening applications at security checkpoints. A primary motivation for this research is that the dual-energy X-ray techniques, which are routinely incorporated into ‘standard’ 2D luggage scanners, provide relatively crude materials discrimination information. In this work it was critical that robust materials discrimination and colour encoding process was implemented as the sequential parallax exhibited by the KDEX imagery may introduce colour changes, due to the different X-ray beam paths associated with each perspective image. Any introduction of ‘colour noise’ into the resultant image sequences could affect the perception of depth and hinder the ongoing assessment of the potential utility of the dual-energy KDEX technique. Two dual-energy discrimination methods have been developed, termed K-II and W-E respectively. Employing the total amount of attenuation measured at each energy level and the weight fraction of layered structures, a combination of the K-II and the W-E techniques enables the computation and extraction of a target objects’ effective atomic number (Zeff) and its surface density (ρS) in the presence of masking layers
Alien theory : the decline of materialism in the name of matter
No full textThe thesis tries to define and explain the rudiments of a 'nonphilosophical'
or 'non-decisional' theory of materialism on the basis of a
theoretical framework provided by the 'non-philosophy' of Francois
Laruelle. Neither anti-philosophical nor anti-materialist in character, non-materialism
tries to construct a rigorously transcendental theory of matter by
using certain instances of philosophical materialism as its source material.
The materialist decision to identify the real with matter is seen to retain a
structural isomorphy with the phenomenological decision to identify the real
with the phenomenon. Both decisions are shown to operate on the basis of a
methodological idealism; materialism on account of its confusion of matter
and concept; phenomenology by virtue of its confusion of phenomenon and
logos. By dissolving the respectively 'materiological' and
'phenomenological' amlphibolies which are the result of the failure to effect a
rigorously transcendental separation between matter and concept on the one
hand; and between phenomenon and logos on the other, non-materialist
theory proposes to mobilise the non-hybrid or non-decisional concepts of a
'matter-without-concept' and of a 'phenomenon-without-logos' in order to
effect a unified but non-unitary theory of phenomenology and materialism.
The result is a materialisation of thinking that operates according to matter's
foreclosure to decision. That is to say, a transcendental theory of the
phenomenon that licenses limitless phenomenological plasticity,
unconstrained by the apparatus of eidetic intuition or any horizon of
apophantic disclosure; yet one which is simultaneously a transcendental
theory of matter, uncontaminated by the bounds of empirical perception and
free of all phenomenological circumscription
Aragon, roman : Le cycle métaromanesque comme laboratoire de l’identité
No full text« Celui qui écrit est nu », lit-on dans Blanche ou l’Oubli, une formule qui dit à la fois l’inévitable présence d’un auteur dans ce qu’il écrit et la nécessité pour Aragon de repenser l’ancrage exclusivement fictionnel du roman. Se jouant et se défiant de l’autobiographie, le cycle métaromanesque (La Mise à mort, Blanche ou l’Oubli et Théâtre/Roman) expérimente un mode inédit d’investigation et d’inscription du sujet, où la fable le dispute à l’aveu. Les aléas de l’histoire personnelle et collective s’y lisent de manière oblique dans un vaste mouvement de subversion des limites du genre qui fait de l’oeuvre la garante comme la mesure de l’identité.“He who writes bares himself,” one reads in Blanche ou l’Oubli. This statement summarizes both the inescapable presence of the author in his or her writings and Aragon’s urge to redefine the novel as being grounded in more than mere fiction. Both mistrusting and toying with autobiography, Aragon’s “metanovelistic” cycle (comprised of La Mise à mort, Blanche ou l’Oubli and Théâtre/Roman) explores new methods of investigating and narrating a topic, intermingling fact and fiction. Individual and collective recollections are somewhat couched in a broadly subverted way that makes the written word a means to prove one’s identity
Journée d'étude : "Constellations vianiennes, ailleurs et figures de l’autre autour de Boris Vian" (INA, BnF)
No full textDe collaborations vianiennes « posthumes », ou comment l'exposition pionnière sur la science-fiction, intitulée « Présence du futur », organisée par Valérie Schmidt en décembre 1953 à la librairie La Balance, dessine une constellation d’acteurs et de thématiques communes : arts premiers et héritage surréaliste, science-fiction, antiracisme, avec Jean-Marie Serreau, Jean-Michel Folon, Ray Bradbury, et Philippe Curval.De collaborations vianiennes « posthumes », ou comment l'exposition pionnière sur la science-fiction, intitulée « Présence du futur », organisée par Valérie Schmidt en décembre 1953 à la librairie La Balance, forme une constellation d’acteurs et d'intérêts communs : autour de la science-fiction, arts premiers et héritage surréaliste, engagement antiraciste, avec Jean-Marie Serreau, Jean-Michel Folon, Ray Bradbury. Nous nous arrêtons longuement sur un important projet de science-fiction mené par le service de la recherche dirigé par Pierre Schaeffer, et sur l’adaptation par Jean-Marie Serreau d’une nouvelle de Philippe Curval : "C’est du billard !", parue dans la première anthologie de science-fiction française en mai 1959 (numéro spécial de la revue Fiction), est adapté pour la scène en "TILT !".Communications de Sylvie CHALAYE et Romain FOHR (Université Sorbonne Nouvelle), Isabelle DOUILLET-DEPANGE (Fondation Folon), Elsa MARTY et Isabelle GALEZ (INA), Nadège LE LAN (Université du Littoral). Avec la présence de Guillaume SOULEZ (Sorbonne Nouvelle)
Women health and chronic disease : Identification of comorbidities and risk factors ; impact of a specific gynecologic management : example in cystic fibrosis
No full textL’espérance de vie des patients atteints de mucoviscidose s’est améliorée grâce à différents types d’interventions thérapeutiques et organisationnelles. En conséquence, des problématiques et questions nouvelles émergent, comme celles de la prise en charge gynécologique et de la santé sexuelle des femmes adultes atteintes de mucoviscidose. L’objectif de ce travail de thèse a été d’évaluer la prise en charge gynécologique des femmes atteintes de mucoviscidose, de décrire leurs comorbidités gynécologiques, et de proposer des pistes d’amélioration de prise en charge et de prévention. Une première étude descriptive, réalisée au sein CRCM de Lyon, a mis en évidence une prise en charge gynécologique insuffisante (proportion et fréquence des femmes suivies, couverture contraceptive et dépistage cervical). L’impact d’une offre de consultation gynécologique sur le site du CRCM a ensuite été évalué deux ans après sa mise en place, avec une amélioration significative de la prise en charge (selon les trois mêmes indicateurs). Des comorbidités gynécologiques particulières à la mucoviscidose ont été mises en évidence, notamment une fréquence élevée de pathologie cervicale liée au papillomavirus (HPV) (chez les femmes transplantées, et non transplantées). Une étude prospective a ensuite été menée afin de mieux comprendre le lien physiopathologique entre mucoviscidose et pathologie cervicale, en explorant l’histoire naturelle de l’infection à HPV dans cette population spécifique. Le lien épidémiologique entre mucoviscidose et pathologie cervicale est également en cours d’évaluation par le biais d’une étude à l’échelle nationale de croisement de données du SNDS et du Registre français de la mucoviscidose. Enfin, nous avons décrits chez les jeunes filles atteintes de mucoviscidose un recours insuffisant à la vaccination HPV, méthode de prévention efficace, ainsi que les freins à cette vaccination. Une sensibilisation des soignants et des femmes sur l’intérêt d’une prise en charge gynécologique régulière et adaptée au contexte particulier de la mucoviscidose devraient permettre une amélioration des pratiquesLife expectancy of patients with cystic fibrosis (CF) improved through different types of therapeutic and organizational interventions. As a result, new issues are emerging, such as gynecological management and sexual health in adult women with CF. The main objective of this work was to evaluate the gynecological management of women with CF, to describe their gynecological comorbidities, and to propose means to improve their management and prevention.A first descriptive study conducted in Lyon CF centre, found an insufficient gynecological management (proportion and frequency of women followed, contraceptive coverage and cervical screening). The impact of a gynecological consultation offer in the CF centre was then assessed two years after its implementation, with a significant improvement in gynecological management (according to the same three indicators). Gynecological comorbidities specific to CF were described, including a high frequency of cervical disease due to papillomavirus (HPV) infection (in transplanted, and non-transplanted women). A prospective study was then conducted to better understand the pathophysiological link between CF and cervical disease, exploring the natural history of HPV infection in this specific population. The epidemiological link between CF and cervical disease is also being evaluated through a national-wide study based on french national health insurance data and the French CF Registry. Finally, we have described an insufficient HPV vaccination rate, as well as the barriers to this vaccination in young girls with CF. Sensitization of health care providers and of women on the importance of a regular and specific gynecological management, tailored to the particular context of CF should lead to improved practice
Traduction et défamiliarisation créatrice chez l'auteur-traducteur : Aragon et le souci de l'étranger
No full textInternational audienceA poly-translator, Aragon developed a relationship with the foreign that is worthy of study in itsown right, but also because of the richness of the interactions this activity produced with his ownwork. Indeed, the process of translation, which is the work of a “ferryman” designed to makecertain chosen texts available to all, also provides him as writer with the opportunity to changeperspective. Constituting at once an exercise in defamiliarization and an ideal of hybridization,the encounter between the translator and the foreign text leads to a creative destabilization anddecentring, and helps feed the thought and writing of Aragon the author. This preoccupationwith the foreign, which throughout his life was a distinctive feature of both the man and thewriter, is characterized by the essential interconnectedness of ethical and aesthetic concerns. We can thus assert that his translation activity, however episodic and eclectic it may have been,clearly helped Aragon to conduct a genuine critical re-examination of his mother tongue whileat the same time providing him with the foundations for experimenting creatively with theboundaries of that tongue’s malleability.Poly-traducteur, Aragon a noué un rapport à l’étranger qui mérité d’être étudié pour lui-mêmemais aussi dans toute la richesse de ses interactions avec son oeuvre. Activité de passeur visantà mettre certains textes élus à la portée de tous, le processus de la traduction est en effet aussipour lui en tant qu’écrivain l’occasion d’un changement de perspective. À la fois expérience dedéfamiliarisation et rêve d’hybridation, la confrontation du traducteur avec le texte étrangerconduit à un ébranlement et un décentrement créateurs et contribue à alimenter la réflexion etl’écriture de l’auteur. Dans le souci de l’étranger qui aura toute sa vie été le propre de l’hommeet de l’écrivain Aragon, préoccupation éthique et enjeux esthétiques sont donc indissociables. On peut ainsi affirmer que son activité de traducteur, pour épisodique et éclectique qu’elle aitété, l’aura manifestement aidé à opérer un véritable retour critique sur sa langue maternelletout en lui fournissant les bases d’une expérimentation créatrice sur les limites de sa plasticité
Surrealism, photography and the periodical press: an investigation into the use of photography in surrealist publications (1924 - 1969) with specific reference to themes of sexuality and their interaction with commercial photographic images of the period
No full textThis thesis examines the use of photographs in surrealist publications in Paris between 1924 and 1969, analysing how images functioned both in relation to surrealism and a wider cultural, social and political context. The thesis contends that developments in the illustrated press had a substantial impact on surrealist publications and that commercial photographic practices were both exploited and subverted by the group. I defend this assertion by demonstrating how photographers associated with the surrealist movement in its formative years, were closely involved in the process by which the photographic image became a major means of communication. I argue that the surrealists were conscious that photography was central to the circulation of ideas and developed a radical notion of the illustration of text. The thesis examines how photographs used in surrealist publications were integrated into the complex surrealist project and how due to the currency in images in society, the medium offered opportunities for disruption. In each of the five chapters I examine the surrealist deployment of photographic images to articulate cultural and political radicalism. The thesis argues that the photographs published by the surrealists made an important contribution to contemporary discourse on sexuality This thesis makes an original contribution to knowledge as it expands the understanding of photographs published by the surrealist group by exploring their relationship to contemporary commercial images circulating in the press. It analyses works that have been marginalised, many of the images in the first two journals in the inter war period, the images in the illustrated books 1929, Banalité, Le septième face du dé and the images in the post war journals have been neglected as subjects of study
L\u27entretien courant des routes en terre et la lutte contre la tôle ondulée
No full textIt is well known that all forest extraction ronds are of natural soil, or so-called earth roads.After reviewing the main deformations and wear of earth roads the author gives precisions on the use of light-weight graders for maintenance and of locally-built sleighs which are described. Stress is laid on the role of maintenance in keeping up the cambering that best resists to such wearing agents as rain and traffic. The author then stresses the economic characteristic of sleighs drawn by farm tractors.Es sabido que la totalidad de los caminos de explotación forestal está constituida par carreteras de firme natural, Ilamadas carreteras en tierra firme. Después de recordar las principales deformaciones y degradaciones de las carreteras en tierra firme, el autor precisa el empleo que se puede hacer de las niveladoras ligeras de entretenimiento y de los rastrillos de construcción local que describe. Insiste sobre el papel que tiene el entretenimiento para que la carretera conserve la forma abombada que presenta mayor resistencia a los agentes de degradación, como son la Iluvia y el tráfico. Seguidamente hace resaltar el carácter económico de los rastrillos movidos por tractores agrícolas.Il est bien connu que toutes les routes d\u27extraction forestière sont en sol naturel, ou en terre.Après avoir passé en revue les principales déformations et usures des routes en terre, l\u27auteur donne des précisions sur l\u27utilisation de niveleuses légères pour l\u27entretien et de traîneaux de fabrication locale qui sont décrits. L\u27accent est mis sur le rôle de l\u27entretien dans le maintien du carrossage qui résiste le mieux à des agents d\u27usure tels que la pluie et le trafic. L\u27auteur souligne ensuite la caractéristique économique des traîneaux tirés par des tracteurs agricoles
Tumor Genotype Is an Independent Prognostic Factor in Primary Gastrointestinal Stromal Tumors of Gastric Origin: A European Multicenter Analysis Based on ConticaGIST
No full textPURPOSE: Although the mutational status in gastrointestinal stromal tumors (GIST) can predict the response to treatment with tyrosine kinase inhibitors, the role of tumor genotype as a prognostic factor remains controversial. The ConticaGIST study sought to determine the pathologic and molecular factors associated with disease-free survival (DFS) in patients with operable, imatinib-naive GIST. EXPERIMENTAL DESIGN: Clinicopathologic and molecular data from 1,056 patients with localized GIST who underwent surgery with curative intention (R0/R1) and were registered in the European ConticaGIST database were prospectively obtained and reviewed. Risk of tumor recurrence was stratified using the modified NIH criteria. The median follow-up was 52 months. RESULTS: On testing for potential prognostic parameters, the following were associated with inferior DFS on multivariable Cox model analysis: primary nongastric site, size >10 cm, mitotic index >10 mitoses per 50 high power field, and the KIT exon 9 duplication [hazard ratio (HR), 1.47; 95% confidence interval (CI), 0.9-2.5; P = 0.037] and KIT exon 11 deletions involving codons 557 and/or 558 [KITdel-inc557/558; HR, 1.45; 95% CI, 1.0-2.2; P = 0.004]. Conversely, PDGFRA exon 18 mutations were indicators of better prognosis [HR, 0.23; 95% CI, 0.1-0.6; P = 0.002]. KITdel-inc557/558 were an adverse indicator only in GIST localized in the stomach (P < 0.001) but not in tumors with nongastric origin. In gastric GIST, all other mutations presented remarkably superior 5-year DFS. CONCLUSIONS: In conclusion, tumor genotype is an independent molecular prognostic variable associated with gastric GIST and should be used for optimizing tailored adjuvant imatinib treatment.sponsorship: The ConticaGIST database was supported by CONTICANET, FP6 Network of Excellence (FP6-018806), and KU Leuven Concerted Action Grant 2011/010 (to M. Debiec-Rychter and R. Sciot). (CONTICANET, CONTICANET, FP6 Network of Excellence|FP6-018806, KU Leuven Concerted Action Grant|2011/010)status: Publishe
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