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Regulation and functions of autophagy during differentiation of Acute Promylocytic Leukemia cells
No full textL’autophagie, processus catabolique lysosomal de recyclage de constituants cellulaires, est essentielle à la survie, à la différenciation et au maintien de l’homéostasie cellulaire. Ce processus est fréquemment impliqué dans la survie et la chimiorésistance des tumeurs. La leucémie aiguë promyélocytaire (LAP) est caractérisée par un blocage de la différenciation de la lignée hématopoïétique au stade promyélocytaire. Le traitement des LAP a considérablement progressé depuis l’administration aux patients de doses pharmacologiques d’acide rétinoïque tout-trans (ATRA), un puissant agent de différenciation. L’objectif de ma thèse a consisté à étudier la régulation de l’autophagie au cours de l’induction de différenciation des cellules de LAP par l’ATRA et de rechercher son implication éventuelle dans les mécanismes d’action de ce traitement et les modes d’échappement observés. Lors de mon travail de thèse, j’ai mis en évidence une activation de l’autophagie lors de l’induction de la différenciation granulocytaire des cellules de LAP par l’ATRA. J’ai montré que cette réponse était associée à une inhibition de la voie mTOR et une induction de l’expression des protéines BECLIN 1 et p62/SQSTM1. De façon intéressante, les cellules de LAP résistantes à la maturation par l’ATRA ne sont pas capables d’induire l’expression de p62/SQSTM1 en réponse à l’ATRA. De même, l’expression de p62/SQSTM1 dans les blastes des patients atteints de leucémie aiguë myéloïde est plus faible que celle des granulocytes de sujets sains. L’ensemble de ces données indique que l’expression de p62/SQSTM1 est réprimée dans les phénotypes immatures des cellules myéloïdes mais au contraire induite dans les cellules leucémiques qui s’engagent vers une différenciation terminale (granulocytes/neutrophiles). Enfin, j’ai démontré que les protéines BECLIN 1 et p62/SQSTM1 sont essentielles à la survie de cellules de LAP matures mais non pas à l’engagement de ces cellules vers la différenciation granulocytaire. Ainsi, ces résultats suggèrent qu’en permettant la survie des cellules de LAP différenciées, p62/SQSTM1 et BECLIN 1 pourraient contribuer au développement des résistances à l’ATRA et/ou à l’induction des complications associées à ce traitement tel que le syndrome de différenciation.Autophagy, a lysosomal process used by the cell to degrade and recycle cytoplasmic constituents, is essential for cell survival, differentiation and the maintenance of cellular homeostasis. Autophagy is often involved in cell survival and resistance to anti-tumor therapy. Acute promyelocytic leukemia (APL) results from a blockade of granulocyte differentiation at the promyelocytic stage. All-trans retinoic acid (ATRA), a potent differentiation agent, has been shown to induce clinical remission in APL patients. The aim of our study was to investigate the regulation and roles of autophagy during ATRA-induced APL cells maturation into neutrophils/granulocytes with the ultimate objective to identify critical mechanisms involved in chemoresistance of APL patients. During my thesis, I demonstrated that autophagy is upregulated during the course of ATRA-induced neutrophil/granulocyte differentiation of APL cells. This response is associated with inhibition of mTOR activity and upregulation of both BECLIN 1 and p62/SQSTM1 proteins. Interestingly, induction of p62/SQSTM1 by ATRA was impaired in maturation-resistant NB4 cells but is re-activated when differentiation was restored in these cells. Accordingly, primary blast cells of AML patients exhibited significantly lower p62/SQSTM1 mRNA levels than did granulocytes from healthy donors. Together, these results highlight that p62/SQSTM1 expression level is repressed in immature myeloid cells compared to mature ones. Moreover, I demonstrated that BECLIN 1 and p62/SQSTM1 proteins are essential for the survival of myeloid cells that undergo differentiation but have no crucial effect on the granulocytic differentiation. This finding may help to elucidate the mechanisms involved in ATRA resistance of APL patients, and in the ATRA syndrome caused by an accumulation of mature APL cells
L’effet antitumoral de l’inhibition du transport intracellulaire du cholestérol sur les lysosomes et la mort cellulaire immunogénique
No full textLes lysosomes jouent un rôle central dans la régulation des processus anaboliques et cataboliques, la signalisation cellulaire ainsi que dans la mise en œuvre des programmes transcriptionnels au sein des cellules. Ils favorisent l’adaptation des cellules cancéreuses lors des variations du microenvironnement en leur fournissant les métabolites essentiels et l’énergie nécessaire à leur survie et à leur prolifération. Un acteur majeur dans la réponse adaptative des lysosomes est le facteur de transcription EB (TFEB). TFEB coordonne l’expression de gènes associés à la fonction et à la biogenèse des lysosomes, y compris ceux impliqués dans l’autophagie, un processus catabolique majeur des cellules qui dépend des lysosomes. TFEB et l’autophagie fonctionnent comme des mécanismes adaptatifs visant à rétablir l’homéostasie cellulaire en réponse à un stress. Cependant, la biogenèse des lysosomes et l'augmentation de leur taille induite par TFEB peuvent rendre les cellules cancéreuses plus vulnérables aux composés ciblant les lysosomes. Cette vulnérabilité ouvre la porte au développement de nouvelles stratégies pour lutter contre le cancer en ciblant simultanément les lysosomes et en activant TFEB. L’objectif initial de cette étude a été de découvrir de nouveaux agents pharmacologiques agonistes de TFEB, manifestant une cytotoxicité significative contre les cellules cancéreuses. Par un criblage de la bibliothèque Prestwick comprenant 1200 composés approuvés par la « Food and Drug Administration » (FDA), nous avons identifié deux antidépresseurs, la sertraline et l’indatraline, qui agissent en tant que puissants activateurs de la translocation de TFEB vers le noyau. Les deux composés induisent une accumulation de cholestérol au sein des lysosomes, entraînant la perméabilisation de leurs membranes et une perturbation du flux autophagique. L’analyse de modélisation moléculaire a révélé que les deux composés pourraient inhiber le trafic du cholestérol en se liant au site de fixation du cholestérol des transporteurs, Niemann-Pick type C1 (NPC1) et NPC2. Dans les cellules cancéreuses, la sertraline et l’indatraline provoquent une mort cellulaire immunogénique, en transformant les cellules mourantes en vaccins prophylactiques capables de protéger contre la croissance tumorale chez la souris. Dans un contexte thérapeutique, une dose unique de ces composés était suffisante pour ralentir de façon significative la croissance tumorale de manière dépendante des lymphocytes T. Ces résultats caractérisent la sertraline et l’indatraline comme des agents immunostimulants qui agissent à travers un mécanisme novateur connectant l’accumulation du cholestérol lysosomal aux dommages lysosomaux, entraînant ainsi la mort immunogénique des cellules cancéreuses. Ces résultats soutiennent le repositionnement de ces deux molécules en tant qu’agents immunostimulants pour le traitement du cancer et encouragent l’extension de cette étude à d’autres inhibiteurs du transport lysosomal du cholestérol.Lysosomes serve as an intracellular platform that coordinates anabolic and catabolic processes, cell signaling, and transcriptional programs. These organelles allow the adaptation of cancer cells to a changing microenvironment by supplying them with essential metabolites and energy for their survival and proliferation. A major player in the lysosomal adaptive response is the transcription factor EB (TFEB), which is part of the microphthalmia/transcription factor E (MIT/TFE) family of transcription factors. TFEB plays a pivotal role in driving the expression of several genes associated with lysosome function and biogenesis, including those participating in autophagy. The latter is a critical lysosomal catabolic process in the cell. While TFEB and autophagy function as adaptive mechanisms to reestablish cellular homeostasis in response to stressors, TFEB-induced lysosomal biogenesis and enlargement can render cancer cells more vulnerable to compounds targeting lysosomes. This vulnerability opens the door for developing new strategies to combat cancers by simultaneously targeting the lysosome and activating TFEB. This study initially aimed to uncover novel pharmacological agents that function as agonists of TFEB and exhibit substantial cytotoxicity against cancer cells. By conducting cell-based drug screening of the Prestwick library, consisting of 1200 Food and Drug Administration (FDA)-approved compounds, we identified two antidepressants, sertraline and indatraline, as potent inducers of TFEB nuclear translocation. Both compounds promoted cholesterol accumulation within lysosomes, resulting in lysosomal membrane permeabilization, disruption of autophagy, and cell death. Molecular docking analysis unveiled that indatraline and sertraline may inhibit cholesterol traffic by binding to the same cavity where cholesterol typically binds to the lysosomal cholesterol transporters, Niemann-Pick type C1 (NPC1) and NPC2. In cancer cells, sertraline and indatraline elicited immunogenic cell death, converting dying cells into prophylactic vaccines that were able to protect against tumor growth in mice. In a therapeutic setting, a single dose of each compound was sufficient to significantly reduce the outgrowth of established tumors in a T cell-dependent manner. These results identify sertraline and indatraline as immunostimulatory agents that operate through a novel mechanism that connects lysosomal cholesterol accumulation to lysosomal membrane permeabilization, ultimately leading to immunogenic cell death. These results support the repositioning of sertraline and indatraline as immunostimulatory agents for cancer treatment and encourage the broadening of this study to other lysosomal cholesterol transport inhibitors
Implication des lysosomes dans la résistance des cellules cancéreuses aux inhibiteurs de la transcription
No full textLes lysosomes jouent un rôle clé dans divers mécanismes de résistance aux traitements anticancéreux, notamment en piégeant les médicaments à l’intérieur de leur structure et en activant des voies de stress adaptatives. Si cibler la transcription s’est révélée être une stratégie prometteuse contre les cellules cancéreuses, les mécanismes sous-jacents de résistance aux inhibiteurs de la transcription demeurent largement méconnus. Mon projet de thèse vise à explorer le rôle des lysosomes dans les mécanismes de résistance induits en réponse à deux inhibiteurs puissants de l’ARN POL I (composés A et B). Nous avons découvert que le composé A était séquestré dans les lysosomes où il induisait la perméabilisation de la membrane lysosomale (LMP). Mes résultats ont également révélé que l'induction de ce stress lysosomal entraîne l'activation à la fois du facteur de transcription TFEB et de l'autophagie, jouant des rôles cytoprotecteurs. De plus, cibler les lysosomes, en utilisant des dérivés de la chloroquine ou une excitation par lumière bleue, induit une augmentation importante de la LMP, suivie de la libération du composé A des lysosomes. D’un point de vue mécanistique, j’ai montré que l’induction de cette LMP massive amplifie à la fois l’inhibition de la transcription et la mort cellulaire induite par le composé A. Des effets similaires ont été observés quand les dérivés de la chloroquine sont combinés à l’autre inhibiteur de POL I (composé B). Enfin, nous avons confirmé l'effet bénéfique de l'association du composé A et du DC661 (un dérivé de la chloroquine) dans un modèle in vivo de xénogreffe de fibrosarcome chez des souris immunocompétentes. En conclusion, nous avons découvert des mécanismes liés aux lysosomes qui contribuent de manière inattendue à la résistance à deux inhibiteurs de la transcription médiée par la POL I (composés A et B). Cette étude suggère l'utilisation de combinaisons synergiques d'inhibiteurs de la transcription de POL I avec des agents ciblant les lysosomes tels que les dérivés de chloroquine ou avec la photothérapie pour lutter contre la résistance à ces traitements.Lysosomes have been known to contribute to the development of drug resistance through a variety of mechanisms that include the sequestration of drugs within their compartments and the activation of adaptive stress pathways. Although targeting RNA Polymerase I (POL I) has shown anticancer effects, the contribution of lysosomes to the efficacy and resistance of RNA POL I inhibitors remains largely unknown. In this study, we investigated this aspect in the context of two potent POL I transcription inhibitors (compounds A and B). We found that they were unexpectedly sequestered in lysosomes, causing lysosomal membrane permeabilization (LMP). This effect activated the transcription factor TFEB resulting in cytoprotective autophagy. Targeting lysosomes using chloroquine derivatives or blue light excitation induced substantial LMP, resulting in the liberation of the compound A from lysosomes. This effect amplified both the inhibition of DNA-to-RNA transcription and cell death induced by both POL I inhibitors. Moreover, combining compound A with the chloroquine derivative DC661 reduced the growth of fibrosarcoma established in immunocompetent mice more efficiently than did monotherapies with each agent. Altogether, our results reveal an unanticipated lysosome- related mechanism that contributes to resistance to POL I transcription inhibitors, as well as a strategy to combat this resistance
Etude de la régulation de l'autophagie au cours de la différenciation des cellules de leucémie aiguë promyélocytaire (rôles dans la survie et la différenciation cellulaire)
Full text linkL autophagie, processus catabolique lysosomal de recyclage de constituants cellulaires, est essentielle à la survie, à la différenciation et au maintien de l homéostasie cellulaire. Ce processus est fréquemment impliqué dans la survie et la chimiorésistance des tumeurs. La leucémie aiguë promyélocytaire (LAP) est caractérisée par un blocage de la différenciation de la lignée hématopoïétique au stade promyélocytaire. Le traitement des LAP a considérablement progressé depuis l administration aux patients de doses pharmacologiques d acide rétinoïque tout-trans (ATRA), un puissant agent de différenciation. L objectif de ma thèse a consisté à étudier la régulation de l autophagie au cours de l induction de différenciation des cellules de LAP par l ATRA et de rechercher son implication éventuelle dans les mécanismes d action de ce traitement et les modes d échappement observés. Lors de mon travail de thèse, j ai mis en évidence une activation de l autophagie lors de l induction de la différenciation granulocytaire des cellules de LAP par l ATRA. J ai montré que cette réponse était associée à une inhibition de la voie mTOR et une induction de l expression des protéines BECLIN 1 et p62/SQSTM1. De façon intéressante, les cellules de LAP résistantes à la maturation par l ATRA ne sont pas capables d induire l expression de p62/SQSTM1 en réponse à l ATRA. De même, l expression de p62/SQSTM1 dans les blastes des patients atteints de leucémie aiguë myéloïde est plus faible que celle des granulocytes de sujets sains. L ensemble de ces données indique que l expression de p62/SQSTM1 est réprimée dans les phénotypes immatures des cellules myéloïdes mais au contraire induite dans les cellules leucémiques qui s engagent vers une différenciation terminale (granulocytes/neutrophiles). Enfin, j ai démontré que les protéines BECLIN 1 et p62/SQSTM1 sont essentielles à la survie de cellules de LAP matures mais non pas à l engagement de ces cellules vers la différenciation granulocytaire. Ainsi, ces résultats suggèrent qu en permettant la survie des cellules de LAP différenciées, p62/SQSTM1 et BECLIN 1 pourraient contribuer au développement des résistances à l ATRA et/ou à l induction des complications associées à ce traitement tel que le syndrome de différenciation.Autophagy, a lysosomal process used by the cell to degrade and recycle cytoplasmic constituents, is essential for cell survival, differentiation and the maintenance of cellular homeostasis. Autophagy is often involved in cell survival and resistance to anti-tumor therapy. Acute promyelocytic leukemia (APL) results from a blockade of granulocyte differentiation at the promyelocytic stage. All-trans retinoic acid (ATRA), a potent differentiation agent, has been shown to induce clinical remission in APL patients. The aim of our study was to investigate the regulation and roles of autophagy during ATRA-induced APL cells maturation into neutrophils/granulocytes with the ultimate objective to identify critical mechanisms involved in chemoresistance of APL patients. During my thesis, I demonstrated that autophagy is upregulated during the course of ATRA-induced neutrophil/granulocyte differentiation of APL cells. This response is associated with inhibition of mTOR activity and upregulation of both BECLIN 1 and p62/SQSTM1 proteins. Interestingly, induction of p62/SQSTM1 by ATRA was impaired in maturation-resistant NB4 cells but is re-activated when differentiation was restored in these cells. Accordingly, primary blast cells of AML patients exhibited significantly lower p62/SQSTM1 mRNA levels than did granulocytes from healthy donors. Together, these results highlight that p62/SQSTM1 expression level is repressed in immature myeloid cells compared to mature ones. Moreover, I demonstrated that BECLIN 1 and p62/SQSTM1 proteins are essential for the survival of myeloid cells that undergo differentiation but have no crucial effect on the granulocytic differentiation. This finding may help to elucidate the mechanisms involved in ATRA resistance of APL patients, and in the ATRA syndrome caused by an accumulation of mature APL cells.BORDEAUX2-Bib. électronique (335229905) / SudocBORDEAUX1-Bib.electronique (335229901) / SudocSudocFranceF
Deciphering the role of DNA damage response and lysosomal pathways in cell death and senescence induced by a G-quadruplex ligand
No full textLes G-quadruplexes (G4) sont des structures non canoniques des acides nucléiques qui peuvent être formés dans des régions d’ADN ou d’ARN riches en guanines. Les ligands G4 (LG4), sont des molécules capables d’interagir et de stabiliser les structures G4, qui présentent de nombreuses propriétés anti-cancéreuses. Nous avons travaillé avec le LG4 20A, appartenant à la famille des triarylpyridines, qui stabilise efficacement les structures G4 in vitro. Les objectifs de ce travail ont été de déterminer les mécanismes moléculaires et cellulaires responsables des effets anti-prolifératifs du 20A dans des cellules cancéreuses. Dans cette étude, nous avons montré que le 20A induit un arrêt de la croissance cellulaire de cellules en culture et dans un modèle de xénogreffe tumorale, grâce à l’induction de la sénescence et de la mort cellulaire par apoptose. Ces réponses sont associées à l’activation de la voie des réponses aux dommages à l’ADN (DDR) via la kinase ATM, qui favorise l’autophagie (un processus catabolique) et la sénescence, tout en protégeant les cellules de l’apoptose. De plus, nous avons observé que le 20A induit un échec de la cytokinèse, conduisant à l’accumulation de cellules binucléées qui présentent une résistance à la mort cellulaire. De façon inattendue, nous avons trouvé que le 20A s’accumule dans les lysosomes, induisant une augmentation de la taille de ces derniers. La combinaison du 20A et de l’agent lysomotropique chloroquine, potentialise de façon importante la perméabilisation de la membrane lysosomale (LMP) et la mort cellulaire. En particulier, cette combinaison sensibilise de façon notable ces cellules binucléées à la mort cellulaire. L’ensemble de ces résultats révèle une relation entre les processus de mort cellulaire et de sénescence induits par le LG4 20A, et les voies de DDR et lysosomales. Ces régulations devraient être prises en considération lors de l’utilisation d’agents antiprolifératifs susceptibles d’interférer avec les fonctions lysosomales.G-quadruplexes (G4) are unusual nucleic acid structures that can be formed by guanine-rich DNA and RNA. Through their ability to stabilize G4 structures, G4 ligands (G4L) have been described to display potent anticancer properties. Here, we studied the G4L 20A belonging to the triarylpyridine family of compounds that have the ability to efficiently bind to and stabilize G4 structures in vitro. The objectives of this work were to determine the molecular and cellular mechanisms responsible for the anti-proliferative effects of 20A in cancer cells. In this study, we showed that 20A causes cancer cell growth arrest in cell culture and a mice tumour xenograft model, through induction of senescence and apoptotic cell death. These cellular responses are associated with the induction of the DNA damage response pathway (DDR), in particular ATM activation, which promotes the induction of both autophagy (a lysosomal catabolic pathway) and senescence, while protecting cells against apoptosis. Furthermore, we found that 20A induces failure of cytokinesis which results in the accumulation of binucleated cells that display marked resistance to 20A-induced cell death. Unexpectedly, we found that 20A accumulates in the lysosomal compartment and causes lysosome enlargement. The combination of a lysosomotropic agent, chloroquine, and 20A promotes a significant induction of lysosomal membrane permeabilization (LMP) and a robust cell death. In particular, this combination significantly sensitizes binucleated cells to cell death. Altogether, our results uncover the relationship of the DDR and lysosomal pathways to cell death and senescence induced by the G4L 20A. Such regulation should also be taken into account when using antiproliferative drugs susceptible to interfere with the lysosomal functions
Regulation and functions of autophagy during differentiation of Acute Promylocytic Leukemia cells
No full textL’autophagie, processus catabolique lysosomal de recyclage de constituants cellulaires, est essentielle à la survie, à la différenciation et au maintien de l’homéostasie cellulaire. Ce processus est fréquemment impliqué dans la survie et la chimiorésistance des tumeurs. La leucémie aiguë promyélocytaire (LAP) est caractérisée par un blocage de la différenciation de la lignée hématopoïétique au stade promyélocytaire. Le traitement des LAP a considérablement progressé depuis l’administration aux patients de doses pharmacologiques d’acide rétinoïque tout-trans (ATRA), un puissant agent de différenciation. L’objectif de ma thèse a consisté à étudier la régulation de l’autophagie au cours de l’induction de différenciation des cellules de LAP par l’ATRA et de rechercher son implication éventuelle dans les mécanismes d’action de ce traitement et les modes d’échappement observés. Lors de mon travail de thèse, j’ai mis en évidence une activation de l’autophagie lors de l’induction de la différenciation granulocytaire des cellules de LAP par l’ATRA. J’ai montré que cette réponse était associée à une inhibition de la voie mTOR et une induction de l’expression des protéines BECLIN 1 et p62/SQSTM1. De façon intéressante, les cellules de LAP résistantes à la maturation par l’ATRA ne sont pas capables d’induire l’expression de p62/SQSTM1 en réponse à l’ATRA. De même, l’expression de p62/SQSTM1 dans les blastes des patients atteints de leucémie aiguë myéloïde est plus faible que celle des granulocytes de sujets sains. L’ensemble de ces données indique que l’expression de p62/SQSTM1 est réprimée dans les phénotypes immatures des cellules myéloïdes mais au contraire induite dans les cellules leucémiques qui s’engagent vers une différenciation terminale (granulocytes/neutrophiles). Enfin, j’ai démontré que les protéines BECLIN 1 et p62/SQSTM1 sont essentielles à la survie de cellules de LAP matures mais non pas à l’engagement de ces cellules vers la différenciation granulocytaire. Ainsi, ces résultats suggèrent qu’en permettant la survie des cellules de LAP différenciées, p62/SQSTM1 et BECLIN 1 pourraient contribuer au développement des résistances à l’ATRA et/ou à l’induction des complications associées à ce traitement tel que le syndrome de différenciation.Autophagy, a lysosomal process used by the cell to degrade and recycle cytoplasmic constituents, is essential for cell survival, differentiation and the maintenance of cellular homeostasis. Autophagy is often involved in cell survival and resistance to anti-tumor therapy. Acute promyelocytic leukemia (APL) results from a blockade of granulocyte differentiation at the promyelocytic stage. All-trans retinoic acid (ATRA), a potent differentiation agent, has been shown to induce clinical remission in APL patients. The aim of our study was to investigate the regulation and roles of autophagy during ATRA-induced APL cells maturation into neutrophils/granulocytes with the ultimate objective to identify critical mechanisms involved in chemoresistance of APL patients. During my thesis, I demonstrated that autophagy is upregulated during the course of ATRA-induced neutrophil/granulocyte differentiation of APL cells. This response is associated with inhibition of mTOR activity and upregulation of both BECLIN 1 and p62/SQSTM1 proteins. Interestingly, induction of p62/SQSTM1 by ATRA was impaired in maturation-resistant NB4 cells but is re-activated when differentiation was restored in these cells. Accordingly, primary blast cells of AML patients exhibited significantly lower p62/SQSTM1 mRNA levels than did granulocytes from healthy donors. Together, these results highlight that p62/SQSTM1 expression level is repressed in immature myeloid cells compared to mature ones. Moreover, I demonstrated that BECLIN 1 and p62/SQSTM1 proteins are essential for the survival of myeloid cells that undergo differentiation but have no crucial effect on the granulocytic differentiation. This finding may help to elucidate the mechanisms involved in ATRA resistance of APL patients, and in the ATRA syndrome caused by an accumulation of mature APL cells
Therapeutic Modulation of Autophagy in Leukaemia and Lymphoma
Full text linkInternational audienceHaematopoiesis is a tightly orchestrated process where a pool of hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) with high self-renewal potential can give rise to both lymphoid and myeloid lineages. The HSPCs pool is reduced with ageing resulting in few HSPC clones maintaining haematopoiesis thereby reducing blood cell diversity, a phenomenon called clonal haematopoiesis. Clonal expansion of HSPCs carrying specific genetic mutations leads to increased risk for haematological malignancies. Therefore, it comes as no surprise that hematopoietic tumours develop in higher frequency in elderly people. Unfortunately, elderly patients with leukaemia or lymphoma still have an unsatisfactory prognosis compared to younger ones highlighting the need to develop more efficient therapies for this group of patients. Growing evidence indicates that macroautophagy (hereafter referred to as autophagy) is essential for health and longevity. This review is focusing on the role of autophagy in normal haematopoiesis as well as in leukaemia and lymphoma development. Attenuated autophagy may support early hematopoietic neoplasia whereas activation of autophagy in later stages of tumour development and in response to a variety of therapies rather triggers a pro-tumoral response. Novel insights into the role of autophagy in haematopoiesis will be discussed in light of designing new autophagy modulating therapies in hematopoietic cancers
Selective serotonin reuptake inhibitors enhance cancer immunosurveillance by pleiotropic mechanisms
No full textInternational audienceIn a recent paper published in Cell, Li et al. suggest that selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) antidepressants act on serotonin transporters on CD8 + T cells to enhance antitumor immunity. Beyond this mechanism, SSRIs can act on malignant cells, as well as on other immune cells, to improve cancer immunosurveillance
Autophagy signaling and the cogwheels of cancer.
No full textThe downregulation of macroautophagy observed in cancer cells is associated with tumor progression. The regulation of macroautophagy by signaling pathways overlaps with the control of cell growth, proliferation, cell survival and death. Several tumor suppressor genes (PTEN, TSC2 and p53) involved in the mTOR signaling network have been shown to stimulate autophagy. In contrast, the oncoproteins involved in this network have the opposite effect. These findings, together with the discovery that haploinsufficiency of the tumor suppressor beclin 1 promotes tumorigenesis in various tissues in transgenic mice, give credibility to the idea that autophagy is a tumor suppressor mechanism. The induction of macroautophagy by cancer treatments may also contribute to cell eradication. However, cancer cells sometimes mobilize autophagic capacities in response to various stimuli without a fatal outcome, suggesting that they can also exploit macroautophagy for their own benefit
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