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Théodore Ber: una vida en los Andes. Diario (1864- 1896): Traduction du français vers l'espagnol
No full textPascal Riviale et Christophe Galinon, Une vie dans les Andes, le journal de Théodore Ber (1864-1896), Paris, Ginkgoediteur, 2014.Pascal Riviale et Christophe Galinon (eds.)Isabelle Tauzin-Castellanos, José Gabriel Castellanos, Mónica Cárdenas Moreno (trads.
Etude des phases cliniques et précliniques des formes génétiques de dégénérescence lobaire fronto-temporale (DLFT) et recherche de biomarqueurs de la progression de maladie
No full textLes dégénérescences lobaires fronto-temporale (DLFT) sont des démences neurodégénératives rares. 30-50% des DLFT a une cause génétique, la plupart sont des mutations des gènes C9orf72 et progranuline (GRN). L'objectif de la thèse a été d'élargir le spectre mutationnel et phénotypique des mutations GRN. Nous avons identifié les premières délétions partielles du gène GRN chez des patients avec progranulinémie baisse (la progranulinémie est abaissée en cas de mutation), mais sans mutation détectée par séquençage. Nous avons contribué à élargir le spectre clinique de la maladie en décrivant un phénotype d'atrophie corticale postérieure et des lésions de la substance blanche cérébrale chez des patients GRN, caractéristique évocatrice de cette forme génétique. Enfin, nous avons étudié la phase présymptomatique de la maladie, alors que se développent les premiers essais thérapeutiques, par une approche longitudinale avec IRM et TEP-FDG. Le métabolisme cérébral est réduit dans le lobe temporal latéral gauche 20 ans avant l'apparition des symptômes et, après 20 mois, dans les régions frontales et l'épaisseur corticale dans les régions temporales gauche. Le lobe temporal latéral pourrait être donc l'"épicentre " de la maladie, et le processus lésionnel pourrait, secondairement, progresser vers les régions frontales. J'ai également contribué à définir les phénotypes associés aux mutations de gènes plus rares de DLFT/DLFT-SLA. TARDBP est associé à un large spectre phénotypique; TBK1 est caractérisé par une démence sémantique ou aphasie non fluent associés à l'atteinte de la corne antérieure. Cette étude importante souligne le rôle de ces mutations dans le spectre clinique des DLFT.Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) are rare neurodegenerative dementias. 30-50% of FTLD has a genetic cause, most are mutations in C9orf72 and in progranulin gene (GRN). The aim of the thesis was to expand the mutational and phenotypic spectrum of GRN mutations. We identified the first partial deletions of GRN gene in patients with low plasmatic progranulin (the plasmatic progranulin is low in case of mutation), but without mutation detected by sequencing. We contributed to expand the clinical spectrum of the disease by describing a posterior cortical atrophy phenotype and lesions of the cerebral white matter in GRN patients, evocative feature of this genetic form. Finally, we studied the presymptomatic stage of the disease, while the first clinical trials develop, for a longitudinal approach with MRI and FDG-PET. The cerebral metabolism is reduced in the left temporal lobe 20 years before clinical onset and, after 20 months, the metabolism is reduced in the frontal regions and the cortical thickness in the left temporal regions. The lateral temporal lobe could thus be the "epicenter" of the disease, and the lesional process could secondarily progress towards the frontal regions. I also contributed to define the phenotypes associated with rare gene mutations in FTLD/FTLD-ALS. TARDBP is associated with a wide phenotypic spectrum; TBK1 is characterized by semantic dementia or not fluent aphasia associated with involvement of the anterior horn. This important study highlights the role of these mutations in the clinical spectrum of FTLD
Study of the neuroinflammatory component in FTD/ALS
No full textLes démences frontotemporales (DFT) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA) sont deux maladies neurodégénératives faisant partie d'un même spectre clinique, génétique et neuropathologique. Afin d’identifier une voie biologique commune aux DFTs et SLA, nous nous sommes intéressés aux mécanismes d’activation microgliale. Deux axes d’étude principaux ont composé cette thèse : 1/ La protéine TDP-43, qui forme les inclusions majoritaires des DFT-SLA, est-elle capable d’activer les cellules microgliales ? Par quels mécanismes ? 2/ La perte de fonction des protéines C9ORF72 et PGRN a-t-elle des conséquences sur la réactivité microgliale en présence de TDP-43? Par l’utilisation de modèles in vitro de cultures primaires microgliales nous montrons que la protéine TDP-43 active la voie non canonique microgliale de l'inflammasome NLRP3. Celle-ci se produit suite à l’interaction de TDP-43 avec les récepteurs TLR2/4, et à son internalisation dans les cellules microgliales. Les cellules microgliales murines déficientes C9orf72-/- et GrnR493X/R493X sont hyper-réactives vis-à-vis d’une stimulation par TDP-43. Cet effet est reproduit dans un modèle « MDMi » de cellules microgliales dérivées de monocytes de patients DFT porteurs de mutation GRN ou C9ORF72. Enfin, nous montrons que cet effet peut être lié aux fonctions des protéines PGRN et C9ORF72 nécessaires au bon fonctionnement de la boucle de rétrocontrôle de l’activité de l’inflammasome par la voie autophagique. Nos données mettent en évidence une voie commune de neuroinflammation dans les DFTs et la SLA, et ouvrent de nouvelles pistes sur les processus neurodégénératifs de ces maladies.Frontotemporal Dementia (FTD) and Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) are two neurodegenerative diseases from the same clinical, genetic and neuropathological spectrum. In order to identify a common biological pathway for FTD and ALS, we examined the microglial activation mechanisms in FTD and mixed forms of FTD-ALS. Murine models mimicking GRN and C9ORF72 loss of expression, genes that are mutated in familial forms of FTD and FTD-ALS (C9ORF72 only), develop immune phenotypes. Thus, this thesis was composed by two main lines of study: 1/ Is the TDP-43 protein, which is the main component of inclusions in FTD-ALS, capable of activating microglial cells? By which mechanisms? 2/ Does C9ORF72 and PGRN loss of function have consequences on microglial reactivity to TDP-43? Using in vitro models of primary microglial cultures, we show that TDP-43 activates the non-canonical NLRP3 inflammasome microglial pathways. This activation occurs following the interaction of TDP-43 with TLR2/4, and its internalization in microglial cells. C9orf72-/- and GrnR493X/R493X deficient murine microglial cells are hyper-reactive to TDP-43 stimulation. This effect was also observed in an "MDMi" model consisting in microglia-like cells derived from FTD patients’ monocytes. These patients are GRN or C9ORF72 mutation carriers. Finally, we show that this effect may depend on the functions of PGRN and C9ORF72 which appear essential to the dynamics of the inflammasome-autophagy negative feedback loop regulating the activity of the inflammasome. Our data highlight a common pathway of neuroinflammation in FTD and ALS and open new insights into the neurodegenerative processes of these diseases
A cluster of progranulin C157KfsX97 mutations in Southern Italy: clinical characterization and genetic correlations
No full textFrontotemporal lobar degeneration (FTLD) is a group of neurodegenerative diseases displaying high clinical, pathologic, and genetic heterogeneity. Several autosomal dominant progranulin (GRN) mutations have been reported, accounting for 5%-10% of FTLD cases worldwide. In this study, we described the clinical characteristics of 7 Italian patients, 5 with a diagnosis of frontotemporal dementia behavioral variant and 2 of corticobasal syndrome (CBS), carrying the GRN deletion g.101349_101355delCTGCTGT, resulting in the C157KfsX97 null mutation, and hypothesized the existence of a founder effect by means of haplotype sharing analysis. We performed plasma progranulin dosage, GRN gene sequencing, and haplotype sharing study, analyzing 10 short tandem repeat markers, spanning a region of 11.08Â Mb flanking GRN on chromosome 17q21. We observed shared alleles among 6 patients for 8 consecutive short tandem repeat markers spanning a 7.29Â Mb region. Therefore, also with this particular mutation, the elevated clinical variability described among GRN-mutated FTLD cases is confirmed. Moreover, this is the first study reporting the likely existence of a founder effect for C157KfsX97 mutation in Southern Italy
Aspects cliniques et génétiques des dégénérescences lobaires frontotemporales
No full textLes dégénérescences lobaires frontotemporales (DLFT) sont des maladies neurodégénératives rares de l adulte se manifestant par des troubles comportementaux et du langage. Elles sont associées à une sclérose latérale amyotrophique dans 15% des cas (DFT-SLA). Comme la plupart des pathologies neurodégénératives, les DLFT sont dues à l agrégation de protéines insolubles dans les neurones. On distingue ainsi les tauopathies, caractérisées par l agrégation de protéine tau dans le cerveau, et les DLFT avec inclusions ubiquitine-positives. Trente à 50 % des DLFT sont autosomiques dominantes, cependant les gènes actuellement identifiés n expliquent que 20 à 30 % des formes monogéniques de DLFT, et aucun gène n est connu dans les DFT-SLA. Récemment, trois découvertes majeures ont permis des progrès importants dans ce domaine : l identification de mutations du gène PGRN dans des formes autosomiques dominantes de DLFT ; la découverte de la protéine TDP-43 qui s agrége dans les inclusions ubiquitine-positives des DLFT ; et l identification d un nouveau locus dans la région 9p21 dans une forme autosomique dominante de DFT-SLA. Les caractéristiques cliniques et évolutives de ces pathologies et leurs bases génétiques ne sont cependant pas encore complètement connues. Nous avons étudié les caractéristiques phénotypiques et le profil de perfusion cérébrale dans les DLFT et les DFT-SLA, ainsi que les formes génétiques de la maladie. Ainsi, l étude du gène PGRN a permis d évaluer sa contribution dans les DLFT, d élargir le spectre mutationnel et de décrire les phénotypes associés. L étude du gène TARDBP, qui code pour la protéine TDP-43, a montré qu il peut contribuer directement à la pathogénie des DFT-SLA. Nous avons également étudié la région 9p21 dans des familles avec DFT-SLA, et avons analysé les principaux gènes candidats et recherché des variations du nombre de copies (CNV) dans cette région. La recherche de CNVs a également été menée dans une population plus large de patients atteints de DFT-SLA ou de formes pures de DLFT familiale dans le but d identifier le gène responsable. L identification de ce gène, qui semble impliqué de façon importante dans les DFT-SLA, représente un objectif majeur car, outre les possibilités de diagnostic qu elle apportera aux familles, la découverte de ce gène permettra de mieux comprendre les liens physiopathologiques unissant les DLFT et les SLAFrontotemporal lobar degenerations (FTLD) are rare neurodegenerative dementias characterized by behavioural and language disorders beginning in the sixth decade. In rare cases, FTLD is associated with motor symptoms of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), in the same patient or within a family (FTD-ALS). The major pathological hallmarks of FTLD and FTD-ALS are neuronal cytoplasmic ubiquitin-positive inclusions (UBI+). Autosomal dominant transmission is observed in 20-50% of the patients with FTLD and FTD-ALS. However, the genes identified so far probably represent less than 20-30% of all FTLD families. No genes have been identified in FTD-ALS. Recently, three major advances were performed in this domain with the identification of PGRN mutations in FTLD, the discovery of TDP-4 as the major protein aggregated in UBI+ inclusions in FTLD and in FTD-ALS, and the identification of a novel locus on the 9p21-13 region in FTD-ALS families. We have studied the PGRN gene in pure FTLD and FTD-ALS and we have evaluated the frequency of mutations, enlarged the mutational spectrum and described the associated phenotypes. We have shown that TARDBP may be causally linked to the spectrum of FTLD disorders. We have studied the 9p region in FTD-ALS families and the main genes located in the interval by direct sequencing and by search of copy number variants (CNV) in 6 possibly 9p-linked families. The CNVs were also searched in a larger population of patients with FTLD and FTD-ALS. The identification of new genes implicated these disorders represent a major objective of research that will provide important insight into the pathophysiology of both FTLD and ALS disordersPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF
Clinical Update on C9orf72: Frontotemporal Dementia, Amyotrophic Lateral Sclerosis, and Beyond
No full textHow can we define the presymptomatic C9orf72 disease in 2022? An overview on the current definitions of preclinical and prodromal phases
No full textInternational audienceRepeat expansions in C9orf72 gene are the main genetic cause of frontotemporal dementia, amyotrophic lateral sclerosis and related phenotypes. With the advent of disease-modifying treatments, the presymptomatic disease phase is getting increasing interest as an ideal time window in which innovant therapeutic approaches could be administered. Recommendations issued from international study groups distinguish between a preclinical disease stage, during which lesions accumulate in absence of any symptoms or signs, and a prodromal stage, marked by the appearance the first subtle cognitive, behavioral, psychiatric and motor signs, before the full-blown disease. This paper summarizes the current definitions and criteria for these stages, in particular focusing on how fluid-based, neuroimaging and cognitive biomarkers can be useful to monitor disease trajectory across the presymptomatic phase, as well as to detect the earliest signs of clinical conversion. Continuous advances in the knowledge of C9orf72 pathophysiology, and the integration of biomarkers in the clinical evaluation of mutation carriers will allow a better diagnostic definition of C9orf72 disease spectrum from the earliest stages, with relevant impact on the possibility of disease prevention
Author Correction:Pathogenic p62/SQSTM1 mutations impair energy metabolism through limitation of mitochondrial substrates (Scientific Reports DOI: 10.1038/s41598-017-01678-4)
No full textA correction has been published and is linked to the HTML and PDF versions of this paper. The error has not been fixed in the paper.</p
The Rise of the GRN C157KfsX97 Mutation in Southern Italy: Going Back to the Fall of the Western Roman Empire
No full textFrontotemporal lobar degeneration (FTLD) designates a group of neurodegenerative diseases with remarkable clinical, pathological, and genetic heterogeneity. Mutations in progranulin gene (GRN) are among the most common causes of familial FTLD. The GRN C157KfsX97 mutation is the most frequent mutation occurring in Southern Italy and has been already described in a previous work
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