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Glioblastoma stem cells and gangliosides : towards new therapeutic approaches
No full textLes glioblastomes (GBM) sont les tumeurs cérébrales primitives les plus agressives et les plus fréquentes de l’adulte. Actuellement, il n’existe aucun traitement curatif et la survie médiane des patients est d’environ 15 mois. Cette résistance thérapeutique est multifactorielle mais notamment liée à la présence de cellules souches cancéreuses réfractaires aux traitements actuels. Notre équipe a précédemment démontré que les cellules de GBM reconnues par l’anticorps A2B5 ont un comportement souche, avec une capacité d'auto-renouvellement, de multipotence et d'initiation de tumeurs in vivo. L’anticorps A2B5 reconnaît différents gangliosides, principalement GT3 dont le précurseur est GD3. Notre objectif était de démontrer que GD3 est une cible pertinente pour les cellules souches de GBM (CSC de GBM). Nous avons utilisé des lignées de CSC de GBM déjà dérivées au laboratoire. Nous avons ensuite trié les cellules GD3+ de GBM de patients pour obtenir de nouvelles lignées de CSC de GBM. Nous avons montré que GD3 est exprimé dans les GBM ainsi que dans les CSC de GBM mais pas dans le cerveau sain. Ces lignées GD3+ présentent des propriétés souches, notamment la génération de neurosphères exprimant des marqueurs de cellules souches, la clonogénicité et la tumorigénicité après une greffe orthotopique. Nous avons également démontré que ces cellules GD3+ ont des propriétés de plasticité avec des capacités de différenciation et de dédifférenciation en fonction de leur milieu de culture. Ensuite, en utilisant le shST8SIA1 (GD3 synthase) dans des lignées de CSC de GBM, nous avons montré que la réduction de l’expression de ST8SIA1 était associée à une diminution des propriétés souches. De plus, la réduction de l'expression de ST8SIA1/GD3 augmente la sensibilité au témozolomide. Dans l'ensemble, nos résultats suggèrent que GD3 et ST8SIA1 sont essentiels pour le maintien des propriétés des CSC de GBM. GD3 apparaît comme un marqueur de CSC de GBM très intéressant, ouvrant la voie à des développements thérapeutiques prometteurs pour les patients atteints de GBM.Glioblastomas (GBM) are the most aggressive and common primary brain tumors in adults. There is currently no curative treatment, and median survival is around 15 months. Therapeutic resistance is multifactorial but is especially linked to the presence of cancer stem cells that are refractory to current treatments. Our team has previously demonstrated that GBM cells recognized by the A2B5 antibody exhibit stem-like behavior, with the capacity for self-renewal, multipotency and tumor initiation in vivo. A2B5 antibody recognizes multiple gangliosides, mainly GT3 whose precursor is GD3. Our aim was therefore to demonstrate that GD3 is a relevant target for glioblastoma stem cells. We used GBM stem cell lines already derived in the laboratory. We then sorted GD3+ GBM cells from patients to obtain new GBM stem cell lines. We show that GD3 is expressed in GBM as well as in GBM stem cell but not in healthy brain. These GD3+ lines display stem-like properties, including the generation of neurospheres expressing stem cell markers, clonogenicity and tumorigenicity after orthotopic transplantation. We also demonstrated that these GD3+ cells have plasticity properties with differentiation and dedifferentiation capabilities depending on their culture medium. Then, using shST8SIA1 (GD3 synthase) in GBM stem cell lines, we showed that reduced ST8SIA1 expression was associated with decreased stemness properties. Furthermore, reduced ST8SIA1/GD3 expression increased sensitivity to temozolomide. Overall, our results suggest that GD3 and ST8SIA1 are essential for the maintenance of GBM stem cell properties. GD3 appears to be a very interesting GBM stem cell marker, paving the way for promising therapeutic developments for GBM patients
Editorial: Novel diagnostic and therapeutic strategies in the management of cerebral gliomas
No full textInternational audienceEditorial on the Research Topic Novel diagnostic and therapeutic strategies in the management of cerebral gliomas Frontiers in Oncology frontiersin.org 0
glioblastoma and angiogenesis : evolutive profile, interaction with invasiveness and therapeutic implications
No full textLes glioblastomes sont les tumeurs primitives cérébrales les plus agressives de l’adulte. Elles sont caractérisées par une importante néo-angiogenèse, conduisant au développement des anti-VEGF chez ces patients. L’objectif de cette thèse était d’identifier de potentiels marqueurs prédictifs de l’activité du bevacizumab et d’analyser le profil évolutif des facteurs de l’angiogenèse. En situation de récidive d’un gliome de haut grade, si aucun facteur clinique ne semble permettre d’identifier un sous-groupe de patients bénéficiant particulièrement du bevacizumab, les taux plasmatiques avant traitement de MMP2 et MMP9, inversement corrélés entre eux suggérant un rôle biologique distinct mais relié, semblent associés à la réponse, la survie sans progression et la survie globale de patients porteurs de gliome de haut grade traités à la récidive par bevacizumab. Le rôle potentiel de ces marqueurs est renforcé par la cinétique de leurs taux plasmatiques observé sous traitement, Nous avons mis en évidence des résultats superposables chez des patientes porteuses de cancers du sein inflammatoires traités par bevacizumab en situation néo-adjuvante, renforçant l’intérêt de ces marqueurs. Par ailleurs, l’analyse de la signature angiogénique tissulaire des glioblastomes nouvellement diagnostiqués et récidivants nous a permis d’observer une modification de l’expression des facteurs de l’angiogenèse avec un possible switch de la voie VEGFR2-HIF1α en faveur de la voie CXCL12-CXCR4 à la récidive. Ces différents résultats permettent d’ouvrir de nouvelles perspectives dans le ciblage de l’angiogenèse et dans l’approche thérapeutique de patients porteurs de gliome de haut grade.Glioblastomas are the most frequent and aggressive primary brain tumors for adult. They are characterized by a high angiogenesis leading to the evaluation of the bevacizumab. Our aim was to identify potential predictive biomarkers of bevacizumab activity and to analyze the evolutive profile of the angiogenic factors during the disease. If no clinical factor allows the identification of patient subgroup benefiting of bevacizumab, MMP2 and MMP9 plasma level at baseline were correlated to response, progression-free survival and overall survival of patients with recurrent high grade glioma treated by bevacizumab. Moreover, plasma levels of these markers change during treatment and significantly varied at the time of progression. We observed similar results for patients with inflammatory breast cancer treated with neoadjuvant bevacizumab, reinforcing the potential value of these prebiomarkers. In tumor tissue, while we did not observed changes in MMP2/MMP9 expression between the initial diagnosis and the recurrence post radio-chemotherapy, we observed a modification of the expression of angiogenic factors with a potential switch from the VEGFR2-HIF1α to the CXCL12-CXCR4 pathway. These results lead to new perspectives in angiogenic modulation and glioblastoma treatment
Biomarqueurs prédictifs de l'activité du bevacizumab chez des patients porteurs de gliomes de haut grade à la récidive
No full textProposée pour un prix de thèseINTRODUCTION : l'absence de biomarqueur prédictif de l'activité des traitements anti-angiogéniques, tel le bevacizumab, reste une problématique importante en oncologie. OBJECTIF : Évaluer la valeur prédictive de biomarqueurs plasmatiques, impliqués dans la néoangiogénèse et l'invasivité, chez des patients porteurs de gliomes de haut grade traités par bevacizumab. METHODES : onze biomarqueurs plasmatiques (VEGF, VEGF2, bFGF, CXCL12, PIGF, uPA, PAI&, MMP2, MMP7, MMP9 et andrenomedulline) ont été analysés par ELISA dans une première cohorte prospective de 26 patients, lors de l'initiation du traitement de deux semaines après la première administration de bevacizumab (cohorte 1). Les résultats mis en évidence ont été validés dans une seconde cohorte indépendante (cohorte 2, n=50) et testés dans une troisième cohorte de patients n'ayant jamais reçu de bevacizumab (cohorte 3, n=34). Les dosages été corrélés aux taux de réponse objectif (OR), à la survie sans progression (PFS) et à la survie globale (OS). RESULTATS : dans la cohorte 1, un taux élevé de MMP2 à l'initiation du traitement était associé à ne probabilité de réponse de 83,3 % versus 15,4 % en cas de taux inférieur à la médiane (p=0,001). En analyse multivariée, le taux plasmatique de MMP2 était corrélé à la PFS (HR : 3,92 ; 95%IC : 1,46-10,52 ; p=0,007) et à la survie globale (HR : 4,92 ; 95%IC : 1,58-13,53 ; p=0,005), ainsi que le taux initial de MMP9 (p=0,016 for PFS ans p=0,025 for OS) et un taux décroissant de VEGF entre J1 et J15 (p=0,038 for PFS ans p=0,013 for OS). Dans la cohorte 2, MMP2, contrairement à MMP9, a confirmé sa valeur prédictive pour le taux de réponse (p<0,001), la PFS (p=0,009) et l'OS (p=0,009). Dans la cohorte 3, aucune association entre le taux de MMP2, de MMP9 et la survie n'a été retrouvée. CONCLUSION : pour les patients porteurs de gliomes de haut grade traités par bevacizumab, mais non par agent cytotoxique, un taux plasmatique élevé de MMP2 est associé à un contrôle tumoral et une survie prolongée. MMP2 devrait être analysé dans le cadre des essais prospectifs actuels et son rôle biologique réévalué
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Get PDFThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Get PDF“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Get PDFWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Get PDFWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
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