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Le rôle du diabète de type II sur la biotransformation des médicaments par la sous-famille CYP3A
No full textDes facteurs génétiques, un régime riche en gras et en sucre, l'obésité additionnée d'une sédentarité accrue sont des facteurs de risque majeurs pour l'installation progressive du diabète de type IL Ce dernier est caractérisé par une résistance à l'insuline au niveau des tissus cibles (hépatiques, musculaires et adipeux) et un défaut dans la sécrétion d'insuline par les cellules bêta du pancréas. En plus des combinaisons de médicaments augmentant la sensibilité et la sécrétion de l'insuline, les patients diabétiques vont être traités pour leurs nombreuses et diverses complications. La polypharmacie, soit la thérapie médicamenteuse multiple, observée chez les patients souffrant de maladies chroniques, tel le diabète de type II, est donc une pratique commune et une fraction importante de ces médicaments peut être biotransformée par le CYP3 A4 aux niveaux intestinal et hépatique. Des études suggèrent que la variabilité au niveau de la biotransformation des médicaments peut entre autres être causée par certains états pathologiques comme le diabète de type IL Toutefois, les altérations de la biotransformation induites par le diabète de type II sont encore mal connues. Ce projet vise donc à évaluer l'hypothèse selon laquelle le diabète de type II perturbe la biotransformation des médicaments modulant ainsi à la fois leurs effets thérapeutiques et toxiques. L'objectif est de démontrer que cet état pathologique peut influencer l'expression ainsi que l'activité de la sous-famille CYP3a aux niveaux hépatique et intestinal chez un modèle de souris diabétiques de type II (C51BLKSI}-db/db). Des études fonctionnelles ont été réalisées grâce à des incubations de microsomes hépatiques et intestinaux avec un substrat spécifique au CYP3a. Suite aux incubations hépatiques, il y eut la formation de 5 metabolites (Ml, M2, M3, M4 et M5) et seulement 4 au niveau intestinal, M5 étant indétectable. Les résultats d'analyses fonctionnelles suggèrent une diminution de l'activité hépatique et une augmentation de l'activité intestinale du CYP3a. La technique de PCR en temps réel a été utilisée afin de quantifier l'expression de CYP3a et de facteurs de transcription nucléaires chez la souris. Au niveau hépatique, la transcription de CYP3all, CYP3al3, PXR et CAR a été augmentée significativement chez les souris db/db. Au niveau intestinal, seule la transcription de PXR a été augmentée chez les souris db/db. Dépendant de l'activité pharmacologique de la molécule mère et de ses metabolites, une variation de l'activité du CYP3A4 aux niveaux hépatique et intestinal chez les diabétiques de type II pourrait donc mener au niveau clinique à une efficacité thérapeutique diminuée et/ou à l'apparition d'effets toxiques
Influence du diabète de type II et de l'obésité à risque sur la biotransformation des médicaments
No full textChez l'humain, les cytochromes P450 possèdent un rôle d'importance dans l'élimination des médicaments. Il existe plusieurs facteurs physiopathologiques qui sont en mesure d'affecter leur expression et leur activité. La présente étude a pour but de mieux comprendre le rôle de l'obésité à risque et du diabète de type II sur l'activité et l'expression des enzymes de biotransformation de la sous-famille CYP3A chez notre modèle, le cobaye. Les résultats de la présente étude suggèrent que l'activité enzymatique des CYP3A hépatiques et intestinaux serait diminuée en présence de l'état physiopathologique du diabète du type II et en présence d'une obésité à risque. Par conséquent, une biotransformation des substrats de la sous-famille CYP3A abaissée pounait par ailleurs entraîner au niveau clinique une augmentation des effets pharmacologiques, l'apparition d'effets indésirables, voire de la toxicité
Corrélations entre syndrome métabolique et fibrillation auriculaire; rôle des protéines de couplage et des marqueurs inflammatoires
No full textLa fibrillation auriculaire (FA) est une pathologie très répandue qui affectera au sein de la population occidentale, une personne sur quatre au cours de sa vie. À partir d'extraits d'appendices auriculaires chez des patients, nous avons mesuré les niveaux d'expression de gènes et des protéines de communication intercellulaire des connexines (Cx) 40 et 43 et de marqueurs inflammatoires (TNF-a, 1TL-Ip\ IL-6, IL-8 et le Nf-icb) par PCR en temps réel, par immunobuvardage de type Western et par immunoessai de type sandwich à l'aide d'un système Bio-Plex®. Les résultats quantitatifs ont été confrontés aux données cliniques afin d'identifier des corrélations entre les résultats et certaines conditions pathologiques comme le syndrome métabolique (SM), le diabète de type II (DU) et la FA post-opératoire (FAPO). Notre étude n'a pas démontré de relation entre la FAPO et l'expression des marqueurs inflammatoires et des protéines de communication intercellulaire. Une sous-expression de la Cx40 chez les individus atteints de SM et de DU et une surexpression de IL-1P chez le groupe de DU ont été observées. La FAPO est une pathologie complexe qui émerge d'une combinaison de variables physiologiques mais aussi opératoires souvent imprévisibles
La pro-arythmie médicamenteuse: toujours d'actualité
No full textLa prolongation de l'intervalle QT par les médicaments est un des effets indésirables les plus redoutés par l'industrie pharmaceutique. Ce retard de repolarisation ventriculaire cardiaque peut être précurseur d'arythmies ventriculaires potentiellement mortelles, particulièrement les torsades de pointes (TdP). Plusieurs médicaments de diverses classes pharmacologiques ont été impliqués dans le déclenchement d'arythmies ventriculaires malignes. Afin d'éviter ces effets indésirables des médicaments, il est essentiel de bien comprendre les mécanismes électrophysiologiques et pharmacologiques en cause. Les effets de la palipéridone, de la galantamine, de la tizanidine, de la rosuvastatine et du bupropion sur les courants potassiques rectifiants retardés (IKT et IKS) ainsi que sur la repolarisation ventriculaire cardiaque, ont été évalués à l'aide de trois modèles expérimentaux; la technique de patch-clamp en configuration cellule entière, la rétroperfusion de Langendorff et la télémétrie cardiaque sans fil. De plus, les effets du bupropion sur le courant sodique ont aussi été évalués à l'aide de la technique de patch-clamp en configuration cellule entière puis les effets sur les jonctions communicantes de cette même molécule ont été caractérisés par la technique de redistribution de fluorescence après photoblanchiment (FRAP). Cette étude démontre que l'inhibition du courant potassique rectifiant retardé par la palipéridone, la galantamine, la tizanidine et la rosuvastatine contribue à la prolongation de la repolarisation cardiaque. Elle met aussi en évidence que le bupropion retarde la conduction de l'impulsion d'une cellule cardiaque à l'autre en réduisant le couplage intercellulaire
Le cochon d'Inde comme modèle animal de biotransformation des médicaments : caractérisation de la sous-famille des cytochromes P450 2C, du transporteur membranaire MDR1 et des récepteurs nucléaires CAR et PXR
No full textChaque année, les compagnies novatrices mettent sur le marché des nouvelles molécules à visée thérapeutique, pour le bien-être de tous. Dans le développement de ces nouveaux médicaments, les études de métabolisme et l'évaluation des interactions médicamenteuses potentielles constituent une étape essentielle et requise pour l'approbation réglementaire. L'approche expérimentale est basée sur l'utilisation des modèles animaux et les données recueillies servent à la prédiction de la cinétique et de la toxicité chez l'humain. Plusieurs espèces, incluant la souris, le rat, le chien, le lapin, le porc et le singe, sont ainsi utilisées. Cependant, cette approche souffre de quelques limites, en particulier des différences inter-espèces au niveau des enzymes impliqués dans la biotransformation des médicaments chez l'humain, dont les cytochromes P450. De ce fait, il n'est pas rare d'utiliser plusieurs modèles animaux pour prédire la cinétique et la toxicité chez l'homme. Le cobaye (cavia porcellus), qui présente plusieurs avantages au niveau de sa physiologie, pourrait ainsi constituer un modèle animal de plus pour ces études. L'objectif de cette étude est donc de caractériser la sous-famille des cytochromes P450 2C, le transporteur membranaire MDRl/P-gp ainsi que les récepteurs nucléaires PXR et CAR chez le cobaye. Cette étude s'inscrit dans un effort de fournir des données fondamentales afin de supporter l'utilisation de cet animal comme modèle de métabolisme des médicaments. Pour ce faire, les séquences des gènes codant pour ces protéines ont été déterminées par des techniques de biologie moléculaire. L'immunobuvardage de type Western a permis de démontrer l'expression des protéines CYP2C, P-gp/MDRl et PXR. Des études fonctionnelles pour le CYP2C ont été réalisées par l'incubation de microsomes hépatiques de cobaye avec le diclofenac et le tolbutamide, deux substrats du CYP2C9 chez l'homme, en présence des inhibiteurs spécifiques au CYP2C9 ; le sulfaphénazole, l'acide tiénilique et le fluconazole, et au CYP3A4; le kétoconazole. Ces études ont démontré la formation de 4'-hydroxydiclofénac et de 4'-hydroxytolbutamide, deux metabolites du CYP2C9, et l'inhibition de ces réactions par l'acide tiénilique seulement. Des études fonctionnelles de P-gp/MDRl ont été réalisées avec l'essai d'accumulation de calcéine-AM dans des cellules HEK293 transfectées avec le gène ABCB1/MDR1 de cobaye. Elles ont démontré une activité de transport à l'égard de ce substrat, et une inhibition par le verapamil, un inhibiteur de la P-gp. Les études de distribution de la P-gp/MDRl, par les techniques de PCR et d'immunobuvardage de type Western, ont démontré l'expression de cette protéine dans l'intestin, le foie, le poumon, le ventricule, l'oreillette, le cervelet, le lobe du cerveau et la glande surrénale du cobaye. Bref, ces résultats montrent que le cobaye exprime un enzyme fonctionnel de la sous-famille des cytochromes P450 2C, le transporteur membranaire P-gp/MDRl fonctionnel et les récepteurs nucléaires PXR et CAR. En se basant sur ces résultats et considérant l'importance de ces protéines dans la biotransformation des médicaments, il est raisonnable de postuler que cela renforce la pertinence d'utiliser cet animal comme modèle dans de telles études
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Get PDFThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Modulation de l'activité métabolique du cytochrome P4503A4 (CYP3A4) et évaluation des répercussions électrophysiologiques cardiaques
Get PDFThèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal
L’accompagnent d’un enfant atteint de cancer : une expérience aux multiples contextes pour les familles habitant loin des centres spécialisés
No full textCadre de la recherche : Le cancer est la maladie potentiellement mortelle la plus fréquente chez les enfants canadiens. Il s’agit d’une expérience familiale traumatique. Des auteurs soulignent que les familles touchées sont plus vulnérables si elles ne disposent pas de ressources suffisantes pour favoriser leur processus de résilience. Or, celles habitant une localité éloignée des centres hospitaliers spécialisés en oncologie pédiatrique (CHSOP) sont confrontées à des défis additionnels en raison de leur accès limité à des ressources et services pouvant répondre à leurs besoins immédiats. Alors que l’expérience familiale du cancer pédiatrique est abondamment décrite dans les écrits scientifiques, celle liée à l’éloignement des CHSOP demeure peu explorée. L’approche de soins fondée sur les forces de la personne et la famille de Gottlieb et la théorie du renforcement de la résilience familiale de Walsh (2012 ; 2016b) ont guidé cette étude. Cet article présente des résultats issus de la première phase d’une plus vaste étude, conduite entre 2015 et 2021, soit ceux liés aux différents contextes pouvant exacerber la vulnérabilité des familles.
Objectif : Explorer les facteurs liés au processus de résilience de familles accompagnant un enfant atteint de cancer en contexte d’éloignement (FAECCÉ).
Méthodologie : Une approche qualitative descriptive a été adoptée à l’aide de 26 entrevues semi-structurées individuelles et de groupe (n= 50 personnes : 39 membres de 11 familles, 11 infirmières).
Résultats : Parmi l’ensemble des résultats obtenus lors de la plus vaste étude, deux principaux contextes d’éloignement ont été dégagés et sont ici présentés : (1) lorsque les FAECCÉ sont dans leur localité, lors du diagnostic de l’enfant, des retours du CHSOP et au quotidien, et (2) lorsqu’elles sont au CHSOP, loin des personnes qui leur sont chères et de leurs repères habituels. Des contextes aux facteurs de risque spécifiques, qui peuvent compromettre leur processus de résilience.
Conclusions : L’éloignement est une expérience multicontextuelle, persistante, qui touche tous les membres de la famille. Elle exige une évaluation familiale particulière, et est favorisée par une meilleure communication et collaboration entre les centres hospitaliers spécialisés et régionaux.
Contribution : La proposition de précieuses pistes pour des soins plus adaptés à la réalité des FAECCÉ
Variations on the Author
Get PDF“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
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