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Investigation of novel photosensitisers for photodynamic cancer therapy
No full textTHESIS 10291Photodynamic therapy (PDT) has developed over last century and is now becoming a more widely used medical tool having gained regulatory approval for the treatment of various diseases such as cancer and macular degeneration. It is based on photochemical reactions between light and tumour tissue with exogenous photosensitising agents (PS), most often porphyrins. Photochemical reactions lead to the conversion of molecular oxygen (3O2) into singlet oxygen (1O2) which is a key cytotoxic agent that damages cells
Substituted dipyrranes and dipyrrines as building blocks for the synthesis of porphyrinoids and dipyrrin metal complexes
No full textIn der vorliegenden Arbeit wurde ein Konzept erarbeitet, welches den Einsatz von para-Phenyl-substituierten PFP-Dipyrranen (Dipyrromethanen) und Dipyrrinen (Dipyrromethenen) zur Darstellung von Porphyrinoiden, BODIPYs und Dipyrrinatokomplexen ermöglicht. Das para-Fluoratom des PFP-Dipyrrans wurde dabei zunächst mit Nucleophilen wie Aminen, Alkoholen oder Thiolen substituiert, um dann mit Aldehyden zu Porphyrinoiden umgesetzt zu werden oder, nach Oxidation, mithilfe von BF3-Etherat das entsprechende BODIPY zu bilden. Die substituierten Dipyrrane wurden aber auch direkt zu den Dipyrrinen oxidiert, welche dann als Liganden für hetero- und homoleptische Metallkomplexe eingesetzt wurden. Die Produkte wurden in Zell- und Bakterientests auf ihre Photo- und Dunkeltoxizität hin untersucht. Diese Tests wurden von Mitarbeitern der biolitec research GmbH in Jena durchgeführt.
Bei den synthetisierten Verbindungen handelt es sich um Farbstoffe, die jeweils charakteristische Absorptionsspektren zeigen.
1. Para-Phenyl-substituierte Dipyrrane als Bausteine zur Darstellung multifunktionalisierter Porphyrinoide
Dipyrrane, die in der para-Position am Phenylrest mit einem Nucleophil substituiert sind, wurden mit Pentafluorbenzaldehyd in einer Kondensationsreaktion mit anschließender Oxidation zu A2B2-Porphyrinen und A3B3-Hexaphyrinen umgesetzt. Die Synthese von A2B-Corrolen gelang nur bedingt. Diese Pyrrolsysteme weisen ein alternierendes freies para-Fluoratom auf, welches im nächsten Schritt mit einem weiteren Nucleophil substituiert wurde. Ausgewählte Beispiele dieser multifunktionalisierten Porphyrine wurden in Zelltests auf ihre Dunkel- und Phototoxizität hin untersucht. Die Zelltests ergaben, dass der zunehmende Funktionalisierungsgrad und der damit steigende amphiphile Charakter der Porphyrine die Phototoxizität gegenüber den Zellen erhöht. Eine relevante Phototoxizität wurde allerdings erst bei relativ hoher Konzentration der Verbindungen erreicht.
2. Darstellung von para- und alpha-substituierten PFP-BODIPYs
Die Verwendung von para-Phenyl-substituierten Dipyrranen zur Darstellung von BODIPYs ist bereits bekannt.[1] Um die optischen Eigenschaften der BODIPYs zu verändern, wurde die alpha-Position dieser bereits in der para-Position funktionalisierten BODIPYs zusätzlich mit Nucleophilen substituiert. Durch Anwendung der oxidativen nucleophilen Substitution von Wasserstoff (ONSH) wurde die alpha-Position mit Aminen und 1,3-Diketonen substituiert (Route A). Bei der Substitution mit Diketonen war die Anzahl der verwendeten Äquivalente relevant, da bei einem Überschuss die entsprechenden Dipyrrine gebildet wurden. Das Diketon der entsprechenden alpha-substituierten Produkte lag entweder in der Ketoform (bei BODIPYs) oder in der Enolform (bei Dipyrrinen) vor. Auch Alkohole wurden in einer Eisen(III)-katalysierten Reaktion in die alpha-Position eingeführt (Route B). In diesen alpha-Alkoxy-substituierten BODIPYs konnte die Alkoxygruppe gegen ein Amin ausgetauscht werden (Route C). Mechanistisch lässt sich dies durch die Analogie der Alkoxy-substituierten Produkte zu Carbonsäureestern erklären.
Es zeigte sich, dass die verschiedenen Nucleophile in der alpha-Position einen unterschiedlichen Effekt auf das Absorptionsspektrum relativ zum PFP-BODIPY haben.
3. Dipyrrine als Liganden für homo- und heteroleptische Metallkomplexe
Ausgehend vom PFP-Dipyrrin wurde ein heteroleptischer Ruthenium(II)-Komplex mit zwei Bipyridyl-Liganden dargestellt. Das freie para-Fluoratom am PFP-Rest des Komplexes wurde mit Nucleophilen wie Aminen oder Alkoholen substituiert. In Zelltests zeigte sich, dass die Verbindungen photo- und dunkeltoxisch sind, wobei die Toxizität mit steigender Konzentration des Metallkomplexes anstieg. In Bakterientests zeigte sich eine hohe Phototoxizität bei allen Konzentrationen. Bei Zusatz von Serum zur Bakteriensuspension wurde ein deutlicher Abfall der Phototoxizität beobachtet.
Um die Aufnahme der Komplexe in Zellen zu verbessern, wurden diese auch mit Kohlenhydraten umgesetzt. Die Dunkel- und Phototoxizität wurde in Zell- und Bakterientests untersucht. Allerdings war die Toxizität gegenüber Bakterien und Zellen geringer in Vergleich mit den Alkyl-substituierten Komplexen.
Weiterhin wurden Dipyrrane, die bereits in der para-Position am Phenylrest substituiert sind zu den entsprechenden Dipyrrinen oxidiert. Im Anschluss wurden diese in Anwesenheit eines zwei- bzw. dreiwertigen Metallsalzes zu Bis- und Tris(dipyrrinato)-Komplexen umgesetzt.
Ausgewählte Tris(dipyrrinato)-Komplexe mit einem freien para-Fluoratom am Phenylrest wurden mit Thiogalactose und -glukose substituiert. Ziel dabei war die Aufnahme der Komplexe in die Zelle zu verbessern sowie eine Selektivität gegenüber Tumorzellen zu schaffen. In Zell- und Bakterientests wurde ein deutlicher Unterschied der Phototoxizität zwischen den Gallium(III)- und Eisen(III)-Komplexen beobachtet. Während die Eisen(III)-Komplexe keine oder nur eine geringe Phototoxizität zeigten, wurde bei den Gallium(III)-Komplexen bereits bei einer geringen Konzentration eine hohe Phototoxizität beobachtet.In this thesis a concept has been developed for the application of para-phenyl-substituted dipyrranes as building blocks for the synthesis of porphyrinoids, BODIPYs as well as homo- and heteroleptic metal complexes. The (photo)toxicity of the compounds was investigated in cellular and bacterial assays.
First, the para-position of the pentafluorophenyl moiety of PFP-dipyrrane was substituted with alcohols, amines, and thiols. By combining these substituted dipyrranes with PFP-aldehyde in the subsequent condensation reaction, it was possible to obtain A2B2-porphyrins and A3B3-hexaphyrins with additional para-fluorine atoms. These unsubstituted para-positions were functionalized with different nucleophiles to get multifunctionalized porphyrinoids. Porphyrins containing polar substituents were found to exhibit in vitro PDT activity against several cancer cell lines in the respective assays.
In the second part of the thesis, an approach to bisfunctionalized BODIPYs was explored. Oxidative nucleophilic substitution of hydrogen (ONSH) in the alpha-position of BODIPYs was combined with nucleophilic substitution at the aryl unit of PFP-substituted BODIPYs and their dipyrrane precursors. In an alternative approach, alpha-alkoxy-substituted BODIPYs were prepared starting from the corresponding dipyrrin. In this case, the alpha-methoxy group of the BODIPY was susceptible to a hitherto unreported methoxy/amino exchange. The compounds were investigated with respect to their optical spectroscopic properties, revealing the influence of the different substitution patterns on their absorption and emission spectra.
Starting from PFP-dipyrrin a heteroleptic Ruthenium(II)-complex containing two bipyridyl ligands was synthesized. The para-fluorine atom of the PFP group in the meso-position of the dipyrrin ligand was subsequently substituted with amines, alcohols or thiocarbohydrates. The (photo)biological properties were investigated in tests with tumor cell lines and the bacterium S. aureus. Some compounds showed a high phototoxic activity against tumor cell lines and S. aureus.
Dipyrranes, already substituted with nucleophiles in the para-position of the PFP-moiety, were oxidized to the corresponding dipyrrins. These building blocks were used for the synthesis of homoleptic bis- and tris(dipyrrinato) metal complexes. Additionally, it was shown that substituted tris(dipyrrinato) complexes are also accessible via post-functionalization of the final assembled complex. This allowed the introduction of more labile and delicate functional groups.
Thus, via SNAr reaction the para-fluorine atom of the PFP-moiety in the meso-position was substituted with thiocarbohydrates to enhance the biological activity. The (photo)toxicity of the compounds was investigated in cellular and bacterial assays. A striking difference in the (photo)toxicity between a glycosylated gallium(III) and iron(III) complex was observed. Whereas the iron(III) complexes show no or only very limited phototoxicity, the gallium(III) complexes exhibited a very high phototoxicity, even at a lower concentration
in vitro Untersuchungen
Full text linkIn der vorliegenden Arbeit wurden zwei neuartige biodegradierbare Nanopartikel (NP)-Typen definierter Größe auf ihre Eignung als Wirkstofftransporter für die Verwendung in der Photodynamischen Therapie (PDT) untersucht. Die Verwendung biodegradierbarer NP als Wirkstofftransporter in der PDT ist ein vielversprechender neuer Ansatz, der im Rahmen dieser Arbeit erstmalig untersucht wurde. Die in dieser Arbeit untersuchten NP bestehen aus humanem Serumalbumin (HSA), beziehungsweise Polylactid-co-Glycolid (PLGA) und wurden mit den Photosensibilisatoren (PS) Phäophorbid a (Pheo), Meta-Tetra (Hydroxy-Phenyl)- Porphyrin (mTHPP) oder Meta-Tetra (Hydroxy-Phenyl)-Chlorin (mTHPC) beladen. Es wurden die endozytotische Aufnahme, der lysosomale Abbau der NP und die intrazelluläre Freisetzung der PS in Abhängigkeit von der Inkubationszeit in vitro an humanen Krebszellen untersucht. Um die Effizienz der Photosensibilisierung durch die mit PS beladenen NP zu bestimmen, wurden die Phototoxizität und die intrazelluläre Singulettsauerstoffgenerierung bestimmt. Es konnte gezeigt werden, dass sowohl HSA- als auch PLGA-NP das Potential besitzen als Wirkstofftransporter in der PDT Verwendung zu finden. Insbesondere mTHPC-beladene NP wirken durch starke intrazelluläre Singulettsauerstoffgenerierung sehr phototoxisch. Die Experimente zeigen, dass die intrazelluläre PS-Konzentration geringeren Einfluss auf die Effizienz der Photosensibilisierung hat als die Freisetzung der PS und deren intrazelluläre Lokalisation. Die Biodegradierbarkeit von HSA und PLGA ermöglicht einen schnellen Abbau. Dadurch kann bereits bei sehr geringen intrazellulären PS-Konzentrationen hohe Phototoxizität erreicht werden. Der Fokus bei der Optimierung sollte einerseits in einer stabilen Verbindung zwischen PS und NP liegen, andererseits in einer effizienten Freisetzung nach der zellulären Aufnahme. Deshalb sind biodegradierbare Polymere sehr vielversprechende Materialien für die Entwicklung von PS-NP-Transportsystemen.In the present study, two novel biodegradable nanoparticle (NP) types with a defined size were examined for their suitability as drug delivery systems for use in photodynamic therapy (PDT). NP drug transporters already found a successful application in chemotherapy but the use of biodegradable NP in PDT is a new promising challenge. The investigated NP consist of human serum albumin (HSA) and poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) and were loaded with the photosensitizers (PS) pheophorbide a (Pheo), meta-tetra(hydroxy-phenyl)-porphyrin (mTHPP) or meta- tetra(hydroxy-phenyl)-chlorin(mTHPC). The endocytotic intracellular uptake and the time dependent drug release caused by decomposition of the biodegradable PS loaded nanoparticles were studied in vitro on Jurkat cells in suspension. The phototoxicity as well as the intracellular singlet oxygen generation was investigated for different incubation times. It was shown that both, HSA and PLGA NPs are promising carriers for PDT agents regarding uptake and phototoxicity. Especially the mTHPC loaded NPs show a very efficient phototoxicity caused by a very high singlet oxygen generation after the release of the PSs. The experiments show that the overall intracellular PS concentration is of less importance for the efficiency of the photosensitization compared to the amount of intracellular drug release and the intracellular localisation of the PS molecules. The biodegradability of the HSA and PLGA nanoparticles enables a fast intracellular drug release that causes high phototoxicity even for very low intracellular PS concentrations. Thus, the strategy for efficient PS loaded NP carriers is not a maximum loading. The main challenge is to create carriers with highly stable PS NP bonding to prevent any drug release before intracellular uptake combined with the ability of a complete drug release inside the target cells. Thus, biodegradable polymers are very promising materials for the design of NP-PS delivery system
New palladium catalysed reactions of bromoporphyrins: synthesis and crystal structures of nickel(II) complexes of primary 5-aminoporphyrin, 5,5’-bis(porphyrinyl) secondary amine, and 5-hydroxyporphyrin
No full textPrimary aminoporphyrin, secondary bis(porphyrinyl)amine and hydroxyporphyrin complexes have been isolated and characterised both spectroscopically and crystallographically from the reaction of 5-bromo-10,15,20-triphenylporphyrinato-nickel(II) with hydrazine under palladium catalysis
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Meso-Iodo- and meso-iodovinylporphyrins via organopalladium porphyrins and the crystal structure of 5-iodo-10,20-diphenylporphyrin
No full textThe regiospecific halogen exchange reactions of various easily accessible meso-bromoporphyrins to obtain meso-iodoporphyrins, using η1-palladioporphyrins as intermediates, have been investigated. This one-pot methodology allows the isolation of meso-iodoporphyrins in excellent yields with short reaction times. Similarly meso-(2-bromoethenyl)porphyrins can be converted to their iodoethenyl analogues. These iodoporphyrins show great potential as starting materials for various palladium catalysed reactions. The X-ray crystal structure of 5-iodo-10,20-diphenylporphyrin has been determined
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Full text linkWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Pyrrole-based photosensitisers for photomedicine
Full text linkPhotodynamic therapy (PDT) is a light activated therapy which involves the administration of a drug-photosensitiser (PS), the application of light, and molecular oxygen. The therapeutic effect is associated with the ability of the PS to generate its triplet excited state configuration upon excitation. This state can react with the coexisting molecular oxygen and trigger the production of highly reactive singlet oxygen (¹O²) and other reactive oxygen species (ROS).In this thesis, the development of novel pyrrole-based PSs was envisioned. First, chlorins which bear a gem-dimethyl group were synthesised and their photophysical and photobiological properties were investigated. The results showed that the chlorins can be potential PS candidates for PDT, given that they display very good phototoxicity against the colon carcinoma cell line, high singlet oxygen quantum yields, modest fluorescence quantum yields and moderate triplet state lifetimes upon photoexcitation. Second, one of the zinc(II) chlorins was used for the development of novel porphyrin-chlorin 1,4-phenylene linked arrays. Their excited state properties, their singlet oxygen generation and the in vitro studies shed light on the processes occurring upon photoexcitation. Third, a library of novel tris(dipyrrinato)aluminium(III) complexes was developed. These chelates show excitonic states (Davydov splitting) in their absorption spectra and are weakly fluorescent emitters. They displayed short-lived singlet excited states, accompanied by long-lived triplet excited states, and they generate singlet oxygen upon irradiation in moderate yields. The in vitro phototoxicity studies deemed half of the complexes as promising PDT agents since they exhibited great phototoxicity at low and safe concentrations. Time-dependent density functional theory calculations and single-crystal X-ray analysis are provided
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