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Formulações responsivas ao ambiente contendo óleo resina de Copaifera reticulata Duche no combate à leishmaniose cutânea vísceral : indução da resposta imune TH1 e perfil de segurança
No full textOrientador: Prof. Dr. Celso Vataru NakamuraCoorientador: Prof.ª Dr.ª Danielle Lazarin BidóiaTese (doutorado em Ciências Biológicas) - Universidade Estadual de Maringá, 2024RESUMO: As leishmanioses representam um desafio global em saúde pública devido à falta de avanços significativos no desenvolvimento de novas terapias desde a introdução dos antimoniais pentavalentes na década de 1940. Diante da limitada eficácia terapêutica e da alta toxicidade dos medicamentos disponíveis, a investigação de novas substâncias, baseada em conhecimentos empíricos e no uso tradicional de plantas medicinais, tem se mostrado uma alternativa promissora. Dentre as espécies vegetais de interesse, as pertencentes ao gênero Copaifera se destacam, sendo o óleo resina extraído dessas plantas um recurso natural de grande importância na medicina tradicional da região Amazônica, com atividade antileishmania promissora. No entanto, para garantir a qualidade, segurança e a eficácia dos fitoterápicos, é fundamental realizar o controle de qualidade desses produtos, desde a identificação da espécie vegetal até a presença dos agentes bioativos na formulação final, assim como garantir a sua biodisponibilidade. Além disso, o desenvolvimento de formulações farmacêuticas requer várias etapas para garantir a estabilidade do medicamento, a preservação da atividade das substâncias e a melhoria da solubilidade e biodistribuição. Nesse contexto, com base no uso tradicional do óleo de copaíba (OC) e nas evidências de sua segurança, o presente estudo teve como objetivo avaliar a eficácia terapêutica de um sistema auto emulsionante (F14) para administração oral e de um sistema bioadesivo termoresponsivo (F12) tópico para o tratamento da leishmaniose cutânea e visceral. Foram conduzidos estudos in vivo utilizando camundongos infectados ou não com Leishmania amazonensis ou L. infantum, nos quais foram administrados o óleo resina de C. reticulata Ducke isolado ou incorporado nas formulações F14 e F12. Os efeitos dos tratamentos foram avaliados por meio de medidas de peso corporal e dos órgãos, determinação do volume das lesões e carga parasitária utilizando técnicas de bioluminescência e qPCR, avaliação dos níveis de citocinas e produção de oxido nítrico, além de análises bioquímicas e hematológicas para detectar possíveis efeitos tóxicos. Os resultados indicaram que os animais não infectados submetidos aos tratamentos com o OC e as formulações não apresentaram alterações significativas no peso corporal nem nos pesos dos órgãos, sugerindo a ausência de toxicidade dessas terapias. No entanto, nos animais infectados com L. infantum, observou-se uma redução significativa no peso corporal quando tratados com a formulação F14 com OC ou miltefosina, apesar de não apresentarem diferenças na aparência física. Essa diminuição no peso corporal foi acompanhada por uma redução no peso do fígado em todos os grupos de tratamento em comparação com o grupo controle, indicando uma possível reversão da hepatomegalia, uma
característica da leishmaniose visceral, como resultado dos tratamentos administrados. Essas reduções nos pesos dos órgãos alvo foram então atribuídas à diminuição da carga parasitária confirmada por técnicas de qPCR, demonstrando a eficácia das intervenções terapêuticas. No modelo experimental de infecção com L. amazonensis, não foram observadas variações significativas no peso corporal ou nos órgãos após a necropsia. Ao avaliar o aumento no volume das lesões nas patas desses camundongos após 28 dias de tratamento, constatou-se uma redução de 64,25% e 45,42% para a formulação F14 com OC e a formulação F12 com OC, respectivamente, em comparação com o grupo controle. Esses resultados foram corroborados pelas medidas de bioluminescência e qPCR, que indicaram que a redução no volume das lesões foi diretamente proporcional a redução na carga parasitária. A ação imunomoduladora do OC e das formulações também foi avaliado, sendo observado uma polarização da resposta Th1 com aumentos nos níveis de IL-2, TNF-? e IFN-? concomitante com a redução de IL-10 e TGF-?, que como consequência levaram a aumentos de oxido nítrico e morte dos parasitos. Além da eficácia terapêutica, a segurança do uso das formulações F14 e F12 com OC foi avaliada, e os resultados indicam que essas formulações não causaram toxicidade significativa nos animais, uma vez que os marcadores renais e hepáticos apresentaram valores semelhantes aos observados nos animais não tratados. Apesar dos estudos toxicológicos publicados demonstrarem que o óleo resina de Copaifera spp. não possui efeitos mutagênico, genotóxico ou citotóxicos, e os polímeros e emulsionantes utilizados no desenvolvimento das formulações F14 e F12 serem reconhecidos como seguros e aprovados para uso em formulações farmacêuticas, ainda eram necessários estudos de toxicidade de ambas as formulações. Uma vez que a identificação de qualquer atividade toxicológica em substâncias bioativas de plantas por meio de testes pré-clínicos deve preceder seu uso em estratégias de saúde preventiva. Sendo assim, a toxicidade aguda das formulações foi avaliada em ratos Wistar machos e fêmeas ao longo de um período de 14 dias. Os ratos receberam uma dose única da formulação F14 com OC por via oral ou intraperitoneal ou da formulação F12 com OC por via tópica, na dose de 2.000 mg/kg. Avaliamos a toxicidade comportamental, bem como as alterações bioquímicas e hematológicas, incluindo toxicidades em múltiplos órgãos. A administração das formulações não resultou em mortalidade dos ratos, e nenhum efeito toxicológico foi observado em relação ao peso corporal, consumo de ração e água, peso dos órgãos ou parâmetros hematológicos e bioquímicos. Complementarmente, camundongos Swiss foram tratados com as formulações na dose de 2.000 mg/kg por 24 h e, então, realizada a coleta de medula óssea para realizar o teste de micronúcleos para avaliar potencial atividade genotóxica das formulações, a qual não foi
evidenciada. Em conclusão, neste trabalho, descrevemos a eficácia terapêutica e segurança do uso das formulações F14 e F12 contendo óleo resina de C. reticulata Ducke como alternativa terapêutica para o tratamento da leishmaniose cutânea e visceral. Com estas abordagens pretende-se obter os dados necessários para notificação de novo produto fitoterápico de acordo com o estipulado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), Food and Drug Administration (FDA - Estados Unidos da América) e demais agências reguladoras como uma alternativa de baixo custo para o tratamento de leishmaniosesABSTRACT: Leishmaniasis presents a global public health challenge due to the lack of significant advancements in developing new therapies since the introduction of pentavalent antimonials in the 1940s. Given the limited therapeutic efficacy and high toxicity of available medications, investigating new substances based on empirical knowledge and the traditional use of medicinal plants has emerged as a promising alternative. Among the plant species of interest, those belonging to the genus Copaifera are notable. The oil-resin extracted from these plants is a natural resource of great importance in traditional medicine in the Amazon region, exhibiting promising anti-leishmanial activity. However, to ensure the quality, safety, and efficacy of phytotherapeutics, it is essential to conduct quality control of these products, from the identification of the plant species to the presence of bioactive agents in the final formulation, as well as to guarantee their bioavailability. Additionally, developing pharmaceutical formulations requires several steps to ensure the drug's stability, preservation of the active substances' activity, and improvement of solubility and biodistribution. In this context, based on the traditional use of copaiba oil (CO) and evidence of its safety, this study aimed to evaluate the therapeutic efficacy of a self-emulsifying system (F14) for oral administration and a topical thermoresponsive bioadhesive system (F12) for treating cutaneous and visceral leishmaniasis. In vivo studies were conducted using mice infected or not with Leishmania amazonensis or L. infantum, where C. reticulata Ducke oil-resin was administered either in isolation or incorporated into the F14 and F12 formulations. The treatment effects were evaluated by measuring body and organ weights, determining lesion volume and parasitic load using bioluminescence and qPCR techniques, assessing cytokine levels and nitric oxide production, and conducting biochemical and hematological analyses to detect potential toxic effects. The results indicated that uninfected animals subjected to CO and formulation treatments did not exhibit significant changes in body weight or organ weights, suggesting the absence of toxicity of these therapies. However, in animals infected with L. infantum, a significant reduction in body weight was observed when treated with the F14 formulation with CO or miltefosine, despite no differences in physical appearance. This decrease in body weight was accompanied by a reduction in liver weight in all treatment groups compared to the control group, indicating a possible reversal of hepatomegaly, a characteristic of visceral leishmaniasis, as a result of the administered treatments. These reductions in target organ weights were attributed to the decreased parasitic load confirmed by qPCR techniques, demonstrating the efficacy of the therapeutic interventions. In the experimental infection model with L. amazonensis, no
significant variations in body or organ weights were observed after necropsy. When evaluating the increase in lesion volume on the paws of these mice after 28 days of treatment, reductions of 64.25% and 45.42% were observed for the F14 formulation with CO and the F12 formulation with CO, respectively, compared to the control group. These findings were corroborated by bioluminescence and qPCR measurements, which indicated that the reduction in lesion volume was directly proportional to the reduction in parasitic load. The immunomodulatory action of CO and the formulations was also evaluated, revealing a Th1 response polarization with increased levels of IL-2, TNF-?, and IFN-?, concomitant with reduced levels of IL-10 and TGF-?, leading to increased nitric oxide production and parasite death. Besides therapeutic efficacy, the safety of using the F14 and F12 formulations with CO was evaluated, and the results indicate that these formulations did not cause significant toxicity in the animals, as renal and hepatic markers showed values similar to those observed in untreated animals. Despite published toxicological studies demonstrating that Copaifera spp. oil-resin does not possess mutagenic, genotoxic, or cytotoxic effects, and the polymers and emulsifiers used in developing the F14 and F12 formulations are recognized as safe and approved for use in pharmaceutical formulations, toxicity studies of both formulations were still necessary. Identifying any toxicological activity in bioactive plant substances through preclinical tests must precede their use in preventive health strategies. Thus, the acute toxicity of the formulations was evaluated in male and female Wistar rats over 14 days. The rats received a single dose of the F14 formulation with CO orally or intraperitoneally or the F12 formulation with CO topically at a dose of 2,000 mg/kg. We assessed behavioral toxicity and biochemical and hematological changes, including multi-organ toxicities. The administration of the formulations did not result in rat mortality, and no toxicological effects were observed regarding body weight, food and water consumption, organ weights, or hematological and biochemical parameters. Additionally, Swiss mice were treated with the formulations at a dose of 2,000 mg/kg for 24 h, and bone marrow was collected for micronucleus testing to assess potential genotoxic activity of the formulations, which was not evidenced. In conclusion, this work describes the therapeutic efficacy and safety of the F14 and F12 formulations containing C. reticulata Ducke oil-resin as an alternative therapy for cutaneous and visceral leishmaniasis. These approaches aim to obtain the necessary data for the notification of a new phytotherapeutic product in accordance with the regulations of the National Health Surveillance Agency (ANVISA), the Food and Drug Administration (FDA - United States of America), and other regulatory agencies as a low-cost alternative for leishmaniasis treatment100 f. : il. (algumas color.)
O relacionamento instituto de pesquisa-setor produtivo: um caso de mudança organizacional na pesquisa agrícola em Santa catarina
No full textTese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro TecnológicoO cenário de escassez de recursos públicos para a pesquisa, hoje em dia, tem causado uma crescente aproximação dos institutos públicos de pesquisa com o setor produtivo privado, através de parcerias comumente chamadas de "relacionamento instituto de pesquisa-setor produtivo". Em Santa Catarina, a pesquisa agropecuária é atualmente conduzida pela EPAGRI - Empresa de Pesquisa Agropecuária e Extensão Rural de Santa Catarina. É essa a organização que responde pela pesquisa de diversos produtos agrícolas importantes para o Estado, dentre eles a maçã. E as pesquisas com maçã são realizadas através de uma forte parceria entre a EPAGRI e a Associação Brasileira dos Produtores de Maçã - ABPM. O objetivo desta pesquisa foi compreender o processo de mudança organizacional ocorrido a partir da parceria entre a pesquisa pública e o setor produtivo privado, na condução de pesquisas em maçã, do ponto de vista dos seus principais atores. Este é um estudo de caso histórico-organizacional. A opção metodológica foi pela pesquisa qualitativa. Os dados foram coletados por meio de entrevistas semi-estruturadas e através da obtenção de registros documentais. Após a coleta de dados, estes foram categorizados conforme o modelo de Pettigrew, que entende a mudança organizacional a partir do seu contexto, processo e conteúdo. Os resultados obtidos demonstram que a parceria analisada é o resultado de uma série de movimentos que vêm ocorrendo na pesquisa com maçã, desde o início da década de 70, e que culminaram numa mudança qualitativa de maior vulto na década de 90. Segundo os dados coletados, a parceria ora em questão gerou um aumento na concorrência, tanto entre pesquisadores quanto entre instituições, na busca por recursos escassos. Com isso, o que tem ocorrido é uma redefinição na divisão de tarefas da pesquisa pública agropecuária em Santa Catarin
DINÂMICA DE FRAGMENTOS FLORESTAIS NO NOROESTE DO RIO GRANDE DO SUL
No full textO objetivo do trabalho foi analisar a dinâmica da cobertura florestal no Noroeste do Estado do Rio Grande do Sul, Brasil, entre 1985 e 2014 por meio de produtos de sensoriamento remoto. O mapeamento da cobertura florestal foi realizado com base em imagens do Landsat 5 e do Landsat 8. O mapeamento da cobertura florestal aponta um aumento de 50,4% da área ocupada por florestas entre 1985 e 2014. O número de fragmentos florestais cresceu 156,7% de 1985 a 2005, reduzindo 39,2% de 2005 a 2014. Em relação ao tamanho dos fragmentos, observa-se uma queda no número de fragmentos muito pequenos e pequenos e o aumento do número de fragmentos médios e grandes, principalmente entre 2005 e 2014. As métricas de paisagem indicaram que a região se apresenta muito fragmentada. Entretanto, a mesma está passando por um processo de regeneração florestal, resultado da criação de leis e políticas públicas que promovem a preservação e plantio de florestas
ASYMPTOTIC PROPERTIES OF NON-COERCIVE HAMILTONIANS WITH DRIFT
No full textWe consider Hamiltonians associated with optimal control problems for affine systems on the torus. They are not coercive and are possibly unbounded from below in the direction of the drift of the system. The main assumption is the strong bracket generation condition on the vector fields. We first prove the existence of a critical value of the Hamiltonian by means of the ergodic approximation. Next, we prove the existence of a possibly discontinuous viscosity solution to the critical equation. We show that the long-time behavior of solutions to the evolutive Hamilton-Jacobi equation is described in terms of the critical constant and a critical solution. As in the classical weak KAM theory, we find a fixed point of the Hamilton-Jacobi-Lax-Oleinik semigroup, although possibly discontinuous. Finally, we apply the existence and properties of the critical value to the periodic homogenization of stationary and evolutive H-J equations.The author is member of the Gruppo Nazionale per l’Analisi Matematica, la Probabilità e le loro Applicazioni (GNAMPA) of the Istituto Nazionale di Alta Matematica (INdAM). He is partially supported by the King Abdullah University of Science and Technology (KAUST) project CRG2021-4674 “Mean-Field Games: models, theory, and computational aspects”, and by the project funded by the EuropeanUnion-NextGenerationEU under the National Recovery and Resilience Plan (NRRP), Mission 4 Component 2 Investment 1.1 - Call PRIN 2022 No. 104 of February 2, 2022 of Italian Ministry of University and Research; Project 2022W58BJ5 (subject area: PE - Physical Sciences and Engineering) “PDEs and optimal control methods in mean field games, population dynamics and multi-agent models”. I am grateful to Sarah Balbinot for several conversations during the preparation of her Master thesis [9] under my supervison, dealing with strongly related topics
Infográfico animado para prevenção de lesões por fricção em idosos
No full textDissertação (mestrado profissional) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Gestão do Cuidado em Enfermagem, Florianópolis, 2021.Objetivo: desenvolver um infográfico animado para idosos como ferramenta educativa para prevenção de Lesão por Fricção. Método: estudo de produção tecnológica desenvolvido em três etapas: revisão de escopo, estudo quantitativo descritivo e elaboração de infográfico. Na primeira etapa, revisão de escopo, a busca foi realizada em bases de dados em março 2021 e seus dados extraídos através de um instrumento contendo: autor; país; ano de publicação; tipo de estudo e objetivo, principais resultados e estratégias de prevenção. A segunda etapa estudo quantitativo descritivo para caracterização dos idosos, foi desenvolvida entre junho de 2019 e janeiro de 2020 em dois Centros de Saúde do município de Florianópolis, com maiores de 60 anos, residentes e cadastrados pelas equipes de Estratégia de Saúde da Família, sendo os dados coletados através de entrevista estruturada mediante aplicação de formulário, sendo analisados por meio de análise estatística descritiva simples. A terceira etapa metodológica constou de desenvolvimento do infográfico animado realizado conforme aplicação de três etapas baseada em Winder e Dowlatabadi. Na préprodução foi desenvolvido o roteiro a partir dos dados da revisão de escopo e os dados encontrados através da aplicação do formulário, além do desenvolvimento do painel semântico na direção de arte, gravação de voz, storyboard e o animatic para a junção de áudio e imagens. Na produção foi realizada execução da animação e na pósprodução avaliação do infográfico por dez idosos, através de um instrumento para avaliação das imagens, conteúdo, tempo de duração da animação e qualidade do áudio. Resultados: na revisão de escopo, dez artigos compuseram a amostra final, sendo a maior parte dos artigos publicados entre 2018 e 2019, destacando enquanto cuidados preventivos para Lesão por Fricção: o uso de roupas de manga longa, hidratação da pele, nutrição e hidratação adequadas, cuidados com o manuseio do idoso dependente, questões relacionadas à mobilidade e manutenção de um ambiente seguro, além de educação em saúde para idosos, familiares, cuidadores e profissionais de saúde. Na segunda etapa foram realizadas 42 entrevistas com idosos entre 63 e 91 anos, maioria sexo feminino, brancos, casados, com ensino fundamental completo. Não possuíam cuidadores, porém a maioria deles residia com filhos. As comorbidades mais recorrentes foram Hipertensão Arterial Sistêmica e Diabetes Mellitus, em uso de terapias medicamentosas com antihipertensivos, estatinas e hipoglicemiantes. Três pacientes apresentaram Lesão por Fricção em membros superiores e membro inferior, estadiadas em categorias 1 e 2, todos sem tratamento adequado para as lesões. Dentre as alterações de pele mais evidenciadas identificouse varizes, ressecamento da pele e ausência de pelos. A partir dos das evidências científicas elencadas na revisão associadas ao perfil do idoso levantado elaborouse o produto final dessa dissertação: um infográfico animado. O infográfico tem duração de 07 minutos e 32 segundos, tendo como cenário um diálogo entre duas idosas, onde foram abordados os principais cuidados preventivos para Lesão por Fricção, focados nos cuidados com a pele, com a saúde em geral e com o ambiente doméstico, sendo seu conteúdo avaliado por idosos como relevante e os aspectos audiovisuais do vídeo categorizados como adequados. Conclusão: o conteúdo do infográfico buscou proporcionar conhecimento para idosos, familiares e cuidadores, além de ser um material educativo de grande aplicabilidade para ensino e assistência, sendo uma ferramenta útil para cuidados com a prevenção primária no ambiente domiciliar, com a possibilidade de utilização em outros contextos de cuidado.Abstract: Objective: to develop an animated infographic for the elderly people as an educational tool for skin tears prevention. Method: technological production study developed in three methodological steps: scoping review, descriptive quantitative study and an infographic formulation. The first stage, scoping review, the search was carried out in databases in march 2021 and its data extracted through an instrument containing: author; country; year of publication; type of study and objective, main results and prevention strategies. The second stage, a quantitative descriptive study to characterize the elderly, was developed between june 2019 and january 2020 in two primary health centers in the city of Florianópolis, with over sixty year old people, residents and registered by the Family Health Strategy teams and the data were collected through structured interviews, applying a form, being analyzed using simple descriptive statistical analysis. The third methodological stage consisted an animated infographic development, carried out according to the application of the three stages based on Winder and Dowlatabadi. In preproduction, the script was developed based on the scope review data and the data found through the application of the form, in addition to the development of the semantic panel in the art direction, voice recording, storyboard and the animatic for audio junction and images. In the production stage, the animation was performed and, in the postproduction, an infographic evaluation was carried out by ten elderly people, using an instrument to assess the images, content, animation duration and audio quality. Results: ten articles made up the final sample, one article was published in 2020, four articles in 2019, four in 2018 and one in 2017, highlighting the use of longsleeved clothing, skin hydration and skin care, nutrition and adequate hydration, handling care, mobility, safe environment and health education for elderly, families, caregivers and health professionals, such as preventive care. In the second stage, 42 interviews were conducted with elderly people aged between 63 and 91 years, mostly female, white, married, with complete primary education. They did not have caregivers, but most lived with their sons. The most recurrent comorbidities were hypertension and diabetes and antihypertensive drug therapies, statins and hypoglycemic agents. Three patients had LF in the upper and lower limbs, staged in categories 1 and 2, all without any type of care or adequate treatment for the lesions. Among the most evident skin changes were varicose veins, skin dryness and absence of hair. The animated infographic totaled 07 minutes and 32 seconds, with the setting of a dialogue between two elderly women, where the main preventive care for friction injuries was addressed, focused on skin care, health care in general and care with the home environment, with its content being rated as relevant and the audiovisual aspects of the video categorized as appropriate. Conclusion: the content of the infographic sought to provide knowledge for the elderly, family members and caregivers, in addition to being an educational material of great applicability for teaching and care, being a useful tool for primary prevention care in the home environment
Development of Environmentally Responsive Self-Emulsifying System Containing Copaiba Oil-Resin for Leishmaniasis Oral Treatment
No full textLeishmaniasis is a disease caused by protozoa species of the Leishmania genus, and the current treatments face several difficulties and obstacles. Most anti-leishmanial drugs are administered intravenously, showing many side effects and drug resistance. The discovery of new anti-leishmanial compounds and the development of new pharmaceutical systems for more efficient and safer treatments are necessary. Copaiba oil-resin (CO) has been shown to be a promising natural compound against leishmaniasis. However, CO displays poor aqueous solubility and bioavailability. Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) can provide platforms for release of hydrophobic compounds in the gastrointestinal tract, improving their aqueous solubilization, absorption and bioavailability. Therefore, the present work aimed to develop SEDDS containing CO and Soluplus® surfactant for the oral treatment of leishmaniasis. The design of the systems was accomplished using ternary phase diagrams. Emulsification and dispersion time tests were used to investigate the emulsification process in gastric and intestinal environments. The formulations were nanostructured and improved the CO solubilization. Their in vitro antiproliferative activity against promastigote forms of L. amazonensis and L. infantum, and low in vitro cytotoxicity against macrophages were also observed. More studies are necessary to determine effectiveness of SOL in these systems, which can be candidates for further pharmacokinetics and in vivo investigations
Primitive Neuroectodermal Tumor of the Pancreas: A Case Report and Review of the Literature
No full textPrimitive neuroectodermal tumors (PNETs) are presented as rare malignant neoplasms. In unusual cases, those neoplasms may arise in solid organs containing neuroendocrine cells, such as the pancreas. Herein the case of a 28-year-old patient that underwent gastroduodenopancreatectomy after the diagnosis of a huge mass (PNET) located in both head and body of the pancreas is reported. This is the 19th case of pancreatic PNET reported in literature
