1,721,135 research outputs found
Visualisatie en Kwantificatie van Witte Stof Aantasting in Motor Neuron Disease aan de hand van Diffusie Tensor Beeldvorming
No full textDe Engelse term motor neuron disease (MND) wordt meestal gebruikt om t e verwijzen naar een groep van neurodegeneratieve aandoeningen, waarbij dysfunctie en degeneratie v an het motorische systeem centraal staan. De meest voorkomende vorm (of fenotype) van MND is amyotrofe laterale sclerose (ALS), een aandoening w aarbij de motorneuronen in het ruggenmerg en de hersenstam (de perifere motorneuronen, PMN) en deze in de motor en premotor cortex (de centrale motorneuronen, CMN) progressief aftakelen en degenereren. Hierdoor verli ezen ALS patienten geleidelijk de controle over vrijwillige beweging. An dere aandoeningen die onder de noemer MND geplaatst kunnen worden zijn p rimaire laterale sclerose (PLS) en progressieve musculaire atrofie (PMA) , waarbij er respectievelijk enkel klinische evidentie is van aantasting van de CMN of van de PMN. Alhoewel al deze aandoeningen eerder zeldzaam voorkomen, is hun verloop snel progressief en onvermijdelijk fataal, met een ietwat mildere prognose voor PLS. In 5-10 % van alle ALS patiënten ligt een genetische afwijking aan de basi s van de ziekte. Voor alle andere ALS patienten, alsook voor PLS en PMA patienten, is de etiologie van hun aandoening nog ongekend. Verder is he t ook onduidelijk of deze verschillende fenotypes klinische uitingen zij n van een biologisch gelijkaardige pathologie, of eerder een biologisch verschillende oorzaak hebben en een vergelijkbaar klinisc h fenotype. Momenteel bestaan er nog geen specifieke klinische testen voor deze aand oeningen, wat het stellen van een correcte diagnose bemoeilijkt. Doorgaans wordt een diagnose gest eld op basis van neurologische en neurofysiologische onderzoeken, na het uitsluiten van aandoeningen die een gelijkaardige symptomatologie veroo rzaken, maar veroorzaakt worden door andere pathologische mechanismen. A antasting van het PMN kan door middel van electromyografie (EMG) vastges teld worden. De evaluatie van de integriteit van de CMN is daarentegen v eel moeilijker; enerzijds kunnen de tekenen van CMN lijden zeer discreet zijn in het begin van de ziekte, anderzijds kunnen ze enigszins gemaske erd worden door tekenen van PMN lijden. Daarnaast is er geen algemeen er kende objectieve marker voor CMN lijden, hetgeen het stellen van een dia gnose verder bemoeilijkt. Ondanks uitgebreide neurofysiologische en beel dvormingsonderzoeken, ontbreekt het nog steeds aan een voldoende sensiti eve techniek om het CMN lijden in de klinische praktijk te evalueren. In dit thesisonderzoek hebben we getracht de aantasting van de witte sto f in de hersenen in de verschillende fenotypes te visualizeren en te kwa ntificeren door middel van magnetische resonantie beeldvorming (MRI), en meer specifiek door middel van diffusie tensor beeldvorming (DTI). DTI is een beeldvormingstechniek waarmee de kenmerken van de diffusie va n watermoleculen in biologische weefsels bestudeerd kunnen worden. Zo kunnen de oriëntati e en de integriteit van de witte stof banen in vivo geëvalueerd worden m et behulp van DTI. Naast visualizatie van deze eigenschappen, kunnen enk ele kwantitatieve parameters afgeleid worden uit deze metingen, die elk informatie verschaffen over een van de kenmerken van het diffusie proces . Zo kan de parameter fractionele anisotropie (FA) gebruikt worden om de directionaliteit van de diffusie te beschrijven, terwijl de parameter gemiddelde diffusiviteit (MD) de gemiddelde hoeveelheid diffusie weer geeft. Het hoofddoel van dit thesisonderzoek was om na te gaan of er voldoende sensitieve (pseudo)biomarkers voor MND kunnen gevonden worden met DTI, e n of zulke markers geschikt zijn voor longitudinale opvolging van patiën ten met een van de vormen van MND. Daarnaast wilden we ook nagaan of de witte stof aantasting in de hersenen al dan niet verschillend is in de v erschillende fenotypes van MND. Op basis van deze onderzoeksvragen werde n drie experimenten uitgevoerd, die in detail beschreven worden in het e xperimentele gedeelte van deze thesis. In een eerste experiment werden de DTI data van ALS patienten vergeleken met deze van gezonde controles om het gebruik van kwantitatieve DTI parameters als (pseudo)bi omarker voor ALS te evalueren. Hierbij werden verschillende DTI dataverw erkingstechnieken gebruikt. Ten eerste maakten we een gedetailleerde ana lyse van de witte stof aantasting van de corticospinale baan in ALS pati ënten met behulp van fiber tractography. Deze techniek laat toe om de majeure witte stof banen in de hersenen virtueel te reconstrueren. Via s patiale interpolatie van deze reconstructies konden we aantonen dat de c orticospinale baan sterk aangetast is in ALS, en dan voornamelijk het cr aniale gedeelte gelegen onder de motor cortex. Ten tweede hebben we onze focus uitgebreid tot de gehele witte stof in de hersenen door het gebru ik van een voxel-gebaseerde benadering. Hierbij werd aangetoond dat de w itte stof aantasting zich niet beperkt tot de corticospinale baan, maar dat deze ook gevonden kan worden in de frontotemporale witte stof. Hieru it besloten we dat ALS eerder beschouwd zou moeten worden als een multisysteem aandoening in plaats van een aandoening waarbij de motorneu ronen selectief aangetast zijn. Ten derde vonden we niet enkel een corre latie van de ernst van de aandoening (gemeten als score op de ALS functi onal rating scale) met de graad van aantasting van de corticospinale baa n (gemeten door de FA-waardes), maar ook met de graad van aantasting in de prefrontale witt e stof, hetgeen het belang van de niet-motorische structuren in de in vi vo fysiopathologie in ALS verder onderlijnt. Tenslotte vonden we op basis van longitudinale DTI metingen in zeven patiënten een daling van de FA waardes in de gehele witte stof bij progressie van de ziekte. Uit dit experiment blijkt bijgevolg dat DTI mogelijk geschik te (pseudo)biomarkers voor ALS biedt. Alhoewel de resultaten van het eerste experiment veelbelovend waren, moe t de interpretatie van deze resultaten toch met enige voorzichtigheid ge beuren. Ten eerste konden we voor het eerste experiment de mogelijke aan wezigheid van vals positieve of vals negatieve resultaten in de voxel-ge baseerde analyses niet met zekerheid uitsluiten. Voor voxel-gebaseerde a nalyses gaat men doorgaans uit van beelden die spatiaal genormalizeerd zijn (i.e., de originele beelden worden spat iaal getransformeerd naar eenzelfde referentie of atlas, zodat de beeldp unten in elk beeld in overeenstemming zijn met elkaar qua anatomische lo catie). Voor DTI data wordt zulke normalisatie bemoeilijkt door het feit dat deze data niet enkel intensiteitswaarden bevatten, maar ook informa tie over de principale richting en de directionaliteit van de diffusie. Recent werd aangetoond dat voor een correcte normalizatie, deze specifie ke informatie ook in acht genomen moet worden. Daarentegen, in het eerst e experiment werd deze informatie niet gebruikt tijdens spatiale normali zatie. Aangezien de validiteit, specificiteit en sensitiviteit van stati stische analyses van mogelijke groepsverschillen sterk afhankelijk zijn van de kwaliteit van de spatiale normalizatie van de DTI data, was onze originele benadering voor spatiale normalizatie van DTI data mogelijk su boptimaal. Verschillende technieken werden ondertussen voorgesteld om de kwaliteit van deze normalizatie te verbeteren. Zo werden er bijvoorbeel d niet-rigiede registratie algoritmes ontwikkeld, waarin zowel de spatia le als directionele informatie gebruikt worden tijdens de spatiale trans formatie. Ook is het ondertussen mogelijk om referentiebeelden of DTI at lassen te maken, waarin alle specifieke informatie geïntegreerd is, die dan kunnen dienen als referentie voor de registratie. Een mogelijk alter natief voor de combinatie van niet-rigiede coregistratie en DTI atlassen , is een recent ontwikkelde hybride techniek: tract-based spatial stati stics (TBSS). Bij deze techniek is een perfecte spatiale normalisatie n iet langer vereist, wat de betrouwbaarheid van de statistische resultate n van voxel-gebaseerde analyses mogelijk verbetert. Ten tweede konden we enkele verschillen tussen resultaten verkregen met de voxel-gebaseerde analyses en deze door spatiale interpolatie van de reconstructies van de corticospinale baan niet verklaren. Op basis van deze twee argumenten besloten we om het eerste experiment t e herhalen, gebruik makend van de hierboven genoemde, recent ontwikkelde technieken in het t weede experiment. Uit ons tweede experiment bleek dat de variantie van d e DTI parameters na spatiale normalizatie met behulp van zulke technieke n duidelijk lager was, en dat op die manier meer betrouwbare statische r esultaten verkregen werden in voxel-gebaseerde analyses. De resultaten v an deze geoptimaliseerde voxel-gebaseerde analyses en de TBSS analyses waren grotendeels overlappend, en tonen opnieuw aan dat ALS eerder als een multisysteem ziekte zou moeten beschouwd worden, zoals reeds gesugge reerd bij het eerste experiment. In het derde experiment werden deze geoptimaliseerde voxel-gebaseerde analyses gebruikt om de witte stof aantasting te bestuderen in de versch illende fenotypes van MND. Voor dit experiment namen we DTI data op in v ier groepen van elk twaalf patiënten met respectievelijk limb-onset AL S, bulbar-onset ALS, PLS of PMA. Deze data werden vergeleken met die v an 12 gezonde controles. Daarnaast werden er ook longitudinale DTI metin gen uitgevoerd om onze preliminaire longitudinale resultaten van het eer ste experiment te evalueren. In alle fenotypes van MND vonden we duideli jke, doch qua omvang variërende, witte stof aantasting, die uitbreidde i n het verdere verloop van de ziekte. Zulke aantasting was niet beperkt t ot de witte stof structuren die instaan voor het plannen, voorbereiden e n uitvoeren van beweging, maar werd ook gevonden in deze voor interhemis ferische communicatie, executieve functies en geheugen, zelfs in patiënt en met PMA. In conclusie, dit thesisonderzoek toont aan dat DTI een veelbelovende te chniek is voor het bestuderen van de witte stof aantasting in de verschi llende fenotypes van MND. De geobserveerde veranderingen in DTI paramete rs in deze patiënten leiden tot de suggestie dat DTI parameters mogelijk gebruikt kunnen worden als sensitieve (pseudo)biomarkers in alle onderz ochte fenotypes van MND. Zo vonden we niet alleen verschillen tussen de patiënten en de controles, maar ook bij lon gitudinale evaluatie, of bij evaluatie van de witte stof aantasting in e en vroeg stadium van limb-onset ALS, bulbar-onset ALS en PMA. Een extra argument voor zulk idee kan gevonden worden in de geobserveerde correlat ie tussen de ernst van de ziekte en de DTI parameters, niet enkel in de corticospinale baan, maar ook in de (pre)frontale witte stof. Deze bevin dingen geven aan dat DTI in de toekomst mogelijk gebruikt zou kunnen wor den om het effect van therapeutische interventie op het corticale motor systeem te evalueren. De aanwezigheid van witte stof aantasting, ook buiten het motorische sys teem, in alle fenotypes van MND suggereert dat deze alle multisysteem aa ndoeningen zijn, waarin het motorische systeem mogelijk het meest kwetsb aar, en daarom ook klinisch het meest en het meest duidelijk aangetast, is. Aangezien we ook duidelijke witte stof aantasting vonden in niet-mot orische gebieden in limb-onset ALS, bulbar-onset ALS en zelfs PMA patiën ten die zich in een vroeg stadium van hun ziekte bevonden, is er mogelij k een belangrijke rol weggelegd voor deze niet-motorische gebieden in de in vivo fysiopathologie van de verschillende fenotypes van MND. Daarenb oven was de witte stof aantasting in limb-onset en PMA vergelijkbaar, wa t er op wijst dat deze fenotypes mogelijk minder verschillen dan voorhee n gedacht werd. Deze observatie roept dan ook de vraag op of PMA patiënt en geen toegang zouden moeten krijgen tot dezelfde therapieen en klinische trials als ALS patië nten. Kort samengevat, dit thesisonderzoek toont aan dat limb-onset ALS, bulba r-onset ALS, PLS en PMA, als vormen van MND elk gekenmerkt worden door een verschillende omvang v an witte stof aantasting en dit voornamelijk in de vroege stadia van de ziekte.status: Publishe
Genetic deletion and inhibition of the oxygen sensor PHD1 protects against ischemic stroke: a role for neuronal metabolism?
No full textstatus: Publishe
COL4A2 is associated with lacunar ischemic stroke and deep ICH : Meta-analyses among 21,500 cases and 40,600 controls
Full text linkObjective: To determine whether common variants in familial cerebral small vessel disease (SVD) genes confer risk of sporadic cerebral SVD. Methods: We meta-analyzed genotype data from individuals of European ancestry to determine associations of common single nucleotide polymorphisms (SNPs) in 6 familial cerebral SVD genes (COL4A1, COL4A2, NOTCH3, HTRA1, TREX1, and CECR1) with intracerebral hemorrhage (ICH) (deep, lobar, all; 1,878 cases, 2,830 controls) and ischemic stroke (IS) (lacunar, cardioembolic, large vessel disease, all; 19,569 cases, 37,853 controls). We applied data quality filters and set statistical significance thresholds accounting for linkage disequilibrium and multiple testing. Results: A locus in COL4A2 was associated (significance threshold p , 3.5 3 1024) with both lacunar IS (lead SNP rs9515201: odds ratio [OR] 1.17, 95%confidence interval [CI] 1.11-1.24, p 56.62 31028) and deep ICH (lead SNP rs4771674: OR 1.28, 95%CI 1.13-1.44, p 55.76 3 1025). A SNP in HTRA1 was associated (significance threshold p , 5.5 3 1024) with lacunar IS (rs79043147: OR 1.23, 95%CI 1.10-1.37, p 5 1.90 3 1024) and less robustly with deep ICH. There was no clear evidence for association of common variants in either COL4A2 or HTRA1 with non-SVD strokes or in any of the other genes with any stroke phenotype
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
A large-scale multicentre cerebral diffusion tensor imaging study in amyotrophic lateral sclerosis
Full text linkObjective Damage to the cerebral tissue structural connectivity associated with amyotrophic lateral sclerosis (ALS), which extends beyond the motor pathways, can be visualised by diffusion tensor imaging (DTI). The effective translation of DTI metrics as biomarker requires its application across multiple MRI scanners and patient cohorts. A multicentre study was undertaken to assess structural connectivity in ALS within a large sample size. Methods 442 DTI data sets from patients with ALS (N=253) and controls (N=189) were collected for this retrospective study, from eight international ALSspecialist clinic sites. Equipment and DTI protocols varied across the centres. Fractional anisotropy (FA) maps of the control participants were used to establish correction matrices to pool data, and correction algorithms were applied to the FA maps of the control and ALS patient groups. Results Analysis of data pooled from all centres, using whole-brain-based statistical analysis of FA maps, confirmed the most significant alterations in the corticospinal tracts, and captured additional significant white matter tract changes in the frontal lobe, brainstem and hippocampal regions of the ALS group that coincided with postmortem neuropathological stages. Stratification of the ALS group for disease severity (ALS functional rating scale) confirmed these findings. Interpretation This large-scale study overcomes the challenges associated with processing and analysis of multiplatform, multicentre DTI data, and effectively demonstrates the anatomical fingerprint patterns of changes in a DTI metric that reflect distinct ALS disease stages. This success paves the way for the use of DTIbased metrics as read-out in natural history, prognostic stratification and multisite disease-modifying studies in ALS
Progranuline en C9orf72 in Amyotrofe Lateraal Sclerose en Frontotemporale Dementie.
No full textstatus: Publishe
Interactie tussen Progranuline en TDP-43 in de pathogenese van Amyotrofe Lateraal Sclerose
No full textAmyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) and Frontotemporal Lobar Degeneration (FTLD) are two related neurodegenerative disorders, representing the ends of a disease spectrum, with many intermediate forms in between. Not only clinically, but also at the genetic and pathological level, there is growing evidence for an overlap. TDP-43 has a central position in the pathogenesis: TDP-43 pathology is found in more than 95% of ALS patients (both in patients with and without mutations in the gene encoding TDP-43) and in about 40% of FTLD patients, in whom mutations in progranulin (PGRN), leading to haploinsufficiency, are commonly found. Since PGRN is known to be a neurotrophic factor and can rescue the mutant TDP-43 induced (but not the mutant SOD1 induced) axonopathy in zebrafish, we investigated the therapeutic potential of PGRN in rodent models for ALS. To this end, mutant SOD1 and TDP-43 mice were crossbred with human PGRN overexpressing mice and mutant SOD1 and TDP-43 rats were implanted with intracerebroventricular catheters connected to mini-osmotic pumps with hPGRN. However, since all existing TDP-43 mouse models have their limitations, we first aimed to characterize and optimize the most widely used TDP-43 mouse: the Prnp mutant human TDP-43 (A315T) mouse. The use of this mouse is currently hampered by sudden death, due to intestinal pseudo-obstruction. By feeding these mice a jellified fiber deprived food, the sudden death was abolished, disease duration significantly extended up to several months, and a progressive degeneration of upper and lower motor axons became apparent. In line with the results in zebrafish, we could not detect a beneficial effect of PGRN in mutant SOD1 mice and rats. But, PGRN increased survival of a sub group of TDP-43 mice, in particular the mice with a slow disease progression. In addition, preliminary results showed that PGRN overexpression reduced the Lcn2 expression, which is increased in TDP-43 mice. Lcn2 is a neurotoxic factor, released by astrocytes. These observations open new avenues for research into the role of PGRN in Lcn2 production and toxicity, and will hopefully lead to the identification of novel therapeutic targets for ALS (and FTLD) patients with TDP-43 pathology.status: Publishe
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Full text linkWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
- …
