55 research outputs found
A tentative tracking of the SARS-Cov2 pandemic in France, based on a corrected SIR model including vaccination effects
No full textWe developed successive extensions of the SIR model in order to track the dynamics of the SARS-Cov2 disease. The analysis of health system available data is published in a chronicle accessible on the net: https://corona-circule.github.io/lettres
Génétique de l hypercholestérolémie familiale, de l analyse des mutations fréquentes à l identification d un gène impliqué dans des formes rares
No full textPARIS5-BU Méd.Cochin (751142101) / SudocSudocFranceF
Missense Mutation in the LDLR Gene: A Wide Spectrum in the Severity of Familial Hypercholesterolemia
No full textCauses génétiques des maladies cardiovasculaires : applications à l'hypercholestérolémie familiale et aux anévrysmes de l'aorte thoracique
No full textL'identification de nouveaux acteurs impliqués dans les maladies cardiovasculaires (MCV) permet une meilleure compréhension de leur physiopathologie. L'objectif de ces Études de thèse est de déterminer les causes génétiques des MCV et leurs facteurs de risque, en particulier de hypercholestérolémie familiale (FH) et des anévrismes de l'aorte thoracique (TAA).La première partie portait sur l’étude des causes génétiques de la FH chez des proposants français. Grâce à une approche de séquençage de l'exome, nous avons identifié les variations p.(Arg50Gln) et p.(Ala3396Thr) dans une région de líAPOB qui n'est pas généralement étudiée lors du diagnostic de la FH par le séquençage de Sanger. De plus, nous avons décrit un premier cas hétérozygote composite porteur des mutations p.(Ala3396Thr) de l'APOB et p.(Arg96Cys) de PCSK9. Des tests fonctionnels nous ont permis de montrer que la variation p.(Arg96Cys) de PCSK9 conduit à une augmentation de la dégradation du récepteur des LDL. La deuxième partie de ce travail consistait en l’étude du défaut génétique chez les patients souffrant de TAA d'origine familiale. Après exclusion des gènes connus pour être associés à la maladie, les résultats du séquençage de l'exome ont suggéré que le gène THSD4, connu aussi sous le nom d'ADAMTSL6, pourrait être un gène candidat potentiel dans les TAA. Nous avons démontré effectivement que THSD4 est un nouveau gène impliqué dans la maladie. En effet, les variations de ce gène retrouvées chez l'homme sont associées au TAA. Les études fonctionnelles que nous avons entreprises ont montré que les variations faux-sens au niveau de ce gène conduisent à une diminution des taux de THSD4 intracellulaire et affectent Également la fibrilline-1 du réseau microfibrille au niveau de la matrice extracellulaire. Les taux plasmatiques de THSD4 mesurés par ELISA suggèrent que THSD4 pourrait être un biomarqueur potentiel des anévrismes de l'aorte de différentes étiologies. Nous avons aussi étudié la FH au Liban et avons identifié des variations au niveau des gènes LDLR et LDLRAP1. Nous avons de même confirmé la forte incidence des formes hétérozygotes et homozygotes de la FH dans la population libanaise. En outre, nous avons initié les Études génétiques de la TAA afin de pouvoir Établir le spectre mutationnel de cette maladie au Liban. Ces résultats montrent l'importance des stratégies génétiques dans les Études familiales afin d'identifier de nouvelles mutations dans des gènes connus ou découvrir de nouveaux gènes responsables des maladies cardiovasculaires. Ceci permettrait l'amélioration de la compréhension de la physiopathologie des maladies complexes, un meilleur diagnostic et la mise en place de stratégies adaptées pour une prise en charge clinique optimale.The identification of new actors involved in cardiovascular diseases (CVD) allows a better understanding of their pathophysiology. The objective of our studies was to investigate the genetic causes of CVD and their risk factors with a special focus on Familial Hypercholesterolemia (FH) and Thoracic Aortic Aneurysm and Dissection (TAAD).The first part of this work consisted on studying the genetic causes of ADH in French probands. Through an exome sequencing approach, we identified the p.(Arg50Gln) and the p.(Ala3396Thr) variations in the APOB gene, which occur in a region not routinely sequenced when diagnosing FH by Sanger sequencing. In addition, we reported the first compound heterozygote with the p.(Ala3396Thr) mutation of APOB and the p.(Arg96Cys) mutation of PCSK9 and we proved by functional assays that the p.(Arg96Cys) variation of PCSK9 leads to increased LDL receptor degradation. A second part of this work consisted on studying the genetic defect in patients who suffer from familial TAAD. After exclusion of the known genes associated to the disease, exome sequencing results suggested that THSD4, also known as ADAMTSL6, might be a potential candidate gene of TAAD. We demonstrated that THSD4 is a new gene involved in the pathogenesis of the disease. Human variations in this gene are associated with TAAD. Functional studies showed that missense variants of this gene lead to a decrease in levels of intracellular THSD4 and also affect the fibrillin-1 microfibril assembly in the extracellular matrix. THSD4 levels in plasma measured by an ELISA assay suggested that THSD4 might be a potential biomarker for aortic aneurysm of different etiologies.We conducted studies on FH in Lebanon and we identified variations in the LDLR and the LDLRAP1 genes, highlighting the high incidence of heterozygous and homozygous FH in the Lebanese population. In addition, we initiated genetic studies on TAAD in order to establish the mutational spectrum of this disease in Lebanon. These results demonstrate the importance of genetic strategies applied on familial studies to discover new genes responsible of CVD, or new mutations in already known genes. This can lead to a better understanding of the pathophysiology of complex diseases, a better diagnosis, and the implementation of better strategies for adequate clinical management
Familial hypercholesterolemia : research of new genes and study of polygenic forms
No full textL’hypercholestérolémie familiale à transmission autosomique dominante (ADH), caractérisée par une élévation des taux plasmatiques en cholestérol total et LDL-C, est due à des altérations de 4 gènes : LDLR, APOB, PCSK9 et APOE. L’objectif principal de cette thèse est d’identifier de nouveaux gènes impliqués dans l’ADH. L’identification de nouveaux gènes sera suivie de l’étude des mécanismes physiopathologiques liés à leurs mutations. Un deuxième objectif est de calculer le score génétique (GRS) chez tous les individus appartenant à 5 familles où une mutation FH a déjà été identifiée afin de déterminer si une forme polygénique expliquerait les cas de phénocopies observés. Parallèlement, nous avons mené une étude dans la population libanaise caractérisée par une fréquence élevée de dyslipidémie et qui représente un outil d’étude remarquable au plan génétique du fait de l’existence d’une forte homogénéité du fond génétique.Ce projet de recherche a permis de révéler un gène candidat pouvant être impliqué dans l’ADH : LRP6. De plus il a permis de remettre en question le rôle du récepteur LRP6 jusqu’à présent considéré comme un protagoniste important dans l’internalisation des LDL. Des études supplémentaires sont encore nécessaires afin de confirmer ou non l’implication de ce gène dans l’ADH et de déterminer son rôle exact dans le métabolisme du cholestérol. Concernant le score polygénique, nous avons montré que le GRS ne peut pas être considéré comme un outil de diagnostic pour différencier les sujets avec une hypercholestérolémie monogénique de ceux avec une hypercholestérolémie polygénique et ne peut pas être utilisé pour expliquer les cas de phénocopiesAtherosclerosis and its cardiovascular complications are the leading causes of morbidity and mortality in industrialized countries. Hypercholesterolemia is one of the major cardiovascular risk factors and it affects one in 20 subjects in the general population. Autosomal dominant hypercholesterolemia (ADH), characterized by elevated plasma total cholesterol and LDL-C levels, is due to alterations in 4 genes: LDLR, APOB, PCSK9 and APOE. The fundamental work of Brown and Goldstein revealed the important role of the mutations in the LDLR gene in ADH and contributed to the development of a major class of cholesterol-lowering drugs: statins. Similarly, the discovery by Abifadel et al. in 2003 of the first hypercholesterolemic mutations of PCSK9 was the starting point of an adventure which resulted, 12 years later, in the development of a new class of cholesterol-lowering drugs: anti-PCSK9 antibodies. The main objective of this thesis is to discover new genes, major genetic factors and modifiers involved in ADH. The identification of new genes will be followed by the study of the pathophysiological mechanisms linked to their mutations. A second objective of this work is to calculate the genetic risk score (GRS) in all individuals belonging to 5 families where a mutation responsible of the hypercholesterolemic phenotype has been already identified in order to determine whether a polygenic form would explain the phenocopies observed in these families. In parallel to these two projects, we conducted a study in the Lebanese population which is characterized by a high incidence of dyslipidemia. In this population, it is interesting to conduct genetic studies because of the existence of a limited number of sub-populations that constitute "genetic isolates" with a high homogeneity of their genetic background, making it easier to study many hereditary diseases such as familial hypercholesterolemia. The results obtained in this project revealed a candidate gene that could be involved in ADH: LRP6. Moreover, it allowed us to question about the exact role of the LRP6 receptor until now considered as an important protagonist in the internalization of LDL particles. Further studies are still needed to confirm whether or not this gene is involved in ADH and to determine its exact role in cholesterol metabolism. Concerning the genetic score, we have shown that the GRS does not seem to be a reliable diagnostic tool to identify polygenic hypercholesterolemia at the individual level. The 6-SNP score did not give us a clear answer and thus we cannot use the GRS to identify phenocopies within ADH familie
PCSK9 : pathophysiological and molecular studies
No full textLes maladies cardiovasculaires (MCV) dont fait partie l'athérosclérose, sont la principale cause de décès dans le monde et sont responsables de 17,9 millions de victimes chaque année. L'hypercholestérolémie est l'une des causes majeures de MCV et touche 1 sujet sur 20 dans la population générale. L'hypercholestérolémie familiale à transmission autosomique dominante (ADH) est caractérisée par une élévation des taux plasmatiques de cholestérol total et de LDL-C. Elle est due à des mutations dans 4 gènes principaux : LDLR, APOB, PCSK9 et APOE. La prévalence de cette maladie varie entre 1 sur 219 et 1 sur 300 et elle est plus fréquente dans certaines populations dû à la présence de mutations à effet fondateur. Au-delà de son rôle dans le catabolisme du récepteur des LDL au niveau hépatique, des études récentes ont mis en évidence d'autres mécanismes qui impliquent PCSK9 (Proprotéine Convertase Subtilisine/Kexine type 9) dans le développement de l'athérosclérose indépendamment de son impact sur les lipides. L'objectif principal de cette thèse est donc d'élucider le rôle joué par PCSK9 dans le développement des MCV et cela sur le plan physiopathologique et moléculaire. La première partie de ce travail porte sur la datation de la mutation p.(Ser127Arg) localisée dans l'exon 2 de PCSK9. Cette mutation a été exclusivement rapportée chez des patients ADH français et représente 67% des variants PCSK9 en France révélant un effet fondateur. Le génotypage des marqueurs polymorphes autour de la mutation m'a permis d'identifier un haplotype commun aux porteurs de la mutation. Grâce à une méthode de datation basée sur la probabilité et qui utilise des marqueurs polymorphes, nous avons pu estimer l'âge de l'ancêtre commun le plus récent à 1700 ans.Dans la deuxième partie, j'ai dosé les taux plasmatiques de PCSK9 dans une cohorte d'écoliers libanais dans le but d'évaluer la distribution des taux de PCSK9 et leur corrélation avec les paramètres lipidiques. Parallèlement à l'étude de PCSK9 dans l'hypercholestérolémie, la troisième partie de ce travail comprend la description de la localisation de la PCSK9 à différents stades de l'athérosclérose et l'étude de son effet sur les capacités d'endocytose du cholestérol par les cellules musculaire lisses vasculaires (CMLv) primaires. Grâce à la bio banque cardiovasculaire mise en place dans notre unité de recherche, des aortes à différents stades de l'athérosclérose et des CMLv ont été isolées à partir des coeurs humains explantés. Ce projet de recherche a permis de montrer que la PCSK9 plasmatique, en étant corrèlée positivement aux taux de cholestérol (total, LDL et non-HDL), pourrait être un biomarqueur des MCV chez les enfants, et qu'elle est pénètre la paroi artérielle à travers la circulation où elle est retrouvée dans les CMLv au niveau de l'intima des aortes athéramoteuses humaines. L'étude des CMLv primaires a montré qu'elles n'expriment pas PCSK9 mais peuvent l'internaliser, très probablement par les récepteurs scavengers exprimés par les CMLv notamment le récepteur LRP1 (LDL receptor related protein 1). L'identification d'un rôle direct de PCSK9 dans l'initiation de l'athérosclérose permettrait d'étendre l'utilisation des anti-PCSK9 du traitement des hypercholestérolémies à la prévention de l'athérosclérose.Cardiovascular disease (CVD), including atherosclerosis, is the leading cause of death worldwide and is responsible for 17.9 million deaths yearly. Hypercholesterolemia is one of the major causes of CVD and affects 1 in 20 individuals in the general population. Familial autosomal dominant hypercholesterolemia (ADH) is characterized by elevated plasma levels of total cholesterol and LDL-C. It is due to mutations in 4 main genes: LDLR, APOB, PCSK9, and APOE. The prevalence of this disease varies between 1 in 219 and 1 in 300 and is more frequent in specific populations due to founder effect mutations. Beyond its role in the catabolism of the LDL receptor at the hepatic level, recent studies have highlighted other mechanisms that implicate PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9) in the development of atherosclerosis independently of its impact on lipids. Therefore, this thesis's main objective is to elucidate the role played by PCSK9 in the development of CVD at the pathophysiological and molecular levels.The first part of this work focused on dating the p.(Ser127Arg) mutation located in exon 2 of PCSK9. This mutation has been exclusively reported in French ADH patients and represents 67% of PCSK9 variants in France, revealing a founder effect. Genotyping of polymorphic markers around the mutation allowed identifying a common haplotype for carriers of the mutation. Through a probability-based dating method that uses polymorphic markers, it was possible to estimate the age of the most recent common ancestor at 1700 years. In the second part, PCSK9 plasma levels were measured in a cohort of Lebanese schoolchildren to assess the distribution of PCSK9 levels and their correlation with lipid parameters.The third part of this work involved describing the localization of PCSK9 at different stages of atherosclerosis and studying its effect on the endocytosis capacities of cholesterol by primary vascular smooth muscle cells (vSMC). Aortas at different stages of atherosclerosis and vSMCs were isolated from explanted human hearts using the cardiovascular biobank established in our research unit. In sum, these studies showed that plasma PCSK9, positively correlated with cholesterol levels (total, LDL, and non-HDL), could be a biomarker of CVD in children. PCSK9 penetrates the arterial wall from the circulation, and it is found in intimal vSMC of atheromatous human aortas. The study of primary vSMCs showed that the latter do not express PCSK9 but can internalize it. This process seems to happen through scavenger receptors expressed by vSMCs, including the LDL receptor-related protein 1 (LRP1). Identifying a direct role of PCSK9 in the initiation of atherosclerosis allows extending the use of anti-PCSK9 agents from treating hypercholesterolemia to preventing atherosclerosis
Role of PCSK9 and APOE gene variants in the modulation of atherosclerosis : molecular and pathophysiological approaches
No full textSelon l'Organisation Mondiale de la Santé, les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la première cause de mortalité au monde avec plus de 30% des cas. L'athérosclérose est l'une des principales causes de MCV. Elle consiste en la formation au niveau de la paroi artérielle de plaques d'athérome dont le cholestérol, les cellules musculaires lisses (CML) et les cellules spumeuses qui en dérivent sont parmi les principaux constituants. L'hypercholestérolémie est l'un des facteurs de risque majeurs de l'athérosclérose, elle touche près de 20% de la population dans le monde. L'hypercholestérolémie à transmission autosomique dominante (ADH) est caractérisée par des taux plasmatiques anormalement élevés de cholestérol total et de cholestérol lié aux particules LDL (low density liporpotein). Elle est due à des défauts génétiques au niveau de quatre gènes principaux : LDLR, APOB, PCSK9 et, APOE. L'objectif principal de cette thèse est d'identifier de nouveaux acteurs du développement de l'athérosclérose et des MCV. La première partie de ce travail consiste à étudier l'implication du gène APOE dans l'ADH en France, et ceci à travers « le Réseau National de Recherche sur les Hypercholestérolémies ». Quant à la deuxième partie de ce travail, elle consiste, grâce à la biobanque cardiovasculaire mise en place dans l'unité, à étudier le rôle joué par PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilysin Kexin type 9) dans le développement de l'athérome au niveau de la paroi vasculaire indépendamment de son rôle bien établi sur le récepteur des LDL au niveau hépatique. Ce projet de recherche a permis par le séquençage du gène APOE chez des proposants ADH sans mutation connue dans les gènes LDLR/APOB/PCSK9, d'établir le spectre de mutations APOE dans une cohorte de proposants ADH en France. 31 variants rares ont été identifiés chez 76 proposants dont 5 déjà impliqués dans des dyslipidémies. Cependant, la complexité de la fonction de l'apoE dans l'homéostasie lipidique rend l'interprétation des nouveaux variants trouvés difficile et dépendante de nombreux facteurs. Le dépistage des variants APOE devrait être inclus dans la routine de diagnostic de l'ADH afin d'améliorer le pronostic et la prise en charge des patients et de leurs apparentés. En ce qui concerne le rôle de PCSK9 dans l'athérosclérose, les études sur des tissus aortiques humains ont montré que PCSK9 plasmatique pénètre dans la paroi artérielle où elle est détectée dans les CML au niveau de l'intima, d'autant plus que la paroi est athéromateuse. Les études sur des cultures primaires de CML humaines ont montré que celles-ci n'expriment pas PCSK9 et que PCSK9 semble interagir avec certains récepteurs scavengers exprimés par ces cellules tels que LOX1. La mise en évidence d'une telle fonction de PCSK9 plasmatique permettrait d'élargir le spectre d'application des anticorps monoclonaux anti-PCSK9 à la prévention du développement de l'athérosclérose. Ainsi, les études génétiques associées à des études fonctionnelles et mécanistiques permet la détermination de nouveaux acteurs de l'athérosclérose et ses facteurs de risque, une meilleure compréhension de ses mécanismes physiopathologiques et l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques.According to the World Health Organization, cardiovascular diseases (CVD) are the leading cause of death in the world with more than 30% of cases. Atherosclerosis is one of the main causes of CVD. It consists of the formation of atherosclerotic plaques within the arterial wall of which cholesterol, smooth muscle cells (SMC) and SMC-derived foam are main components. Hypercholesterolemia is one of the major risk factors for atherosclerosis, affecting nearly 20% of the population in France. Autosomal dominant hypercholesterolemia (ADH) is characterized by abnormally high plasma levels of total cholesterol and Low Density Lipoprotein (LDL)- cholesterol. It is caused by genetic defects in four main genes: LDLR, APOB, PCSK9 and APOE. The main objective of this thesis is to identify new actors of the development of atherosclerosis and CVD. The first part of this work consists in studying the involvement of the APOE gene in ADH in France, through the "National Research Network on Hypercholesterolemia". The second part consists in studying the role played by PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin Kexin type 9) in the development of human atheroma within the vascular wall independently of its well-established role on the LDL receptor at the hepatic level. This research project has allowed the sequencing of the APOE gene in French ADH probands without known mutations in the LDLR/APOB/PCSK9 genes, in order to establish the spectrum of APOE mutations in France. 31 rare variants were identified in 76 probands, including five already described in primary dyslipidemia. However, the complexity of the function of apoE in lipid homeostasis makes the interpretation of the novel variants difficult and dependent on many factors. Thus, screening of APOE should be included in the routine of the diagnosis of ADH in order to improve the prognosis and the care management of patients and their family members. Regarding the role of PCSK9 in atherosclerosis, studies on human aortic tissues have shown that plasma PCSK9 penetrates the arterial wall where it is detected in intimal SMCs of atherosclerotic vessels. Studies on primary cultures of human SMCs have shown that they do not express PCSK9 and that PCSK9 seems to interact with scavenger receptors expressed by these cells such as LOX1. The identification of a direct role of plasma PCSK9 in human atheroma development would extend the spectrum of application of anti-PCSK9 monoclonal antibodies to the prevention of atherosclerosis. In conclusion, genetic studies associated with functional studies allow the identification of new actors of atherosclerosis and its risk factors, a better understanding of its physiopathological mechanisms and the identification of new therapeutic targets
Functional characterization of LDLR gene variants improves cardiovascular risk assessment in familial hypercholesterolemia
No full textFamilial hypercholesterolemia (FH) is a common genetic disorder that significantly
elevates low-density lipoprotein (LDL)-cholesterol (LDL-C), predisposing affected
individuals to an increased risk of cardiovascular disease (CVD). FH is primarily caused by genetic variants in one of three genes involved in LDL metabolism—LDLR, APOB, and PCSK9—with the majority of cases attributed to LDLR. Numerous LDLR variants have been identified; however, the functional consequences of most variants remain unknown, posing a major limitation for accurate diagnosis, cardiovascular risk stratification, and optimal treatment for FH. To address this gap, this study presents a scalable and semi-automated functional analysis platform, integrating robotics, CRISPR-based gene editing, and multiplexed high-content microscopy to systematically quantify LDLR variant
activity.
Using this semi-automated workflow, we successfully constructed 580 LDLR gene variants and functionally characterized 315 LDLR variants, generating multiparametric data on LDL uptake, receptor localization, and LDLR expression levels. Our functional analysis allowed classification of LDLR variants into four activity groups based on receptor function: loss-of-function (0–10%), defective (10–30%), mildly defective (30–70%), and non-defective (>90%). Importantly, this study provides functional insights for 58 variants of unknown significance (VUS) and 75 variants with conflicting interpretations, offering clinicians actionable guidance in resolving previously inconclusive genetic assessments.
By integrating UK Biobank data, we demonstrated strong associations between LDLRfunctional activity groups, LDL-C levels, lipid-lowering treatment usage, and CVD risk, significantly outperforming conventional ClinVar classifications and commonly used in-silico prediction tools. Notably, carriers of loss-of-function LDLR variants exhibited an eleven-fold higher risk of CVD compared to individuals with non-defective variants (OR =11.7, 95% CI = 2.6–53.6), while defective variant carriers showed a two-fold increased risk (OR = 2.0, 95% CI = 1.3–3.1). Furthermore, elevated LDL-C levels (>5 mmol/L) and utilization of lipid-lowering combination therapy were significantly more prevalent in the loss-of-function (OR = 13.7, 95% CI = 3.4–55.2; OR = 186.9, 95% CI = 37.8–923.3), defective (OR = 6.0, 95% CI = 4.2–8.8; OR = 17.7, 95% CI = 9.3–33.6), and mildly defective groups (OR = 1.7, 95% CI = 1.3–2.1; OR = 1.9, 95% CI = 1.1–3.5) compared to those with non-defective variants. Functional classification revealed that, beyond classical
loss-of-function LDLR variants, a spectrum of defective variants exists—ranging from defective (10–30% residual receptor activity) to mildly defective (30–70%)—each contributing differently to blood LDL-C levels and cardiovascular disease risk.
This study presents a comprehensive functional analysis of LDLR variants, providing a more fine-grained classification system that enhances FH diagnosis, improves cardiovascular risk assessments, and supports therapeutic decision-making.Perinnöllinen hyperkolesterolemia (FH) on yleinen geneettinen sairaus, joka nostaamerkittävästi matalatiheyksisen lipoproteiinin (LDL) kolesterolia (LDL-C) ja altistaasairastuneet yksilöt lisääntyneelle sydän- ja verisuonitautien (CVD) riskille. FH:n aiheuttavat pääasiassa geneettiset variantit yhdessä kolmesta LDL-aineenvaihduntaan osallistuvasta geenistä – LDLR, APOB ja PCSK9 – joista yleisin taudinaiheuttaja on LDLR. Lukuisia LDLR-variantteja on tunnistettu; useimpien varianttien toiminnalliset seuraukset ovat kuitenkin edelleen tuntemattomia, mikä asettaa merkittävän rajoituksen FH:n tarkalle diagnoosille, sydän- ja verisuonitautiriskin luokitukselle ja optimaaliselle hoidolle. Ratkaisuksi tässä tutkimuksessa esitetään skaalautuva ja puoliautomaattinen funktionaalisen analyysin alusta, jossa yhdistyy robotiikka, CRISPR-pohjaisen geenien muokkaustekniikka ja multipleksoidun moniparametrisen mikroskopian LDLR-varianttien aktiivisuuden systemaattinen kvantifiointi.
Tämän puoliautomaattisen menetelmän avulla loimme onnistuneesti 580 LDLR-
varianttia ja karakteerisoimme toiminnallisesti 315 LDLR-varianttia, tuottaen
moniparametrista dataa LDL:n soluunotosta, reseptorin lokalisaatiosta ja LDLR:n
ilmentymistasoista. Funktionaalinen analyysimme mahdollisti LDLR-varianttien
luokittelun neljään aktiivisuusryhmään reseptorin toiminnan perusteella: toiminnan
menetys (0–10 %), puutteellinen (10–30 %), lievästi puutteellinen (30–70 %) ja ei-
puutteellinen (>90 %). Tämä tutkimus tarjoaa toiminnallista ymmärrystä 58
merkitykseltään tuntemattomasta (VUS) variantista ja 75 ristiriitaisesti tulkittavaa
varianttia, tarjoten kliinikoille käyttökelpoisia neuvoja aiemmin epäselvien geneettisten arviointien ratkaisemiseksi.
Yhdistämällä UK Biobankin tietoja osoitimme vahvoja korrelaatioita LDLR:n
toiminnallisten aktiivisuusryhmien, LDL-kolesterolitasojen, lipidejä alentavan hoidon käytön ja sydän- ja verisuonitautiriskin välillä, mikä ylitti merkittävästi perinteiset ClinVar-luokitukset ja yleisesti käytetyt in silico -ennustusmallit. Huomionarvoista on, että toimintahäiriöisten LDLR-varianttien kantajilla oli yksitoista kertaa suurempi sydän-ja verisuonitautiriski verrattuna henkilöihin, joilla ei ollut virheellisiä variantteja (OR =11,7, 95 %:n luottamusväli = 2,6–53,6), kun taas virheellisten varianttien kantajilla oli kaksinkertainen riski (OR = 2,0, 95 %:n luottamusväli = 1,3–3,1). Lisäksi kohonneet LDL- kolesterolitasot (> 5 mmol/l) ja lipidipitoisuutta alentavan yhdistelmähoidon käyttö olivat merkittävästi yleisempiä toimintakyvyn menetys (OR = 13,7, 95 %:n luottamusväli = 3,4–55,2; OR = 186,9, 95 %:n luottamusväli = 37,8–923,3), puutteellisen (OR = 6,0, 95 %:n
luottamusväli = 4,2–8,8; OR = 17,7, 95 %:n luottamusväli = 9,3–33,6) ja lievästi
puutteellisen (OR = 1,7, 95 %:n luottamusväli = 1,3–2,1; OR = 1,9, 95 %:n luottamusväli = 1,1–3,5) ryhmissä verrattuna ei-puutteellisiin variantteihin. Toiminnallinen luokittelu paljasti, että klassisten toimintahäiriöisten LDLR-varianttien lisäksi on olemassa useita puutteellisia variantteja – vaihtelevat puutteelliset (10–30 % reseptorin jäännösaktiivisuudesta) lievästi puutteelliset (30–70 %) – joista jokainen vaikuttaa eri tavalla veren LDL-kolesterolitasoihin ja sydän- ja verisuonitautien riskiin.
Tämä tutkimus edustaa tähän mennessä laajinta toiminnallisten LDLR-varianttien analyysiä ja tarjoaa tarkemman luokittelujärjestelmän, joka tehostaa FH-diagnostiikkaa, parantaa sydän- ja
verisuonitautien riskien arviointia ja tukee terapeuttista päätöksentekoa
APOE gene variants in primary dyslipidemia
No full textInternational audienceApolipoprotein E (apoE) is a major apolipoprotein involved in lipoprotein metabolism. It is a polymorphic protein and different isoforms are associated with variations in lipid and lipoprotein levels and thus cardiovascular risk. The isoform apoE4 is associated with an increase in LDL-cholesterol levels and thus a higher cardiovascular risk compared to apoE3. Whereas, apoE2 is associated with a mild decrease in LDL-cholesterol levels. In the presence of other risk factors, apoE2 homozygotes could develop type III hyperlipoproteinemia (familial dysbetalipoproteinemia or FD), an atherogenic disorder characterized by an accumulation of remnants of triglyceride-rich lipoproteins. Several rare APOE gene variants were reported in different types of dyslipidemias including FD, familial combined hyperlipidemia (FCH), lipoprotein glomerulopathy and bona fide autosomal dominant hypercholesterolemia (ADH). ADH is characterized by elevated LDL-cholesterol levels leading to coronary heart disease, and due to molecular alterations in three main genes: LDLR, APOB and PCSK9. The identification of the APOE-p.Leu167del variant as the causative molecular element in two different ADH families, paved the way to considering APOE as a candidate gene for ADH. Due to non mendelian interacting factors, common genetic and environmental factors and perhaps epigenetics, clinical presentation of lipid disorders associated with APOE variants often strongly overlap. More studies are needed to determine the spectrum of APOE implication in each of the diseases, notably ADH, in order to improve clinical and genetic diagnosis, prognosis and patient management. The purpose of this review is to comment on these APOE variants and on the molecular and clinical overlaps between dyslipidemias
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