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Role of the Prion Protein in Neurons : From Physiology to Pathology
No full textLa conversion de la protéine prion cellulaire (PrPC) en protéine prion scrapie (PrPSc) est à l’origine des encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST). La toxicité de la PrPSc est restreinte aux neurones et implique la déviation de la (des) fonction(s) de la PrPC. Une action neurospécifique de la PrPC est le recrutement de la src kinase Fyn. Dans ce travail, nous montrons que la PrPC est capable de mobiliser une autre src kinase, Lyn, via la cavéoline (cav) dans les neurones. Une cible du couplage PrPC-cav-Lyn, restreint aux corps cellulaires, est la kinase GSK3ß. L’inactivation de GSK3ß par la PrPC intervient dans la régulation des fonctions neuronales, en limitant l’activité du récepteur sérotoninergique 1B. D’autre part, nous montrons que dans les cellules infectées par les prions, l’accumulation de PrPSc induit le recrutement constitutif de la plateforme PrPC-cav-Fyn, à l’origine d’un stress oxydant. Ce gain de fonction entraine notamment un défaut de clivage par la metalloprotéase MMP-9, dont une des conséquences est l’accumulation du peptide Aß. Un autre impact de l’infection est la suractivation de la kinase PDK1, qui génère une perte de fonction de la metalloprotéase TACE. Dans des neurones « Alzheimer », on observe également cette cascade délétère, qui dépend de la PrPC. L’inhibition de PDK1 dans des modèles d’infection par les prions ou de maladie d’Alzheimer permet de rétablir l’activité d’alpha-clivage de TACE vis-à-vis de ses substrats, la PrPC, APP et le récepteur au TNF-alpha. L’effet bénéfique observé in vivo permet de définir PDK1 comme une cible thérapeutique potentielle pour les EST et la maladie d’Alzheimer. En résumé, ce travail illustre comment une meilleure connaissance de la fonction de signalisation de la PrPC peut permettre de progresser dans la compréhension des mécanismes de neurodégénérescence associés non seulement aux maladies à prions, mais également à la maladie d’Alzheimer.Transmissible spongiform encephalopathies (TSE) are characterized by the conversion of the cellular prion protein (PrPC) into its scrapie isoform (PrPSc). PrPSc-mediated toxicity is restricted to neurons and results from the subversion of PrPC function(s). Some neuronal specificity of PrPC signaling relates to its coupling to the Fyn src kinase. In this work, we report that PrPC has the capacity to mobilize another src kinase, Lyn, via caveolin in neurons. A downstream effector of the PrPC-cav-Lyn signaling complex, which is spatially restricted to cell bodies, is the GSK3ß kinase. The inactivation of GSK3ß by PrPC takes part to the control of neuronal functions by negatively regulating the activity of the serotonin 1B receptor. Furthermore, we show that in prion-infected cells, PrPSc constitutively activates the PrPC-cav-Fyn platform, leading to oxidative-stress conditions. This toxic gain of PrPC function induces a defect in metalloproteinase MMP-9 activity, leading to increased Aß levels. Another impact of prion infection is the overactivation of the PDK1 kinase, which results in the loss of function of the TACE metalloproteinase. PDK1 overactivation is also observed in neurons from Alzheimer’s disease model mice, and is shown to be PrPC dependent. PDK1 inhibition in models of prion infection or Alzheimer’s disease restores TACE-mediated alpha-cleavage of PrPC, APP and TNF-alphareceptor. Since positive effects of PDK1 inhibition are observed in vivo, our data posit PDK1 as a putative therapeutic target to combat TSE disorders and Alzheimer’s disease. In summary, achieving a better knowledge of PrPC signaling function may help to improve our understanding of the mechanisms sustaining neurodegeneration in prion and Alzheimer’s diseases
Prion protein-dependent cell signalling : from physiology to pathology
No full textLa conversion de la protéine prion cellulaire PrPC en une isoforme pathologique, la protéine prion scrapie PrPSc, est à l'origine d'un groupe de maladies neurodégénératives, les Encéphalopathies Spongiformes Transmissibles (EST). De nombreux travaux indiquent que la toxicité de la PrPSc implique une déviation de la fonction normale de la PrPC, cependant le rôle physiologique de la protéine prion n’est que partiellement compris. Dans ce travail, nous nous sommes attachés à identifier des voies de signalisation mobilisées par la PrPC qui pourraient à la fois rendre compte du rôle de cette protéine dans le développement du système nerveux et être impliquées dans la pathogénèse des EST. Nous montrons que la protéine prion contrôle l’activité de la voie Notch, une voie de signalisation qui joue un rôle majeur dans le développement mais également dans l’homéostasie du système nerveux central et la plasticité synaptique. Dans des modèles ex vivo et in vivo d’EST, nous mettons en évidence une diminution de l’activité de la voie Notch, ainsi que de l’expression des récepteurs de la famille Eph - connus pour leur implication dans l’activité synaptique. Cette diminution des Eph est retrouvée dans des cellules dépourvues de PrPC. Ainsi, l’observation d’un profil similaire entre la perte d’expression de la PrPC et l’infection par les prions renforce l’idée d’une déviation de la fonction normale de la PrPC par la PrPSc. Des inhibiteurs de l’activité histone désacétylase (HDAC) permettent de rétablir l’expression des acteurs de la voie Notch et des récepteurs Eph aussi bien dans les cellules déplétées en PrPC que dans celles infectées par les prions, suggérant que des mécanismes épigénétiques sont impliqués dans le contrôle transcriptionnel de ces gènes par la protéine prion. Ce travail fournit les bases pour évaluer un effet bénéfique des inhibiteurs de HDAC dans un modèle de souris infectées par les prions et ainsi déterminer si les HDAC pourraient constituer de nouvelles cibles thérapeutiques pour combattre les EST.The conversion of the cellular prion protein PrPC into a pathogenic isoform, the scrapie prion protein PrPSc, lies at the root of a group of neurodegenerative disorders known as Transmissible Spongiform Encephalopathies (TSEs). Several lines of evidence indicate that PrPSc-mediated toxicity involves a subversion of PrPC normal function, however, our knowledge of PrPC physiological role is still far from complete. In this work, we sought to identify signalling pathways mobilized by PrPC that could accommodate both its role in central nervous system development and its implication in TSE pathogenesis. We show that the prion protein controls the activity of the Notch pathway, which plays an overriding role during embryonic development as well as central nervous system homeostasis and synaptic plasticity. In both ex vivo and in vivo models of TSE, we monitored a decrease in Notch activity, together with reduced expression of Eph receptors, which are key players in synaptic activity. The reduction in Eph is also found in PrPC-depleted cells. Hence, our observation of a similar signature of PrPC depletion and prion infection strengthens the view that PrPSc diverts PrPC function. We found a restoration of Notch and Eph effectors expression in response to histone deacetylase (HDAC) inhibitors, both in PrPC-depleted and prion-infected cells, suggesting that epigenetic mechanisms are involved in the PrP-dependent transcriptional control of these genes. This work provides a foundation for assessing a beneficial effect of HDAC inhibition in prion-infected mice and thereby defining whether HDAC could represent novel therapeutic targets to combat TSEs
The role of cellular prion protein in colorectal cancer
No full textLe cancer colorectal est une maladie hétérogène dont la diversité a conduit à l'établissement d'une classification moléculaire consensus, la classification CMS (Consensus Molecular Subtypes), qui subdivise les tumeurs en quatre sous-types, présentant chacun des caractéristiques distinctes. L'un de ces sous-types, le sous-type CMS4, est associé à un profil dit « mésenchymateux », ainsi qu'à un pronostic particulièrement sombre. La protéine prion cellulaire (PrPC) - avant tout connue pour l'implication de son isoforme pathogène, la protéine prion scrapie (PrPSc), dans les encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST) - fait quant à elle depuis quelques années l'objet d'un intérêt croissant pour son rôle en contexte de cancer. Différentes études ont ainsi montré son implication au sein des cellules tumorales dans l'induction d'une transition épithélio-mésenchymateuse, dans l'acquisition de propriétés de cellules souches cancéreuses, ou encore dans le développement de résistances aux agents anticancéreux. Ces propriétés recoupent de manière frappante celles associées au sous-type CMS4 de cancer colorectal, ce qui pousse à s'interroger sur un lien possible entre PrPC et cancer colorectal CMS4. Dans les travaux présentés ici, nous nous sommes donc attachés à montrer l'existence d'une induction du phénotype CMS4 par la PrPC. Par des expériences menées in vitro dans des lignées cellulaires de cancer colorectal, nous sommes ainsi parvenus à mettre en évidence un contrôle par la PrPC du phénotype CMS4, aux niveaux moléculaire et fonctionnel, médié notamment par les voies de signalisation Hippo et du TGF-beta (Transforming Growth Factor Beta). Nous avons de plus montré l'importance de la kinase ILK (Integrin Linked Kinase) dans le relais de l'activité de la PrPC, ainsi qu'un contrôle de cet axe PrPC-ILK sur l'activité de l'enzyme immunosuppressive IDO (indoleamine 2,3-dioxygénase ). Enfin, nous avons montré la valeur pronostique du dosage plasmatique de l'activité de l'axe PrPC-IDO, ainsi que des niveaux transcriptionnels tumoraux des gènes PRNP (codant pour la PrPC) et ILK. Ces résultats ouvrent un certain nombre de perspectives cliniques, en rendant plausible l'identification d'une sous-population de patients pouvant bénéficier de thérapies ciblant les caractéristiques moléculaires identifiées ici, telles que des traitements par inhibiteurs d'IDO ou du TGF-beta. L'identification de nouvelles voies de signalisation sous contrôle de la PrPC offre de plus des pistes potentielles dans l'étude des fonctions physiologiques de cette protéine, ainsi que dans l'étude du détournement de cette fonction dans le contexte des EST.Colorectal cancer is a heterogeneous disease, whose diversity has led to the establishment of a consensus molecular classification (CMS) that subdivides tumours into four subtypes, each presenting distinct features. One of those subtypes, CMS4, has been characterised as « mesenchymal », and is associated with poor prognosis. Cellular prion protein (PrPC) - which is infamous for the involvement of its pathogenic isoform, scrapie prion protein (PrPSc), in transmissible spongiform encephalopathies (TSE) - has been in the last few years the subject of growing interest for its role in cancer. Several studies have thus shown an involvement of PrPC in the promotion of epithelial-mesenchymal transition, in the acquisition of cancer stem cells features, and in the development of drug resistance. These features strikingly overlap those associated with CMS4 colorectal cancer subtype, which opens the question of a potential link between PrPC and CMS4 colorectal cancer. In the present works, we aimed to bring to light an induction of the CMS4 phenotype by PrPC. Through in vitro experiments conducted in colorectal cancer cell lines, we managed to show a control of the CMS4 phenotype by PrPC, both at a molecular and a functional level, mediated by Hippo and Transforming Growth Factor beta (TGF-beta) signalling pathways. Additionally, we demonstrated the role of the Integrin Linked Kinase (ILK) in relaying PrPC activity, and a control of this PrPC-ILK axis on the activity of immunosuppressive enzyme IDO (indoleamine 2,3-dioxygenase). Finally, we showed the prognostic value of the plasmatic activity of the PrPC-IDO axis, and of tumour transcriptional levels of PRNP (encoding PrPC) and ILK genes. These results offer new clinical perspectives, with the possibility of identifying a subpopulation of patients who could benefit from therapies targeting the molecular features identified herein, such as IDO or TGF-beta inhibitors. Moreover, the identification of new signalling pathways controlled by PrPC offers potential insights in the study of its physiological role, and of how it is corrupted in the context of TSEs
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
ERBB2 in anti-EGFR-resistant colorectal cancer: cancer stem cells come into play
No full textInternational audienc
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Full text linkWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Full text linkWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
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