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Characterization of the memory B cell response against SARS-CoV-2 after infection or vaccination
No full textDébut 2020, le SARS-CoV-2 est responsable de la première vague de la pandémie de COVID-19. L'acquisition d'une mémoire immunitaire protectrice contre ce nouveau pathogène pour l'Homme est alors incertaine. La mémoire immunitaire résulte du système immunitaire adaptatif essentiellement composé des lymphocytes B (LB) et des lymphocytes T. Lors d'une réponse primaire, les LB naïfs spécifiques peuvent prendre part à la réaction extra-folliculaire afin de se différencier rapidement en cellules sécrétrices d'anticorps à courte durée de vie, ou bien participer à la réaction des centres germinatifs (GC). Les GC sont le siège du processus d'hypermutation somatique des régions variables de l'immunoglobuline qui permet la maturation d'affinité des LB et donne naissance à deux types cellulaires à longue durée de vie : les plasmocytes et les LB mémoires. Notre travail a cherché à caractériser la réponse lymphocytaire B mémoire se mettant en place au décours de l'infection ou de la vaccination par vaccin à ARNm, et à comprendre le rôle de l'immunité innée dans l'induction de la réponse lymphocytaire B après vaccination. Dans un premier temps, nous avons étudié la réponse lymphocytaire B contre le SARS-CoV-2 au décours de l'infection. Grace à une analyse longitudinale en cellule unique, nous avons montré qu'une réaction extra-folliculaire se mettait rapidement en place, recrutant des LB naïfs mais aussi des LB mémoires préexistants cross-réactifs avec les coronavirus saisonniers HCoV-HKU1 et OC43. En parallèle, des LB mémoires neutralisants dirigés contre le domaine RBD de la protéine Spike du SARS-CoV-2 apparaissaient avec le temps et acquéraient des mutations dans les régions variables d'immunoglobuline pendant 6 mois, témoignant d'une réaction des GC. Ces LB mémoires persistaient de façon remarquablement stable jusqu'à un an après l'infection. Par la suite, nous avons pu montrer que la vaccination de ces sujets convalescents avec un vaccin à ARNm (BNT162b2) ne restreignait pas la diversité du répertoire des LB mémoires et permettait l'installation d'une réaction des GC chez les sujets naïfs du SARS-CoV-2, avec un export progressif de lymphocytes B mémoires de haute affinité et neutralisants le SARS-CoV-2. Chez les sujets convalescents comme chez les sujets naïfs, la diversité du répertoire permettait à une large fraction du répertoire des LB mémoires de reconnaitre le domaine RBD des variants α, β, γ, δ et κ avec une forte affinité. De tous les variants testés, omicron était celui qui échappait de façon la plus importante au système immunitaire, néanmoins environ 30% des clones restaient de haute affinité, et 13% neutralisants. Enfin, nous avons étudié la réponse vaccinale chez des patients atteints de déficits sur les voies des interférons de type 1, les exposant au risque de formes graves de COVID-19, afin de comprendre si la production d'interféron de type I, suite à la détection résiduelle de l'ARNm modifié des vaccins par les récepteurs de l'immunité innée, était nécessaire pour établir une réponse B. Nous avons pu montrer que la réponse IgG anti RBD à long terme était globalement similaire entre les sujets sains et les patients ayant une perte de fonction IRF7, TLR7 ou IFNAR1 ou ayant des auto-anticorps neutralisants les interférons α et/ou ω. De même, des LB mémoires spécifiques du RBD étaient retrouvés dans des proportions similaires entre les groupes et avaient acquis des mutations somatiques, témoignant d'une maturation d'affinité dans les GC, suggérant qu'une telle réaction pouvait s'établir en l'absence d'interféron de type 1. Au total, cette thèse présente une caractérisation longitudinale unique de la réponse lymphocytaire B mémoire contre le SARS-CoV-2 après infection ou vaccination avec les vaccins à ARNm développés dans le cadre de la lutte contre le COVID-19. Des travaux futurs permettront de mieux comprendre comment le répertoire généré évoluera après infection ou vaccination avec les variants du SARS-CoV-2.In early 2020, SARS-CoV-2 causes the first wave of the COVID-19 pandemic. The acquisition of a protective immune memory against this new human pathogen is then uncertain. Immune memory mainly relies on the adaptative immune system, composed of B cells and T cells. During a primary response, specific naïve B cells can be recruited to the extra-follicular reaction to quickly differentiate into short-lived antibody secreting cells, or they can enter the germinal center (GC) reaction. In GC, somatic hypermutation in the variable regions of the immunoglobulin take place, driving the affinity maturation process. GCs also give rise to two kinds of long-lived cell types: plasma cells and memory B cells (MBCs). Our aim was to characterize the memory B cell response after infection or vaccination with mRNA vaccines, and to understand to role of innate immunity in the induction of B cell response after vaccination. First, we characterized MBC responses following SARS-CoV-2 infection. Using single-cell longitudinal analysis, we showed that an extra-follicular response quickly settled, recruiting naïve B cells but also pre-existing MBCs cross-reactive to the seasonal coronaviruses HCoV-HKU1 and OC43. In parallel, neutralizing memory B cells against the SARS-CoV-2 Spike RBD progressively accumulated with time and acquired somatic mutation in the variable regions of the immunoglobulin for up to 6 months, hallmark of a long-lasting GC response. These MBCs remained remarkably stable up to one year after the infection. We also showed that vaccination of COVID-19 recovered subjects with mRNA vaccine (BNT162b2) did not restrain the MBCs repertoire diversity and equally allowed for the settlement of a lasting germinal center reaction in COVID-19 naive individuals, generating high-affinity SARS-CoV-2 neutralizing MBCs. In SARS-CoV-2 recovered as well as in naive individuals, the diversity of the repertoire allowed for a large fraction of the MBC repertoire to bind with high affinity the RBD of α, β, γ, δ and κ variants. Among all tested variants, Omicron had the most important immune evasion potential, but 30% of MBC clones retained high affinity and 13% remained neutralizing. Finally, we studied mRNA vaccine response in patients with type I interferon deficiencies, at high risk of severe COVID-19, to understand whether type I interferon production after residual sensing of modified mRNA from mRNA vaccine by innate immune system receptors was necessary to settle a B cell response. We found that the anti-RBD IgG response was globally similar between healthy controls and patients with TLR7, IRF7 or IFNAR1 loss of function or auto-antibodies neutralizing α and or ω interferons. RBD-specific MBCs were also found at similar proportions between groups and displayed similar levels of somatic mutations, highlighting normal affinity maturation process in the GC and suggesting that this reaction could settle even in the absence of type I interferons
What Did Matthieu Beroald Transmit to François Béroalde de Verville?
No full text Many tangible and intangible goods were passed down within early modern families. The goods included texts and the knowledge that texts communicated. But how did they relate to the other goods transmitted within families? That question is explored in relation to the scholar Matthieu Beroald and his son François Béroalde de Verville, author of the famous Moyen de parvenir. Matthieu transmitted to François a humanist education, at least one printed volume (probably more), an interest in certain topics (especially chronology), a network of contacts, but little wealth. And François soon donated to his sisters what wealth he did receive. His relationship to his intellectual inheritance from his father was complex and ambivalent. Aspects of François's attitude towards knowledge may have stemmed, via his father, from two grandfather-figures: Matthieu's own father (a barber-surgeon) and Matthieu's relative and benefactor François Vatable (the Hebraicist). </jats:p
Pas de titre en anglais
No full textLes plasmocytes à longue durée de vie responsables de la production d’anticorps sont majoritairement retrouvés dans la moelle osseuse (Manz, et al 1997). D’autres sites de résidence ont été décrits, comme la rate ou les lieux de réactions immunes inflammatoires. Au cours de ce travail, nous nous sommes attachés à décrire les caractéristiques des cellules plasmocytaires responsables de la sécrétion d’anticorps pathogéniques, dans une maladie auto-immune, le purpura thrombopénique immunologique (PTI). Le PTI est une maladie caractérisée par une thrombopénie d’intensité variable associée à la présence d’anticorps anti-plaquettes à l’origine d’une destruction des plaquettes par les macrophages spléniques.Nous avons étudié la rate de ces patients dans différentes conditions pathologiques, splénectomisés en seconde ligne thérapeutique, ou après traitement par un anticorps anti-CD20 déplétant les lymphocytes B. En étudiant les tissus spléniques des patients en échec primaire du traitement par anti-CD20, nous avons mis en évidence une population plasmocytaire résiduelle splénique constituée principalement de plasmocytes, qui en l’absence de lymphocytes B proliférant, préexistaient à la déplétion B. L’analyse du transcriptome de ces plasmocytes, a révélé un profil comparable aux plasmocytes de la moelle osseuse, avec un programme à longue durée de vie. A l’inverse, les plasmocytes des donneurs sains, ainsi que les plasmocytes des patients non traités par les anti-CD20 présentaient un profil intermédiaire entre les plasmocytes à longue durée de vie et les plasmablastes. Une analyse plus fine en cellule unique a confirmée qu’il s’agissait d’une population intermédiaire. Ainsi, la déplétion lymphocytaire B (par l’anticorps anti-CD20) dans le PTI semble favoriser la différenciation en plasmocytes à longue durée de vie dans la rate de ces patients, expliquant ainsi pour certain d’entre eux l’absence de réponse thérapeutique. Nos résultats suggèrent ainsi que les modifications de l’environnement splénique par la déplétion B, pourraient promouvoir la différenciation et l’établissement de plasmocytes « normaux » en plasmocytes à longue durée de vie dans la rate, notamment par le biais de BAFF (B-cell activating factor), ouvrant la perspective à des travaux fondamentaux, et surtout à des applications cliniques qui permettraient en modulant l’environnement splénique lors du traitement anti-CD20 d’empêcher la formation des plasmocytes à longue durée de vie et donc la splénectomie.Pas de résumé en anglai
Social protection
No full textThis chapter analyses models of social protection. The author (Matthieu Clément) first discusses several recent programmes and proceeds by implementing Esping-Andersen’s analytical framework accounting for the plurality of social protection logics and actors. He finds that the two main dimensions that help differentiate social protection types across countries are the extent of decommodification and the extent of informal social protection. Four models of social protection are identified. Although China, India or Brazil, together with Latin American reformers, all fall into the USA-like liberal type, the other emerging countries fall into the social insecurity model, with migrant remittances playing a key role in bolstering family income in the country of origin. The last two models, which are specific to developing economies, are described in detail
L'Ouvrage incomplet sur Matthieu (Opus imperfectum in Matthaeum) et les commentaires en latin sur l'évangile de Matthieu de l'Antiquité. Comparaison exégétique et stylistique ciblée sur la partie A (Mt 1-8)
No full textAs part of the critical edition project of the Incomplete Work on Matthew (Opus imperfectum in Matthaeum, OIM), the present thesis analyzes the links between this anonymous commentary on the Gospel of Matthew, coming from a Riminian subordinationist environment (i.e. “Homean”), and other Latin exegetical works on the same gospel. After recalling, in a state of research, the main characteristics of the corpus taken into account, we carried out a continued exegetical comparison relating to the section Mt 1-8, corresponding to the first part of the OIM, with the fragments remains of the commentary on Matthew by Origen (3rd century), the commentaries on Matthew by Fortunatian of Aquileia and Hilary of Poitiers (mid-4th century), those of Jerome and Chromatius of Aquileia (late 4th century), and the texts by an anonymous Latin author from late Antiquity known as pseudo-Origen. This study was accompanied by a stylistic comparison on certain aspects (appellations of Christ, exegetical vocabulary, personal marks), highlighting the profound originality of the OIM in this regard. The results of this double comparison confirm the deep link of the OIM with Origen's Commentary on Matthew, an influence that the anonymous author shares with Jerome. Furthermore, our study shows for the first time the use in the OIM of the Commentary on Matthew by Chromatius of Aquileia. Finally, the results of the stylistic comparison, accompanied by a theological analysis of the translator's positions, tend to confirm that it is indeed to the author of the OIM that we owe the ancient Latin translation of the Commentary on Matthew of Origen.S'inscrivant dans le projet d'édition critique de l'Ouvrage incomplet sur Matthieu (Opus imperfectum in Matthaeum, OIM), la présente thèse analyse les liens entre ce commentaire anonyme sur l'évangile de Matthieu, provenant d'un milieu subordinationiste riminien (i.e. « homéen »), et d'autres ouvrages exégétiques latins sur le même évangile. Après avoir rappelé, dans un état de la recherche, les principales caractéristiques du corpus pris en compte, nous avons procédé à une comparaison exégétique suivie portant sur la section Mt 1-8, correspondant à la première partie de l'OIM, avec les commentaires sur Matthieu de Fortunatien d'Aquilée et d'Hilaire de Poitiers (milieu IVe siècle), ceux de Jérôme et Chromace d'Aquilée (fin IVe siècle), et les textes d'un auteur latin anonyme de la fin de l'Antiquité surnommé le pseudo-Origène. Cette étude s'est doublée d'une comparaison stylistique sur quelques aspects (appellations du Christ, vocabulaire exégétique, marques de personne), faisant ressortir la profonde originalité de l'OIM à cet égard. Le bilan de cette double comparaison confirme l'influence profonde du Commentaire sur Matthieu d'Origène sur l'OIM, ce qui rapproche l'auteur anonyme de Jérôme. De plus, notre étude met en évidence pour la première fois son utilisation du Commentaire sur Matthieu de Chromace d'Aquilée. Enfin, les résultats de la comparaison stylistique, assortis d'une analyse théologique des positions du traducteur, tendent à confirmer que c'est bien à l'auteur de l'OIM que nous devons l'ancienne traduction latine du Commentaire sur Matthieu d'Origène
How Autistic Brains Grow Differently: Hippocampal Neurogenesis in the 16p11.2 Heterozygous Mouse, a Model of Non-syndromic Autism
No full textThis work was produced while the author was an undergraduate student in the Summer Research Institute of the Ronald E. McNair Post Baccalaureate Degree Achievement Program at Rutgers University
Différenciation en plasmocytes à longue durée de vie lors de la déplétion lymphocytaire B dans le purpura thrombopénique
No full textLes plasmocytes à longue durée de vie responsables de la production d anticorps sont majoritairement retrouvés dans la moelle osseuse (Manz, et al 1997). D autres sites de résidence ont été décrits, comme la rate ou les lieux de réactions immunes inflammatoires. Au cours de ce travail, nous nous sommes attachés à décrire les caractéristiques des cellules plasmocytaires responsables de la sécrétion d anticorps pathogéniques, dans une maladie auto-immune, le purpura thrombopénique immunologique (PTI). Le PTI est une maladie caractérisée par une thrombopénie d intensité variable associée à la présence d anticorps anti-plaquettes à l origine d une destruction des plaquettes par les macrophages spléniques.Nous avons étudié la rate de ces patients dans différentes conditions pathologiques, splénectomisés en seconde ligne thérapeutique, ou après traitement par un anticorps anti-CD20 déplétant les lymphocytes B. En étudiant les tissus spléniques des patients en échec primaire du traitement par anti-CD20, nous avons mis en évidence une population plasmocytaire résiduelle splénique constituée principalement de plasmocytes, qui en l absence de lymphocytes B proliférant, préexistaient à la déplétion B. L analyse du transcriptome de ces plasmocytes, a révélé un profil comparable aux plasmocytes de la moelle osseuse, avec un programme à longue durée de vie. A l inverse, les plasmocytes des donneurs sains, ainsi que les plasmocytes des patients non traités par les anti-CD20 présentaient un profil intermédiaire entre les plasmocytes à longue durée de vie et les plasmablastes. Une analyse plus fine en cellule unique a confirmée qu il s agissait d une population intermédiaire. Ainsi, la déplétion lymphocytaire B (par l anticorps anti-CD20) dans le PTI semble favoriser la différenciation en plasmocytes à longue durée de vie dans la rate de ces patients, expliquant ainsi pour certain d entre eux l absence de réponse thérapeutique. Nos résultats suggèrent ainsi que les modifications de l environnement splénique par la déplétion B, pourraient promouvoir la différenciation et l établissement de plasmocytes normaux en plasmocytes à longue durée de vie dans la rate, notamment par le biais de BAFF (B-cell activating factor), ouvrant la perspective à des travaux fondamentaux, et surtout à des applications cliniques qui permettraient en modulant l environnement splénique lors du traitement anti-CD20 d empêcher la formation des plasmocytes à longue durée de vie et donc la splénectomie.Pas de résumé en anglaisPARIS5-Bibliotheque electronique (751069902) / SudocSudocFranceF
Atteinte rénale au cours de la sarcoidose, étude rétrospective multicentrique de 47 observations
No full textAfin de mieux décrire le phénotype clinique, biologique, anatomopathologique de J'atteinte rénale au cours de la sarcoïdose, nous avons réalise une étude rétrospective multicentrique dans les centres hospitaliers de Picardie et d'île de France. Nous avons inclus 47 patients. La sarcoïdose rénale revêt de manière caricaturale l'aspect d'une néphropathie tubolo intestitielle granulomateuse révélée le plus souvent par une insuffisance rénale aigué avec peu d'anomalies du sédiment urinaire. Elle s'intègre le plus souvent dans un tableau clinique de sarcoïdose systémique sévère avec d'autres atteintes extra thoraciques. Elle atteint plus souvent les hommes que les femmes, s'accompagne de signes généraux et d'une fréquence plus élevée d'hypercalcémie que dans la sarcoidose commune. Nous avons observé une amélioration statistiquement significative de la créatinine et du débit de filtration glomérulaire estimé à 1 mois (p0,001) sous traitement par corticoïdes. Les facteurs de bon pronostic individualisés de la réponse à un an, sont l'hypercalcémie et Je réponse à un mois. Malgré une efficacité indéniable de la corticothérapie deux tiers des patients évoluent vers l'insuffisance rénale chronique, d'autres thérapeutiques comme les immunosuppresseurs, et les bolus de methylprednisolone restent à évaluerAMIENS-BU Santé (800212102) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF
Van last naar les: Hoe publiek-private samenwerking de regenwateroverlast voor inwoners, woningeigenaren en klanten kan verlagen. Een analyse van schadegegevens en de factoren die van invloed zijn op regenwaterschade
No full textIn het Impactproject ‘Samen met verzekeraars naar een regenbestendige stad’ hebben we de werelden van een verzekeraar, onderzoeker en gemeente/waterbeheerder bij elkaar gebracht. Amsterdam Rainproof, Waternet, Achmea en TU Delft zijn de samenwerking aangegaan om de impact van extreme regenval op bewoners in Amsterdam te analyseren en te verkennen hoe hierop te anticiperen om zo de waterschade te verminderen en het woongenot te vergroten. Het vertrekpunt van het Impactproject is de wateroverlast en schade die inwoners van Amsterdam, waaronder de klanten van Achmea, ondervonden als gevolg van extreme regenval. We willen hierbij in eerste instantie de manieren inzichtelijk maken waarop eigenaren van woningen, huurders, verzekeraars en Waternet alleen en in samenhang met elkaar kunnen anticiperen op een wolkbreuk om waterschade te verminderen. In tweede instantie willen we de werkwijze verbeteren waarmee betrokken organisaties informatie over schade inwinnen en delen. We hebben de schade van de wolkbreuk van 28 juli 2014 onderzocht door middel van een analyse van bestaande verzekeringsdata van Achmea verrijkt met andere openbare data, en meldingen van wateroverlast bij Waternet, de gemeente Amsterdam en de Brandweer. Daarnaast hebben we door middel van een bewonersenquête in Oud-Zuid en Oud-West gekeken naar de factoren die bijdragen aan waterschade en naar de werkelijk ervaren schade. Deze onderzoeken geven een beeld van de wateroverlast en schade die optreedt tijdens en na een wolkbreuk, en inzicht in de effectieve voorzorgsmaatregelen die genomen kunnen worden om schade te verminderen. Om de persoonsgegevens van alle betrokken bewoners in het onderzoeksgebied te beschermen hebben we gezorgd dat bij de aanpak van de onderzoeken informatie van verschillende bronnen (verzekeringsdata, meldingen bij Waternet) niet te combineren is op adresniveau, maar slechts op 6-cijferig postcode niveau. Individuele resultaten van de bewoners enquête heeft de TU Delft niet onderling gedeeld met Waternet en Achmea. In dit rapport zijn alleen geaggregeerde resultaten van de bewonersenquête terug te vinden; zonder verwijzing naar een individueel adres of persoon
Traduire, imiter et réécrire Agamemnon à la Renaissance : les tragédies de Charles Toutain (1556), Roland Brisset (1589) et Pierre Matthieu (1589)
No full textLe théâtre de Sénèque a exercé une influence majeure sur le développement de la tragédie française au XVIe siècle. Sa tragédie Agamemnon est ainsi à l’origine des pièces de Charles Toutain, Roland Brisset et Pierre Matthieu. D’un auteur à l’autre, l’écart avec le texte-source devient toutefois de plus en plus important. D’abord entreprise, chez Toutain, avec le souci d’enrichir la langue française, la traduction se fait davantage imitation chez Brisset, dans l’objectif d’instruire le public en lui offrant à méditer le destin malheureux des Grands. La pièce de Matthieu propose quant à elle une interprétation nouvelle du mythe en recourant à l’invention de scènes et de dialogues. Les modifications apportées à l’intrigue originale contribuent à donner une orientation plus politique au mythe d’Agamemnon, par le développement de la thématique de la destruction de Troie et l’inflexion donnée au personnage d’Agamemnon, envisagé à la fois comme une victime expiatoire et un roi devant payer le prix de son ambition.
The drama of Seneca exercised a major influence on the development of French tragedy in the sixteenth century. His tragedy Agamemnon is thus the origin of plays by Charles Toutain, Roland Brisset and Pierre Matthieu. From one author to another, divergence from the source text became more and more considerable. Initially undertaken by Toutain to enrich the French language, translation became more like imitation with Brisset, in order to educate the public by offering to mediate the unlucky fate of the ancients. The play by Matthieu proposed a new interpretation of the myth by resorting to the invention of scenes and dialogues. The modifications to the original intrigue contributed to a more political orientation of the myth of Agamemnon, through the development of the theme of the destruction of Troy and the inflexion given to the character of Agamemnon, portrayed as both an expiatory victim and a king paying the price of his ambition
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