372 research outputs found
Lujan-Fryns syndrome (mental retardation, X-linked, marfanoid habitus)
No full textAbstract The Lujan-Fryns syndrome or X-linked mental retardation with marfanoid habitus syndrome is a syndromal X-linked form of mental retardation, affecting predominantly males. The prevalence is not known for the general population. The syndrome is associated with mild to moderate mental retardation, distinct facial dysmorphism (long narrow face, maxillary hypoplasia, small mandible and prominent forehead), tall marfanoid stature and long slender extremities, and behavioural problems. The genetic defect is not known. The diagnosis is based on the presence of the clinical manifestations. Genetic counselling is according to X-linked recessive inheritance. Prenatal testing is not possible. There is no specific treatment for this condition. Patients need special education and psychological follow-up, and attention should be given to diagnose early psychiatric disorders.</p
Nonsyndromic x-linked mental retardation: where are the missing mutations?
No full textAnalysis of linkage intervals from 125 unrelated families with nonsyndromic X-linked mental retardation (NS-XLMR) has revealed that the respective gene defects are conspicuously clustered in defined regions of the human X-chromosome, with approximately 30% of all mutations being located on the proximal Xp. In 83% of these families, underlying gene defects are not yet known. Our observations should speed up the search for mutations that are still missing and pave the way for the molecular diagnosis of this common disorder.Hans-Hilger Ropers, Maria Hoeltzenbein, Vera Kalscheuer, Helger Yntema, Ben Hamel, Jean-Pierre Fryns, Jamel Chelly, Michael Partington, Jozef Gecz and Claude Morain
Fryns syndrome without diaphragmatic hernia, DOOR syndrome or Fryns-like syndrome? Report on patients from Indian Ocean islands
No full textInternational audienceWe report on six patients (five unpublished patients) from the Indian Ocean islands, with coarse face, cleft lip or palate, eye anomalies, brachytelephalangy, nail hypoplasia, various malformations (genitourinary or cerebral), abnormal electroencephalograms with impaired neurological examination and lethal outcome. Massive polyhydramnios was noted in the third trimester of pregnancy and neonatal growth was normal or excessive. The combination of the features is consistent with the diagnosis of Fryns syndrome (FS) without congenital diaphragmatic hernia. Besides chromosomal aberrations and microdeletion syndrome, differential diagnoses include conditions overlapping with FS such as Simpson-Golabi-Behmel, and conditions with hypoplasia/absence of the distal phalanges such as DOOR syndrome, Schinzel-Giedion syndrome, and Rudiger syndrome
Between facts and norms. An ethical analysis of the relationship between empirical and normative approaches in bioethics with a focus on carrier testing in minors.
No full textAlhoewel de bioethiek sinds haar ontstaan een multidisciplinair onderzoe ksveld is, heeft ze zich vooral ontwikkeld als een normatieve discipline, geankerd in de disciplines van filosofie en theologie. De recente opkomst van empirische studies waarbij bioethische thema's on derzocht worden, plaatst de bioethiek voor fundamentele en methodol ogische vragen. Wat is immers de plaats van empirisch onderzoek in ethis che reflectie en besluitvorming en hoe is een dialoog of integratie tuss en empirische en normatieve benaderingen mogelijk? Dit onderzoeksproject heeft vijf concrete onderzoeksdoelstellingen uitgewerkt. Ten eerste ste lt dit onderzoeksproject als doel inzicht te krijgen in de aard en evolu tie van empirische studies in bioethiek. Ten tweede heeft dit onder zoeksproject als doel om vanuit een historisch perspectief de relat ies tussen empirische wetenschappen en bioethiek te onderzoeken. Te n derde wil dit onderzoeksproject onderzoek op welke manier resulta ten van empirisch onderzoek geïntegreerd kunnen worden in het ethische b esluitvormingsproces. Ten vierde wil dit onderzoeksproject de rol v an evidence-based medicine bestuderen voor ethische reflectie. Tens lotte wil dit onderzoeksproject bestuderen hoe in de ethische discussie over dragerschapstests bij minderjarigen de verhouding tussen empirisch onderzoek en normatieve benaderingen interfereert. Dit doctoraatsonderzoek heeft tot zes onderzoeksartikelen geleid, waarva n er reeds vier gepubliceerd zijn of aanvaard voor publicatie. Twee arti kelen zijn nog in review. Hierbij volgt de abstract van deze onderzoeksa rtikelen. 1) Empirical research in bioethics. A quantitative analysis Submitted for review Objectives: The objective of this research is to analyze the evolu tion and nature of published empirical research in the fields of medical ethics and bioethics. Design: Retrospective quantitative stu dy of nine peer reviewed journals in the field of bioethics and medical ethics (Bioethics, Cambridge Quarterly of Healthcare Ethic s, Hastings Center Report, Journal of Clinical Eth ics, Journal of Medical Ethics, Kennedy Institute of Ethics Journal, Nursing Ethics, and Theoretical Medicine and Bioethics). Results: In total 4029 articles published between 1990 and 2003 were retrieved from the nine bioethical journals under study. Over this period of time, 435 (10.8%) studies used an empirical design. The highest percentage of empirical research artic les appeared in Nursing Ethics (n=145, 39.51%), followed by the Jou rnal of Medical Ethics (n=128, 16.75%) and the Journal of Clinical Ethic s (n=93, 15.37%). These three journals together account for 84.13% of al l empirical research in bioethics published in this period. The results of the chi-square test for two independent samples for the entire datase t indicate that the period 19972003 presented a higher number of empiri cal studies (n=309) than did the period 19901996 (n=126). This increase is statistically significant (χ2=49.0264, p<.0001). Most empirical studies employed a quantitative paradigm (64.6%, n=281). The main topic of research was prolongation of life and euthanasia (n=68, e.g., artifi cial feeding, DNR orders, persistent vegetative state, and euthanasia).& nbsp;Conclusions: We concluded that the proportion of empiric al research steadily increased from 5.38% in 1990 to 15.36% in 2003. Wit hout a doubt, the importance of empirical methods in medical ethics and bioethics can only be expected to increase. 2) The birth of the empirical turn in bioethics P. Borry, P. Schotsmans, K. Dierickx, Bioethics 2005; 19 (1): 49-71. Since its origin, bioethics has attracted the collaboration of few socia l scientists, and social scientific methods of gathering empirical data have remained unfamiliar to ethicists. Recently, however, the clouded re lations between the empirical and normative perspectives on bioethics ap pear to be changing. Three reasons explain why there was no easy and con sistent input of empirical evidence into bioethics. Firstly, interdiscip linary dialogue runs the risk of communication problems and divergent ob jectives. Secondly, the social sciences were absent partners since the b eginning of bioethics. Thirdly, the meta-ethical distinction between is and ought created a natural border between the disciplines. Now, b ioethics tends to accommodate more empirical research. Three hypotheses explain this emergence. Firstly, dissatisfaction with a foundationalist interpretation of applied ethics created a stimulus to incorporate empir ical research in bioethics. Secondly, clinical ethicists became engaged in empirical research due to their strong integration in the medical set ting. Thirdly, the rise of the evidence-based paradigm had an influence on the practice of bioethics. However, a problematic relationship cannot simply and easily evolve into a perfect interaction. A new and positive climate for empirical approaches has arisen, but the original difficult ies have not disappeared. 3) What is the role of empirical research in ethical reflection and decision-making? An ethical analysis P. Borry, P. Schotsmans, K. Dierickx, Med Health Care Phil&nbs p;2004; 7 (1): 41-53. The field of bioethics is increasingly coming into contact with empirica l research findings. In this article, we ask what role empirical researc h can play in the process of ethical clarification and decision-making. Ethical reflection almost always proceeds in three steps: the descriptio n of the moral question, the assessment of the moral question and the ev aluation of the decision-making. Empirical research can contribute at ea ch step of this process. In the description of the moral object, first o f all, empirical research has a role to play in the description of moral ly relevant facts. It plays a role in answering the "reality-revealing q uestions" (what, why, how, who, where and when), in assessing the conseq uences and in proposing alternative courses of action. Secondly, empiric al research plays a role in assessing the moral question. It must be ack nowledged that research possesses "the normative power of the factual", which can also become normative by suppressing other norms. However, ind uctive normativity should always be balanced out by a deductive form of normativity. Thirdly, empirical research also has a role to play in eval uating the decision-making process. It can rule out certain moral choice s by pointing out the occurrence of certain unexpected consequences or e ffects. It can also be useful, however, as a sociology of bioethics in w hich the discipline of bioethics itself becomes an object of research. 4) Evidence-based medicine and its role in ethical decision-mak ing P. Borry, P. Schotsmans, K. Dierickx, J Eval Clin Pract (accepted). The recent emergence of evidence-based medicine (EBM) presents medical e thics with the challenge of analyzing what is the current best medical e vidence in ethical decision-making. This article concludes that the use of the best available, most recently published research findings is a pr imary moral obligation. However, this does not automatically mean that t he use of these research findings will lead to better ethical decision-m aking. Research data can be distorted by methodological failings in the design and reporting of experiments, or by technical and commercial bias . Moreover, the introduction of norms, values, principles and ethical th eories can lead to other choices than those proposed by empirical resear ch findings. Ethical decision-making must be informed and legitimated by the best available medical research. Nevertheless, ethical decision-mak ing is still primarily a choice based on values and norms. 5) Attitudes towards carrier testing in minors: a systematic re view P. Borry, J.P. Fryns, P. Schotsmans, K. Dierickx, Genet Couns (acce pted). Objectives: The objective of this article is to review the at titudes of the different stakeholders (minors, healthcare professionals, parents and relatives of affected individuals) towards carrier testing in minors. Design: The databases Pubmed, Google Scholar, Psychinfo, Biological Abstracts, Francis, Anthropological Index online, Web of Science, and Sociological Abstracts were searched using key word s for the period 1990-2004. Studies were included if they were published in a peer reviewed journal in English and described the attitudes of mi nors, parents or healthcare professionals towards carrier testing in min ors in a family context. The results were presented in a summary form.&n bsp;Results: In total 20 relevant studies were retrieved (2 s tudies reported the attitudes of two stakeholders). Only one study repor ted the attitudes of adolescents, two studies reported the attitudes of adults who had undergone carrier testing in childhood. In total six stud ies have been retrieved discussing the parental attitudes towards carrie r testing in their children. Over all studies, most parents showed inter est in detecting their childrens carrier status and responded they want ed their child tested before the age of majority; some parents even befo re 12 years. Eight studies were retrieved that reported the attitudes of relatives of affected individuals. Most were in favor of carrier testin g before 18 years. Conclusion: The studies retrieved sug gest that most parents are interested in the carrier status of their chi ldren and want their children to be tested before they reach legal major ity (and some even in childhood). This can lead to tensions between pare nts and healthcare professionals regarding carrier testing in minors. Gu idelines of healthcare professionals advise to defer carrier testing on the grounds that children should be able to decide for themselves later in life to request a carrier test or not. 6) Carrier testing in minors: a systematic review of guidelines and position papers Submitted for review. Objectives: The objective of this article is to review all pu blished normative ethical and clinical guidelines concerning the genetic carrier testing of minors. Design: The databases Pubmed , Philosophers Index, Biological Abstracts, Web of Science, and Google Scholar were searched using keywords relating to the carrier testing of children. We also searched the websites of the national bioethics commit tees indexed on the websites of WHO and the German Reference Center for Ethics in the Life Sciences, the Human Genetics Societies of various nat ions indexed on the website of the International Federation of Human Gen etics Societies and related links, and the national medical associations indexed on the website of the World Medical Association. Result s: We retrieved 14 guidelines emanating from 24 different groups . All guidelines advanced the following preferences: (1) carrier testing should not be performed in children, and (2) testing should be deferred until the child can give proper informed consent to be tested. The guid elines varied in three areas: (a) the role of genetic services in ensuri ng that children are informed about their carrier status and associated risks when they are older; (b) exceptions to the general rule of withhol ding or deferring carrier testing; and (c) the communication of incident ally discovered carrier status. Conclusion: In the absen ce of compelling reasons, carrier testing of a child can reasonably be d eferred until the child has the intellectual capacity needed to discern if and when to be tested.status: Publishe
De Moleculaire Ontrafeling van Contigue Gen Syndromen met een Focus op het 4p16 Deletie Syndroom
No full textGenotype-phenotype correlations were initially used to identify the minimal region of overlap between differently sized rearrangements in association with a specific phenotypic feature. This approach enabled the molecular dissection of the disease. However, the detection of the genotype by low resolution cytogenetic techniques hampered accurate genotype-phenotype correlations and the search for causative genes. With the advent of micro-array technology, the genotypes were more easily obtained, previously known imbalances were molecularly delineated and novel, previously unknown imbalances could be identified. This genome wide approach enabled the collection of patients with similar genotypes and subsequent identification of common clinical features in order to detect novel microdeletion/microduplication syndromes. This latter design is referred to as the genotype-first approach. In the first part of the thesis, this genotype-first approach was applied to a large group of patients with developmental disabilities and multiple congenital anomalies and enabled the identification and characterization of a microdeletion/microduplication syndrome at chromosome 16p13.1. Association studies have shown a significant overrepresentation of the 1.55 Mb microdeletion in the patient versus the control population and thus indicates a causative role in the etiology of developmental delay. Furthermore, the genome wide approach enabled the identification of uncommon submicroscopic rearrangements and further delineation of known imbalances on chromosome 4p16. Taken together, this research has enabled I) the identification and further delineation of minimal regions of overlap associated with certain manifestations typical for WHS, II) the characterization of a submicroscopic deletion outside of both currently accepted critical regions in a patient with mild representation of WHS and III) the identification of a submicroscopic duplication including the critical region in a patient with developmental delay and multiple congenital anomalies. In the second part of the thesis, terminal deletions on chromosome 4p16 were characterized at the sequence level to gain more insight into the origin of constitutional breakage and the mechanism of telomere rescue at broken chromosomes leading up to terminal constitutional deletions. We developed a combined strategy of high resolution micro-array analysis and telomere anchored PCR followed by Sanger sequencing. This strategy enabled us to characterize 9 terminal breakages at basepair level. Detailed analysis revealed a direct addition of telomere sequence adjacent to the breaks and a microhomology of 2 to 5 bp in phase with the telomere repeat at nearly all broken chromosomes. Additional in silico analysis has shown an enrichment of DNA polymerase arrest sites nearby the breakpoint. Those data suggest that an arrest in DNA replication leads to broken chromosomes followed by a template dependent healing via telomerase. In the third part of the thesis</>, we investigated the role of position-effects at chromosome 4p16 deletion syndrome since it is known from studies in yeast and human cancer cells that regions flanking the relocated telomere can be subjected to aberrant gene expression. To this end, 21 stably expressed genes from the tip to 4.5 Mb away from the telomere were studied in lymphoblastic cell lines of patients with interstitial and terminal deletions. Several genes flanking both interstitial and terminal deletions revealed variable expression patterns compared to normal individuals. In particular, telomere flanking gene inactivation was reversible and methylation dependent. Those data strongly suggests that telomere position-effects (TPE) play a role in pathology and should be taken into account when performing genotype-phenotype correlations.status: Publishe
De rol van kopij aantal variaties bij het ontstaan van congenitale oogafwijkingen
No full textAangeboren oogafwijkingen zijn een van de meest voorkomende oorzaken van blindheid bij kinderen. Hoewel bij geselecteerde patiënten bepaalde genen getest kunnen worden, blijven de meeste van de getroffen individuen zonder etiologische diagnose. Recente ontwikkelingen in de cytogenetica hebben geleid tot de ontwikkeling van de array vergelijkende genoomhybridisatie (CGH) techniek. Deze methode combineert het genoom-wijde aspect van het conventionele karyotype met een hogere resolutie, waardoor de detectie van kleine, submicroscopische chromosomale deleties en duplicaties mogelijk wordt. Dit bracht nieuwe mogelijkheden met zich mee voor genetische analyse.In een eerste fase van dit project hebben we getracht de klinische bruikbaarheid van array-CGH te onderzoeken, door analyse van de geïnstitutionaliseerde patiënten met een syndromale en niet-syndromale mentale retardatie. Een 4,6% toename van positieve etiologische diagnoses werd gevonden. In dit cohort droegen 12 families subtelomere onevenwichtigheden geërfd van een normale ouder. Vermits subtelomere afwijkingen altijd als pathogeen werden beschouwd (Knight en Flint 2000), waren deze bevindingen uitdagend voor dit concept. Sommige deleties en duplicaties kunnen worden beschouwd als normale varianten, en anderen hebben onvolledige penetrantie en variabele klinische expressie. Hieruit bleek dat de klinische interpretatie van de kopij aantal variatie moeilijk kan zijn en bleek duidelijk de noodzaak van multicenter databases zoals Decipher en Ecaruca.In een tweede fase werd array-CGH toegepast op de analyse van patiënten met congenitale oogafwijkingen (COM). Een populatie van 37 patiënten met verschillende oogafwijkingen, negatief voor de routine-diagnostische work-up, werd verzameld. Een frequentie van 12% pathogene deleties werd gevonden. In vergelijking met het testen van specifieke genen biedt array-CGH het voordeel dat de analyse van het hele genoom mogelijk is, waardoor afwijkingen in specifieke genen ook bij patiënten met een atypische fenotype gevonden kunnen worden. Bovendien maakt het ook de identificatie van nieuwe loci en genen die betrokken zijn in de oogontwikkeling mogelijk. Deze resultaten laten ons toe te besluiten dat de array-CGH nuttig is en moet worden ingevoerd in de diagnostische evaluatie van deze patiënten. In dit cohort identificeerden we ook een homozygote deletie van het VPS13B gen in een individu met het autosomaal recessieve Cohen syndroom (et al. Kolehmainen et al. 2003). De regio was beschreven in de database van genomische varianten als variabel in kopij aantal in de normale populatie. Daarnaast vermeldden een aantal rapporten dat in ongeveer 30% van de patiënten met Cohen syndroom geen of slechts één gemuteerd allel kan worden gevonden. Daarom stelden we de hypothese voorop dat deze patiënten deleties dragen. Om dit te testen werd een gericht platform met een ultrahoge resolutie voor de specifieke locus van het VPS13B gen ontwikkeld. We hebben op die manier kunnen aantonen dat deleties een frequente oorzaak zijn van het Cohensyndroom en dat screening voor deleties een deel moet uitmaken van de routine diagnostische work-up van patiënten met Cohen syndroom. Door de toepassing van array-CGH werd de frequente aanwezigheid van goedaardige variaties in kopij aantal (CNVs) van genoomsegmenten duidelijk. Toch bleek dat een aantal CNVs tot ziekte kunnen leiden (Gonzalez et al. 2005; Aitman et al. 2006; Fanciulli et al. 2007). Een familie met 10 getroffen leden in 3 generaties werd gevolgd in het Centrum voor Menselijke Erfelijkheid. De patiënten waren normaal verstandelijk ontwikkeld en presenteerden zich met coloboma, imperforatie van het nasolacrimale kanaal en microtia, overgeërfd op een autosomaal dominante wijze. Een amplificatie van een bekende CNV regio op chromosoom 4p werd geïdentificeerd in alle getroffen personen. De regio was aanwezig in 5 tandem georiënteerde exemplaren, wat nooit werd waargenomen in de normale populatie. Dit was de enige genomische regio die segregeerde met het fenotype met een LOD score hoger dan 3. De pentaplicatie van deze variabele regio kon daarom beschouwd worden als geassocieerd met het fenotype. Genoom screening-technieken voor de analyse van patiënten met variabele COM kunnen leiden tot de identificatie van nieuwe loci belangrijk voor de oogontwikkeling. Een moeder en kind presenteerden zich met een stoornis gelijkend op het Branchio-Oto-Faryngeaal Syndroom (BOFS), maar bleken negatief te zijn voor mutaties in TFAP2A gen, waarvan bekend is dat ze BOFS veroorzaken (Milunsky et al., 2008). Door het uitvoeren van array-CGH hebben we een duplicatie gedetecteerd van een locus op chr 5q13. Het FOXD1 gen, aanwezig in deze regio, heeft een specifieke expressie in de branchiale bogen, de gezichtsprimordia en het centrale zenuwstelsel, en het werd derhalve beschouwd als de beste kandidaat om het fenotype te verklaren. Onze functionele studies uitgevoerd in de zebravis toonden een genetische interactie aan tussen Foxd1l en Tfap2a, wat de hypothese ondersteunt dat FOXD1 dit BOFS-achtige fenotype kan veroorzaken. In deze studie werden verschillende benaderingen toegepast om de etiologie van COM te ontrafelen. Genoomwijde en ook doelgerichte array technieken werden gebruikt. CNVs werden gevonden die sporadische, autosomaal dominante en recessieve aandoeningen veroorzaken. Bovendien hebben we aangetoond dat de amplificatie van een goedaardige variant geassocieerd is met een Mendeliaanse aandoening. Deze resultaten tonen aan dat de invoering van array-CGH voor de diagnostiek van patiënten met een COM leidt tot een verbeterde diagnostiek. Met behulp van genoom-wijde screeningstechnieken kunnen nieuwe loci en genen belangrijk voor de oogontwikkeling geïdentificeerd worden. De bevindingen werden bevestigd bij andere patiënten en in model organismen. In de toekomst zal een verhoging van de resolutie gepaard gaan met de verdere ontrafeling van de genetische oorzaken voor COM. De invoering van de next-generation sequencing-technieken biedt in dit opzicht erg veelbelovende perspectieven.status: Publishe
Het Lujan-Fryns syndroom in de differentiële diagnose van schizofrenie, een gevalstudie
No full textstatus: Publishe
Microarray Comparatieve Genoom Hybridisatie in mentale retardatie / congenitale malformaties
No full textMicroarray Comparatieve Genoom Hybridisatie in mentale retardatie / c ongenitale malformaties Mentale retardatie (MR) wordt gekenmerkt door beperking in zowel intellectueel functioneren (IQ<70) als in verscheidene niveaus van aanpassend gedrag. De huidige studie illustreert de resultaten en de toenemende ervaring op het gebied van mentale retardatie welke verkregen zijn met behulp van klinisch cytogenetisch onderzoek. Chromosomale afwijkingen zijn een belangrijke oorzaak bij patiënten met MCA/MR, en tot op heden gebeurt de diagnostiek hiervan door middel van standaard karyotypering. Array CGH is hierbij de afgelopen 10 jaar in toenemende mate een belangrijk diagnostisch en onderzoeksmiddel geworden. Array CGH maakt de identificatie van chromosomale kopie aantal veranderingen mogelijk. De detectie van dit soort afwijkingen in specifi eke patiënten verschaft inzichten in de oorsprong en ontwikkeling van ziekte n. De aandachtsgebieden van de verkregen resultaten zijn in deze thesis in drie delen verdeeld. Het eerste deel (hoofdstuk 3.1) bev at een samenvatting over de huidige gepubliceerde studies welke met behulp van array CGH screening met een resolutie van minstens 1 Mb zijn verricht. De afgelope n 10 jaar is klinische cytogenetica geëvolueerd van conventionele karyotypering en FISH technieken tot hoge resolutie array CGH in de klinische praktijk. Het huidige verslag van een groep van 140 patiënten met MCA/MR beschrijft array CGH dat het stellen van een diagnose mogelijk maakt bij patiënten met een eerder microscopisch normaal karyotype. Tevens laat de huidige studie zien dat array CGH laaggradige mozaïeken kan aantonen. Daarom moet array CGH beschouwd worden als een essentieel onderdeel van het genetisch onderzoek bij patiënten met MCA/MR. Het tweede deel illustreert de uitdaging om array CGH te gebruiken in een praktische setting: met deze array CGH submicroscopisch genoom dosis afwijkingen lokaliseren en genotype-fenotype studies uitvoeren, zoals bijvoorbeeld bij patiënten met Wolf-Hirschhorn syndroom (WHS) en (sub-) terminale 4p deleties. WHS vertoont een grote variatie in fenotypische expressie en 4p deleties van variabele lengte. In de huidige studie hebb en we de breekpunten van de 4pter afwijkingen gelokaliseerd in 21 patiënten met WHS. We hebben daarbij een chromosoom 4 specifieke array CGH ontwikkeld en gebruikt. Samen met eerder beschreven patiënten met een 4p deletie (grootte tussen 1.9 en 30 Mb) hebben wij de kleinste deletie ooi t (een 1.4 Mb terminale deletie) beschreven in een patiënt met milde WHS stigmata. Bovendien hebben we interstitiële deleties geïdentificeerd en afgelijnd in vijf patiënten. Eén interstitiële deletie is slechts 600 kb groot en bleek 650 kb centromerisch te liggen van de WHSCR1. In deze studie werd de genotypische regio van microcefalie, pre- en postnatale groeiachterst and tussen 0.3 en 1.4 Mb bepaald. De WHS kritische regio werd met ongeveer 1 Mb verlengd. Daarnaast werden de regios congenitale hartafwijkingen, gespleten lip en / of verhemelte, oligodontia, en hypospadie verfijnd. D eze genotype-fenotype correlatie studie stelt dat array CGH een essentiële ondersteunende rol speelt bij het in kaart brengen van de functie van ge nen. Array CGH kan ook gebruikt worden bij het bestuderen van mechanismen die genoom dosis afwijkingen veroorzaken, zoals in de huidige studie van translocaties betreffende het distale deel van de korte armen van chromosoom 4. De t(4;8)(p16;p23) is de op een na meest voorkomende constitutionele chromosomale translocatie. Deze wordt veroorzaakt door e en ectopische meiotische recombinatie tussen de olfactory receptor gen clusters (ORGCs), o.a. gelokaliseerd op de korte armen van de chromosomen 4 en 8. Omdat ORGCs willekeurig verspreid liggen over het totale genoom en ongeveer 0.1 % van het humane genoom uitmaken, redeneerden we dat translocaties tussen 4p16 en andere chromosomen zouden kunnen worden uitgewisseld door ectopische recombinatie ter hoogte van de ORGC. Daarom lokaliseerden we de breekpunten van translocaties tussen 4p16 en verschillende chromosomen van 13 patiënten. De breekpunten liggen binnen de 4p en 8p ORGC in alle vier de t(4;8). Di t bekrachtigt de hypothese dat niet-allelische homologe recombinatie (NAHR ) tussen de ORGC het voornaamste mechanisme achter de t(4;8) formatie is. Voor de 9 andere translocaties was geen ORGC gelokaliseerd ter hoogte van de breekpunten, en daarom kan NAHR niet het ontstaansmechanisme van deze translocaties zijn. Het derde deel beschrijft enkele functies van genen spec ifiek voor MR/MCA syndromen. We beschrijven een genotype-fenotype correlatie studie in vie r patiënten met vergelijkbare klinische kenmerken en een cytogenetisch zichtbare 2(q32→q33) deletie. Allen hadden lip/verhemelte sluiting sdefecten en drie patiënten hadden een specifiek gedragskenmerk. Array CGH analyses met een 1 Mb resolutie toonden dat de vier patiënten een 8.1 Mb minimaal gedeleteerde regio bevatten. Bij vergelijking van deze patiënte n met de eerder beschreven negen patiënten met analoge deleties werden opvallende fenotypische gelijkenissen geobserveerd. Dit maakte de afbakening van het 2q32.2q33 syndroom mogelijk. Een deletie van 2q32 werd ook geassocieerd met het wrinkly skin (rimpelige huid) syndroom (WSS) en geïsoleerd gespleten verhemelte. Hoewel de patiënten in de huidige studie vele fenotypische kenmerken deelden met het WSS, hadden zij geen wrinkly skin. Alle patiënten hadden een gespleten of hoog verhemelte. Dit is waarschijnlijk een resultaat van hemizygositeit van<I > SATB2. Het interval dat gedeleteerd is in de drie patiënten met gedragsproblemen, exclusief de deletie in de patiënt zonder de gedragsproblemen, is ten hoogste 0.5 Mb groot en bevat slechts twee genen. Het Kabuki syndroom (KS) is een klinisch afgelijnd MCA/MR syndroom met tot op heden onbekende etiologie. 1 Mb resolutie array CGH toonde dat in één van de vier zorgvuldig geselecteerde KS patiënten een 250 kb <I >de novo microdeletie in 20p12.1 aanwezig was, inclusief exon 5 van het C 20orf133 gen. De functie van dit gen is vooralsnog onbekend. In situ hybridisatie met de muizen ortholoog van C20orf133 toonde vooral expressi e in de hersenen, maar ook in oog, nier, binnenoor, perifeer zenuwstelsel ganglia en long. De de novo aard van de deletie, de expressie data en het feit dat C20orf133 een macro domain bevat suggereren een rol voor dit gen in chromatine biologie, en maken het gen een plausibele kandidaat van het fenotype in deze KS patiënt. Niettemin suggereert de vaststelling van verschillende chromosomale herschikkingen in patiënten met KS kenmerken en de afwezigheid van C20orf133 mutaties in 19 bijkomende KS p atiënten dat het fenotypische spectrum van KS genetisch heterogeen is.status: Publishe
Genetische studies bij ontwikkelingsstoornissen van skelet en ledematen.
No full textAangeboren afwijkingen van skelet en ledematen komen voor bij 1/500 à 1/1000 pasgeborenen. De vorming en uitgroei van ledematen is een relatief recente ontwikkeling bij vertebraten. Dit verklaart waarom een groot aantal, reeds bestaande, moleculaire ontwikkelingsmechanismen hierbij werden overgenomen en ingeschakeld. Het is ook de uitleg voor het voorkomen van geassocieerde aangeboren afwijkingen bij meer dan 50 % van deze patiënten, en onderlijnt de noodzaak om deze groep van patiënten multidisciplinair te volgen.Sinds vele jaren is de ontwikkeling van de ledematen bij vertebraten een belangrijk model geweest voor onderzoek van morfogenese en organogenese in het algemeen, en dit onderzoek heeft geresulteerd in belangrijke nieuwe inzichten. In dit proefschrift hebben we verschillende klassieke en nieuwe technieken toegepast om een beter inzicht te krijgen in de moleculaire mechanismen van deze groep van aangeboren afwijkingen. Het uiteindelijke doel is een accurate klinische follow-up aan te bieden dankzij een correcte diagnose, die bovendien ook de mogelijkheid biedt voor adequate genetische counseling met de mogelijkheid van eventuele prenatale diagnostiek.Voor dit onderzoek hebben we een groep patiënten geselecteerd met complexe skeletale afwijkingen na een voorafgaandelijke grondige klinische en morfologische phenotypering.In het eerste deel van het proefschrift werden 2 patiënten die drager zijn van een zogenaamde gebalanceerde chromosomale herschikking, respectievelijk een translocatie en een inversie, verder moleculair onderzocht. Het betrof een persoon met een mesomelische skeletdysplasie, respectievelijk een persoon met Klippel-Feil syndroom. Onderzoek van de breukpunten betrokken in de chromosomale herschikkingen toonde geen disruptie van bekende genen, noch afwijkende expressie van geselecteerde genen die gelegen zijn in de nabijheid van de breukpunten. Verder onderzoek met nieuwe technologies zal hopelijk meer inzicht bijbrengen in de genotype/phenotype correlatie bij deze twee patiënten.In het tweede deel van dit proefschrift hebben we onderzoek verricht bij 58 personen met complexe aangeboren skeletafwijkingen met behulp van de zogenaamde microarray-CGH technologie. Als eersten konden we aantonen dat een microduplicatie/triplicatie ter hoogte van chromosoom 10q24 de moleculaire basis is van het zogenaamde Distal Limb Deficiency-Micrognathia syndroom. Verder onderzoek toonde dat deze 10q24 duplicatie/triplicatie eveneens teruggevonden wordt bij patiënten met syndromische vormen van kreefthand-kreeftvoet malformatie (SHFM3). De ernst van de lidmaatafwijking is bovendien gecorreleerd met de toename van het aantal genomische kopijen binnen deze locus.Een originele bijdrage is eveneens de aflijning van twee nieuwe syndromen binnen het zogenaamde Cenani-Lenz oligosyndactylie spectrum veroorzaakt door genomische herschikkingen in de GREMLIN1-FORMIN1 locus: 1) Een syndroom gekenmerkt door oligosyndactylie, radio-ulnaire synostose, gehoorverlies en nierafwijkingen;2) Een vorm van oligosyndactylie, gelijkend op Cenani-Lenz syndroom.Verder onderzoek is nodig om uit te maken in welke mate de GREM-1, respectievelijk FMN1, herschikkingen verantwoordelijk zijn voor deze phenotypes.In een finaal, derde onderzoeksdeel hebben we het klinisch phenotype bij patiënten met een 2q31 deletie verder gepreciseerd. We hebben aangetoond dat er geen aparte locus voor SHFM5 (kreefthand-kreeftvoet malformatie syndromische vorm 5) is, en dat enkel de HOXD genen betrokken zijn in de pathogenese van de variabele lidmaat defecten bij deze patiënten.Verder definieerden we de kritische loci voor het typische faciale voorkomen en de skeletafwijkingen, die resulteren in een klinisch herkenbaar 2q31.1 microdeletie syndroom. Verder onderzoek is nodig om uit te maken of 1 gen of meerdere genen (contigu gen deletie) verantwoordelijk is voor het specifiek faciale phenotype.In conclusie, bij 18,5 % van de onderzochte patiënten vonden we genetische afwijkingen die causaal zijn voor de skelet/lidmaatafwijkingen. De genetisch moleculaire oorzaak van het zogenaamde Distal Limb Deficiency-Micrognathia syndroom werd gevonden, en het klinische phenotype van het SHFM3 spectrum werd verder gedefinieerd. Tenslotte werden drie nieuwe syndromen afgelijnd:1) Het oligosyndactylie - radio-ulnaire synostose gehoorverlies nierafwijkingen syndroom;2) een vorm van oligosyndactylie gelijkend op Lenz-Cenani-syndroom en;3) het 2q31.1 microdeletie syndroom.status: Publishe
- …
