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The Biochemical and Genetic Odyssey to the Function of a Nicastrin-Like Protein
No full textgamma-Secretase is a high-molecular-weight protein complex required for the proteolytic processing of various transmembrane proteins including the Alzheimer's disease-associated amyloid precursor protein and the signaling receptor Notch. One of the gamma-secretase complex components is the type I transmembrane protein nicastrin. Here we review the odyssey to a cyclopic fish, which at the end allowed the functional analysis of nicalin, a novel member of the nicastrin protein family. This 60-kDa protein is part of a previously unknown membrane protein complex unrelated to gamma-secretase and binds to Nomo (Nodal modulator, previously known as pM5), a novel 130-kDa transmembrane protein. Both proteins are highly conserved in metazoans and show almost identical tissue distribution in humans. Functional studies in zebrafish embryos and cultured human cells revealed that nicalin and Nomo collaborate to antagonize the Nodal/TGF beta signaling pathway. Thus, nicastrin and nicalin are both associated with protein complexes involved in cell fate decisions during early embryonic development. Copyright (C) 2004 S. Karger AG, Base
Cellular functions of gamma-secretase-related proteins
No full textAmyloid-beta pepticle (A beta) is generated by gamma-secretase, a membrane protein complex with an unusual aspartyl protease activity consisting of the four components presenilin, nicastrin, APH-1 and PEN-2. Presenilin is considered the catalytic subunit of this complex since it represents the prototype of the new family of intramembrane-cleaving GxGD-type aspartyl proteases. Recently, five novel members of this family and a nicastrin-like protein were identified. Whereas one of the GxGD-type proteins was shown to be identical with signal pepticle peptidase (SPP), the function of the others, now called SPP-like proteins (SPPLs), is not known. We therefore analyzed SPPL2b and SPPL3 and demonstrated that they localize to different subcellular compartments suggesting nonredundant functions. This was supported by different phenotypes obtained in knockdown studies in zebrafish embryos. In addition, these phenotypes could be phenocopied by ectopic expression of putative active site mutants, providing strong evidence for a proteolytic function of SPPL2b and SPPL3. We also identified and characterized the nicastrin-like protein nicalin which, together with the 130-kDa protein NOMO (Nodal modulator), forms a membrane protein complex different from gamma-secretase. We found that during zebrafish embryogenesis this complex is involved in the patterning of the axial mesendoderm, a process controlled by the Nodal signaling pathway. Copyright (c) 2006 S. Karger AG, Basel
Signal peptide peptidases and gamma-secretase: Cousins of the same protease family?
No full textSignal peptide peptidase (SPIP) is an unusual aspartyl protease, which mediates clearance of signal peptides by proteolysis within the endoplasmic reticulum (ER). Like presenilins, which provide the proteolytically active subunit of the,gamma-secretase complex, SPP contains a conserved GxGD motif in its C-terminal domain which is critical for its activity. While SPIP is known to be an aspartyl protease of the GxGD type, several presenilin homologues/SPP-like proteins (PSHs/ SPPL) of unknown function have been identified by database searches. In contrast to SPP and SPPL3, which are both restricted to the endoplasmic reticulum, SPPL2b is targeted through the secretory pathway to endosomes/lysosomes. As suggested by the differential subcellular localization of SPPL2b and SPPL3 distinct phenotypes were found upon antisense gripNA-mediated knockdown in zebrafish. spp and sppl3 knockdowns in zebrafish result in cell death within the central nervous system, whereas reduction of sppl2b expression causes erythrocyte accumulation in an enlarged caudal vein. Moreover, expression of D/A mutants of the putative C-terminal active sites of spp, sppl2, and spp13 produced phenocopies of the respective knockdown phenotypes. These data suggest that all investigated PSHs/SPPLs are members of the novel family of GxGD aspartyl proteases. More recently, it was shown that SPPL2b utilizes multiple intramembrane cleavages to liberate the TNF(x intracellular domain into the cytosol and to release the C-terminal counterpart into the lumen. These findings suggest common principles of intramembrane proteolysis by GxGD type aspartyl proteases. In this article,we will review the similarities of SPPs and gamma-secretase based on recent findings by us and others
Dr. Jon Haass, Participant
No full textJon C. Haass was the founding faculty and served as department chair of the Cyber Intelligence and Security degree programs at the nation’s first College of Security and Intelligence at Embry‑Riddle Aeronautical University in Prescott, Arizona. He served for more than two years as the interim Dean of the College, succeeding founding Dean Philip E. Jones. His vision for the Cyber department is to build upon the success as both a NSA/DHS designated Center of Academic Excellence and ABET accredited program through outreach to improve the national and international reputation through excellence in our graduates, impactful publications and grants, expansion of offerings in its degree programs and increased partnerships with private and public organizations.
Dr. Haass was appointed by Governor Ducey to represent northern Arizona on the Arizona Cybersecurity Team. He also serves as advisory board member for the Arizona Cyber Threat Response Alliance (ACTRA), a regional information sharing and analysis organization that includes companies in 14 of the critical infrastructure sectors, including aviation. His areas of research interest include the security issues associated with connected cyber-physical systems that encompass airplanes, cars, industrial controls and more. This Internet of Things (IoT) is likely to open an even larger portion of societies systems to cyber based attacks requiring us to educate our students, developers and leaders to the importance of this relatively new domain using machine learning and AI methods.
Since 2017, he has promoted the concept of The Center for the Future , an incubation, innovation and acceleration space for companies that would collaborate with the students and faculty of the campus, creating high quality jobs in the greater Prescott region. With former Chancellor Frank Ayers this was successfully presented in March 2019 to the Prescott City Council, in August 2020 the Council approved allocating funds to seed the concept. In partnership with fiscal sponsor Prescott Chamber Foundation and numerous other organizations Prescott Regional Opportunity Foundation and its Center project has operations in downtown Prescott, celebrating it\u27s two year anniversary this past July 2023.https://commons.erau.edu/avcysecworkshop-bios-2024/1018/thumbnail.jp
Destruxin E Decreases Beta-Amyloid Generation by Reducing Colocalization of Beta-Amyloid-Cleaving Enzyme 1 and Beta-Amyloid Protein Precursor
No full textAlzheimer-disease-associated beta-amyloid (A beta) is produced by sequential endoproteolysis of beta-amyloid protein precursor (beta APP): the extracellular portion is shed by cleavage in the juxtamembrane region by beta-amyloid-cleaving enzyme (BACE)/beta-secretase, after which it is cleaved by presenilin (PS)/gamma-secretase near the middle of the transmembrane domain. Thus, inhibition of either of the secretases reduces A beta generation and is a fundamental strategy for the development of drugs to prevent Alzheimer disease. However, it is not clear how small compounds reduce A beta production without inhibition of the secretases. Such compounds are expected to avoid some of the side effects of secretase inhibitors. Here, we report that destruxin E (Dx-E), a natural cyclic hexadepsipeptide, reduces A beta generation without affecting BACE or PS/gamma-secretase activity. In agreement with this, Dx-E did not inhibit Notch signaling. We found that Dx-E decreases colocalization of BACE1 and beta APP, which reduces beta-cleavage of beta APP. Therefore, the data demonstrate that Dx-E represents a novel A beta-reducing process which could have fewer side effects than secretase inhibitors. Copyright (C) 2009 S. Karger AG, Base
Identification of the physiologically relevant α-secretase of the Alzheimer’s disease-related amyloid precursor protein and its relationship with β-secretase
No full textRuolo predittivo del neuroimaging sullo sviluppo neuro-comportamentale nel neonato pretermine very low birth weight.
No full textIntroduzione: negli ultimi decenni, grazie ai progressi ottenuti nell’ ambito delle cure intensive neonatali, si è assistito ad un significativo aumento della sopravvivenza del neonato estremamente prematuro. Tale miglioramento ha però determinato un incremento delle disabilità pediatriche legate ai danni neurologici avvenuti in epoca neonatale e alla compromissione dello sviluppo neuro-evolutivo. Il tasso degli esiti neurologici non ha infatti subito modifiche per cui grande interesse scientifico è stato rivolto alla comprensione del link esistente tra prematurità, danno cerebrale, danno neuronale focale ed out-come neuro-cognitivo-comportamentale. L’insulto ipossico ischemico determina nell’ encefalo del prematuro una ipomielinizzazione con atrofia della sostanza bianca che caratterizza il White Matter Injury (WMI) sia focale (punctate white matter lesion, PWML) che diffuso (diffese extensive high signal intensity, DEHSI) con conseguente deficit nella sinergia di maturazione tra sostanza bianca e sostanza grigia ed effetto sulle funzioni neurocognitive. La risonanza magnetica (RM) riveste un ruolo cruciale nell’identificare le modalità di maturazione cerebrale e l’impatto del danno ipossico-ischemico su tale processo. Recenti evidenze di letteratura sottolineano infatti l’insorgenza di deficit neuro-cognitivi in seguito a lesioni definite di minore severità o non evidenziabili mediante esame ecografico.
Scopo dello studio: valutare il ruolo predittivo delle neuro-immagini (RM ed ecografia cerebrale transfontanellare) sulla definizione del danno cerebrale e sullo sviluppo neuro-evolutivo nel neonato pretermine. End-points secondari sono stati la valutazione della prevalenza dei diversi esiti neurologici e lo studio dei fattori di rischio per la loro insorgenza.
Materiali e Metodi: lo studio è stato effettuato presso il reparto di Terapia intensiva neonatale dell’Ospedale San Pietro Fate Bene Fratelli di Roma. Sono stati selezionati ed inclusi nello studio neonati con età gestazionale < 32 settima e peso alla nascita ≤ 1500 g., sono stati esclusi i neonati con quadri sindromici, affetti da patologie cromosomiche e con sospette infezioni perinatali del gruppo TORCH. I pazienti hanno effettuato studi seriati mediante esame ecografico cerebrale, tra la I e la III giornata di vita (T0), in VII giornata (T1) e all’età corretta di 38-42 settimane (T2), risonanza magnetica cerebrale all’età corretta equivalente al termine e follow-up neuro-evolutivo a 12 mesi e 24 mesi (Scala di Brunet – Lezine).
Risultati: sono stati studiati 89 neonati con EG media di 28.3 ± 2.2 settimane e peso medio alla nascita di 1038 ± 295 g (range 440 – 1500 g). Tutti hanno completato il follow-up neuro-evolutivo ad un anno e 60 bambini a 24 mesi. La RM cerebrale è risultata negativa in 42 (47.2%) pazienti, positiva per depositi di emosiderina isolati in 22 (24.7%) e positiva per WMI in 25 (28.1%). Tra questi ultimi, 14 (56%) presentavano depositi di emosiderina associati. Il follow-up clinico ha evidenziato un ritardo nella acquisizione delle tappe dello sviluppo a 12 mesi in 33 (37.1%) neonati. Tra i 60 che hanno completato il follow-up a 24 mesi la percentuale di bambini con ritardo di acquisizione delle tappe di sviluppo è risultata pari al 29.1% (26/60).
Dal confronto tra esame ecografico ed RM è emersa una concordanza totale tra lesioni ecografiche di severa entità (IVH III-IV) e WMI alla RM cerebrale. Per le lesioni minori l’ecografia mostra nei confronti della RM: VPN 37.5%, VPP 46.8%, sensibilità 85.7% e specificità 8.1% (prima settimana di vita), VPN 61.2%, VPP 69.5%, sensibilità 45.7% e specificità 81.1% quando eseguita all’età equivalente al termine.
Nei confronti dell’outcome neuro-cognitivo l’ecografia al T2 ha dimostrato VPP 67.8%, VPN 77%, sensibilità 57.5% e specificità 83.9% mentre la RM mostra valori di VPP e specificità rispettivamente equiparabili e minori (68% e 73.2%, in virtù di un maggior numero di bambini con esame neuroradiologico positivo e sviluppo normale, Falsi Positivi) e valori di VPN e sensibilità maggiori (rispettivamente 97.6% e 96.9%, conseguenza di un minor numero di neonati con esame neuroradiologico negativo e sviluppo alterato, falsi negativi). Tra i neonati con ritardo a 12 mesi nel 44.4% dei casi l’esame ecografico è risultato nella norma, tra coloro con ritardo a 24 mesi nel 40%. La presenza di depositi di emosiderina alla RM, ha mostrato elevato VPP per WMI. Le lesioni puntate della sostanza bianca e la riduzione volumetrica del corpo calloso sono quelle che maggiormente correlano con uno sviluppo neurocognitivo alterato. La presenza invece di una diffusa alterazione dell’intensità di segnale (DEHSI) si associa a deficit nel 60% circa dei casi.
Tra le variabili cliniche che risultano associate ad un maggior rischio di lesioni neuroradiologiche e di alterazione dello sviluppo l’analisi di regressione ha messo in evidenza un peso preponderante dell’EG, del peso alla nascita, dell’utilizzo di inotropi e dei giorni di vita ai quali si raggiunge una tolleranza al minimal enteral feeding. Anche la terapia precoce con eritropoietina è risultata correlata ad un migliore outcome clinico/radiologico.
Discussione e Conclusioni: I dati evidenziano come la risonanza abbia una predittività maggiore rispetto al solo esame ecografico, nei confronti dell’out-come neurocognitivo sia a 12 che a 24 mesi. Sullo sviluppo a 24 mesi è risultata infatti in grado di ridurre al minimo i falsi negativi permettendo di guidare il follow-up indirizzare la terapia neuro-comportamentale.
Punto importante da sottolineare nell’ambito dei risultati è comunque l’elevato valore di specificità di cui l’ecografia eseguita all’età equivalente al termine è dotata. Quando positiva, quindi, permette di indirizzare il follow-up assistenziale e selezionare i bambini a rischio di ritardo neuroevolutivo anche indipendentemente dall’esito della RM. Risultato questo che, dal punto di vista clinico, appare ancor più importante se si prendono in considerazione le difficoltà che spesso si incontrano nella possibilità di esecuzione della RM cerebrale in questa fascia di età, per mancanza di strumenti adeguati e personale addestrato. Lo stesso esame ecografico presenta, però, una sensibilità significativamente minore rispetto alla RM, e quando negativa non permette di escludere il rischio di tale compromissione neurocomportamentale, rendendo indispensabile l’esecuzione della RM. Prendendo in esame le alterazioni di segnale a carico della sostanza bianca dai nostri dati emerge che le lesioni puntate e la riduzione volumetrica del corpo calloso sono quelle che maggiormente correlano con uno sviluppo neurocognitivo alterato. La presenza invece di una diffusa alterazione dell’intensità di segnale (DEHSI) si associa a deficit nel 60% circa dei casi. In accordo con la Letteratura tale alterazione potrebbe rappresentare infatti una variante fisiologica, espressione del processo maturativo cerebrale ancora in atto.
Nella categoria di pazienti oggetto di studio, sempre maggiore è il riscontro di esiti neurologici definiti minori, quali alterazioni neurocomportamentali ed deficit cognitivi. Parallelamente, sempre maggiore è il riscontro di WMI più sfumato rispetto alla classica forma di leucomalacia periventricolare, probabilmente proprio a causa del miglioramento delle tecniche di neuroimmagine. Il ruolo della risonanza è risultato particolarmente importante proprio nel gruppo di neonati con questo tipo di lesioni, espressione del danno microscopico della mielinizzazione, nei quali l’esame ecografico è risultato deficitario. Una corretta definizione del danno morfologico-funzionale ottenuta mediante RM è quindi essenziale nell’individuare i neonati a rischio di deficit di sviluppo neuro-cognitivo in modo da guidare il follow-up clinico e gli interventi riabilitativi appropriati
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
No full textThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
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