210 research outputs found
Ras activation in myelodysplastic syndromes: clinical and molecular study of the chronic phase of the disease.
No full textThe new CIO leader: setting the agenda and delivering results
No full textTwo converging factors--the ubiquitous presence of technology in organizations and the recent technology downturn--have brought chief information officers (CIOs) to a critical breaking point. They can seize the moment to leverage their expertise into a larger and more strategic role than ever before, or they can allow themselves to be relegated to the sideline function of "chief technology mechanic." Drawing from exclusive research conducted by Gartner, Inc., with thousands of companies and CIOs, Marianne Broadbent and Ellen Kitzis reveal exactly what CIOs must do now to solidify their credibility with the executive team and bridge the chasm that currently separates business and IT strategy. The New CIO Leader outlines the agenda CIOs need to integrate business and IT assets in a way that moves corporate strategy forward--whether a firm is floundering, successfully competing, or leading its industry. Mandatory reading for CIOs in every firm, The New CIO Leader spells out how information systems can deliver results that matter--and how CIOs can become the enterprise leaders they should be
Evaluation and analysis of SEASAT-A Scanning Multichannel Microwave Radiometer (SMMR) Antenna Pattern Correction (APC) algorithm
No full textAn evaluation of the versions of the SEASAT-A SMMR antenna pattern correction (APC) algorithm is presented. Two efforts are focused upon in the APC evaluation: the intercomparison of the interim, box, cross, and nominal APC modes; and the development of software to facilitate the creation of matched spacecraft and surface truth data sets which are located together in time and space. The problems discovered in earlier versions of the APC, now corrected, are discussed
Influence of the small GTPase Cdc42 on the CFTR secretory pathway in epithelialairway cells
No full textLa mucoviscidose est causée par des mutations du gène CFTR (p.Phe508del étant la plus fréquente). Celui-ci code pour la protéine CFTR qui constitue un canal chlorure exprimé à la face apicale des cellules épithéliales. Au niveau du reticulum endoplasmique (RE), le contrôle de qualité conformationnelle oriente la majorité du CFTR en cours de repliement vers une voie de dégradation. Une fraction limitée du WT-CFTR parvient cependant à se replier correctement et peut ensuite progresservers la surface cellulaire, contrairement au Phe508del-CFTR (qui est néanmoins fonctionnel). Lorsque des formes mutées sont exportées à partir du RE, grâce à des traitements correcteurs, elles sont alors instables à la membrane plasmique. Par ailleurs, il a été montré que l'organisation des microfilaments d'actine participe à l'ancrage du canal au cytosquelette et à sa stabilité. Or, la petite GTPase Cdc42 influence la dynamique de nucléation de l'actine fibrillaire. Au cours de nos travaux, nous avons testé l'implication de Cdc42 et de certains de ses effecteurs dans la régulation de WT-CFTR dans des cellules épithéliales bronchiques. Dans ce cadre, la fonction de la voie Cdc42 a été perturbée par des traitements pharmacologiques et par ARN interférence. Les résultats obtenus, principalement par biotinylation de surface, ont permis de proposer que (1) la protéine Cdc42 participe à ladégradation de formes mal repliées de CFTR dans les étapes précoces et tardives de la voie de sécrétion et (2) la voie Cdc42, par son implication dans l'organisation de l'actine F corticale, affecte l’ancrage du canal chlorure au cytosquelette et régule ainsi son recrutement dans des vésicules d'internalisation.Cystic Fibrosis is caused by CFTR gene mutations (p.Phe508del being the most frequently encountered). The CFTR protein functions as a chloride channel expressed at the plasma membrane of epithelial cells. Its productive folding in the endoplasmicreticulum (ER) is poorly efficient and unfolded proteins are therefore targeted to degradation. Nevertheless, a limited fraction of WT-CFTR acquires a native conformation and then progesses into the secretory pathway. In the case of Phe508del-CFTR, virtually all channels are degraded at this step except through corrector treatments. Under these conditions the mutant remains unstable at the plasma membrane (although it is functionnaly competent). Furthermore, it has been shown that fibrillar actin organization is involved in CFTR tethering to the cytoskeleton and channel stability. Moreover, the small GTPase Cdc42 promotes F actin nucleation. In the present study, we aimed at testing the involvement of Cdc42, and of some of its effectors, in WT-CFTR regulation in epithelial airway cells. In this context, Cdc42 pathway function was altered through pharmacological treatments or siRNAmediated depletions. Our results, mainly obtained via cell surface biotinylation assays, led us to propose that (1) Cdc42 is involved in misfolded CFTR degradation at early and late steps of the secretory pathway, and (2) Cdc42 pathway, through its F actin organization function, affects CFTR anchoring to the cytoskeleton and thus regulates its endocytosis
New insight for pharmacogenomics studies from the transcriptional analysis of two large-scale cancer cell line panels
No full textAuthor Correction : Sadacca, B., Hamy, A.-S., Laurent, C., Gestraud, P., Bonsang-Kitzis, H., Pinheiro, A., Abecassis, J., Neuvial, P., Reyal, F. (2018). New insight for pharmacogenomics studies from the transcriptional analysis of two large-scale cancer cell line panels (vol 7, 15126, 2016). Scientific Reports, 8, 1-1 https://www.nature.com/articles/s41598-018-36812-3 UT=WOS000453222300001International audienceOne of the most challenging problems in the development of new anticancer drugs is the very high attrition rate. The so-called " drug repositioning process " propose to find new therapeutic indications to already approved drugs. For this, new analytic methods are required to optimize the information present in large-scale pharmacogenomics datasets. We analyzed data from the Genomics of Drug Sensitivity in Cancer and Cancer Cell Line Encyclopedia studies. We focused on common cell lines (n = 471), considering the molecular information, and the drug sensitivity for common drugs screened (n = 15). We propose a novel classification based on transcriptomic profiles of cell lines, according to a biological network-driven gene selection process. Our robust molecular classification displays greater homogeneity of drug sensitivity than cancer cell line grouped based on tissue of origin. We then identified significant associations between cell line cluster and drug response robustly found between both datasets. We further demonstrate the relevance of our method using two additional external datasets and distinct sensitivity metrics. Some associations were still found robust, despite cell lines and drug responses' variations. This study defines a robust molecular classification of cancer cell lines that could be used to find new therapeutic indications to known compounds
Gruenthal Family Collection.
No full textFamily trees and family history of the Gruenthal, Silberstein, Neustaedter and Kraus families; celebrations of wedding anniversaries.The following families are mentioned in this collection:Adler; Aginsky; Asch; Barness; Baruch; Blond; Buenger; Dean; Denbeigh; Dloomy; Dubman; Dukesz; Engel; Eschwege; Euel; Falk; Faust; Feuchtwanger; Finzi; Friedlaender; Geier; Goldberg; Gotthilf; Green; Gruenbaum; Gruenthal; Harrison; Heineberg; Heinemann; Hirsch; Holzmann; Jaari; Jaffe; Jungblut; Kamnitzer; Kitzis; Kolb; Kraus; Lachmann; Lazarus; Lee; Lehmann; Lenard; Levy; Lin; Mackellar; Menashko; Mendelsohn; Meyerhoff; Millmann; Minkin; Munk; Neumark; Neustaedter; Newton; Noland; Obersitzko; Perls; Pinkson; Plonski; Pogerschulsky; Prager; Priester; Ranan; Rau; Rindsberg; Rosenfeld; Rosenthal; Rubin; Schedama; Scheye; Schneider; Schwersenz; Scott; Shapiro; Sharon; Shekedi; Silberstein; Siman-Tov; Singer; Strauss; Wassermann; Weil; Weiss; Wolff; Workman; Zadik; Zorek; Zwirn.Folder 1: Essay on A. Gruenthal’s forebears as well as two shorter reports about the families Neustädter and Kraus.Folder 2: Genealogical tables, as well as writings pertaining to the celebrations of wedding anniversaries
Monitoring of vancomycin serum levels for the treatment of staphylococcal infections
No full textABSTRACTVancomycin serum concentrations were determined for 1737 patients treated with either 2 × 1 g of vancomycin or 4 × 500 mg daily (780 patients), according to current nomograms, or by continuous infusion (957 patients) with a loading dose (1 g) and a total of 2–6 g daily. Trough serum concentrations were determined after 36–48 h. Adequate serum levels for the treatment of a normal methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and a glycopeptide-intermediate S. aureus (GISA) were observed in 81% and 20.9% of patients, respectively. The data support theoretical arguments that higher and more sustained serum levels of vancomycin, obtained by continuous infusion, may enhance clinical efficacy
Etude de la syntaxine 8 humaine (caractérisation génomique et relations fonctionnelles avec CFTR)
No full textLe gène codant pour la syntaxine 8 humaine (Syn8), une protéine t-SNARE, a été clonée par un criblage double-hybride en utilisant le domaine R de CFTR comme appât. STX8 est morcelé en 8 exons, sur un minimum de 350 kpb, en 17p12. Nous avons localisé un point d'initiation de la transcription, compatible avec la taille de l'ARNm (1,4 kb). La région promotrice a été clonée puis son activité a été évaluée. Par biochimie, nous avons montré une interaction faible entre Syn8 et CFTR puis confirmé leur présence au sein d'un même complexe. Nous avons observé que la surexpression de Syn8 provoquait une inhibition de l'activité de CFTR, qui n'est plus localisé à la membrane plasmique, mais se est concentré dans les endosomes du recyclage. Nos résultats montrent que Syn8 participe au transport et à la régulation de CFTR. Ces informations permettront de préciser les mécanismes du transport intracellulaire de CFTR qui est perturbé chez la plupart des sujets atteints de mucoviscidose.Syntaxin 8, a new t-SNARE protein, was previously cloned with the two hybrid system using the R domain of CFTR as a bait. The human STX8 gene is composed of 8 exons spanning a 350 kb genomic DNA region on chromosome 17. A transcription start was found concordant with the mRNA size (1.4 kb). The promoter region was cloned and its activity was characterized. Biochemical experiments exhibited a weak interaction between CFTR and syntaxin 8 but confirmed that they belonged to a same complex. Syntaxin 8 overexpression led to a strong inhibition of CFTR activity. Indeed CFTR was not localized on plasma membrane but was accumulated in recycling endosomes. Our results show that syntaxin 8 participates directly to CFTR transport and regulates its chloride channel activity. These data could bring some new clues to precise the different steps of CFTR transport, between the endoplasmic reticulum to the plasma membrane, which is disrupted in most of cystic fibrosis patient.POITIERS-BU Sciences (861942102) / SudocSudocFranceF
Molecular Characterization and Immunity of Triple-Negative Breast Carcinomas
No full textLe cancer du sein triple négatif (CSTN) est le sous-type de cancer du sein le plus hétérogène et le plus défavorable. La pierre angulaire du traitement de ces tumeurs repose sur la chimiothérapie systémique, de plus en plus fréquemment administrée en néoadjuvant, puisqu’aucune thérapie ciblée n’est à ce jour validée. L'obtention d'une réponse complète histologique (RCH) constitue un marqueur pronostique favorable majeur ainsi qu'un test in vivo de la sensibilité aux médicaments anti-tumoraux. L’objectif de notre travail de thèse a donc été d’apporter des éléments de compréhension de cette hétérogénéité grâce à la dissection clinique, biologique et moléculaire de ces tumeurs. Nous avons analysé les profils d'expression géniques de ces CSTN et ainsi identifié 6 sous-types moléculaires distincts avec des biologies et des pronostics différents. Cette classification s’appuie sur une méthodologie originale basée à la fois sur des outils bioinformatiques classiques associée à l’utilisation de réseaux biologiques. L’enrichissement en gènes de l'immunité issus du compartiment stromal de la tumeur représente un déterminant majeur du pronostic de ces tumeurs : une forte expression des gènes de l'immunité est associée un pronostic significativement plus favorable. Notre principale contribution repose sur une meilleure compréhension de l’immunité et de l’infiltrat lymphocytaire (TILS) de ces CSTN. Il s’agit probablement du sous-groupe de cancers du sein le plus immunogène avec des taux de TILS pré-CNA parmi les plus élevés avec les tumeurs HER2-positives. Cet infiltrat lymphocytaire est d'ailleurs très corrélé aux gènes de notre module immunitaire pronostique dans les CSTN. La valeur prédictive et pronostique des TILS du stroma tumoral est différente selon le sous-type moléculaire de cancer du sein, suggérant une immunité complètement différente de ces tumeurs. Le taux de TILS varie également différentiellement au sein de chaque sous-groupe sous l'influence de la CNA, témoignant d'une interaction complexe entre les TILS et les traitements. Nous montrons que la cinétique des TILS sous l'effet de la CNA est un indicateur pertinent de réponse à la CNA avec une réponse d'autant plus importante qu'une décroissance du taux de TILS sera importante. Les tumeurs les plus immunogènes avec une activité immunitaire importante sont donc les tumeurs triple-négatives les plus favorables. L'un des challenge des années à venir sera donc d'identifier le plus tôt possible les CSTN les moins immunogènes susceptibles de bénéficier au mieux des immunothérapies seules ou combinées au traitement chimiothérapique afin d'activer ou de rétablir précocement une immunité déficiente. Sous une même dénomination de TILS se trouve très certainement des populations phénotypiques de lymphocytes différentes. En effet, après CNA, leur valeur pronostique est opposée entre les CSTN et les tumeurs HER2-positives: des taux élevés de TILS sont associés à un pronostic défavorable dans les tumeurs HER2-positives alors qu’ils ont une tendance à être associés à des CSTN de meilleur pronostic. Les interactions sont complexes entre les agents cytotoxiques et la tumeur et/ou son microenvironnement. L'analyse du résidu tumoral mammaire ou ganglionnaire représente un matériel sous-exploité qui pourrait permettre de mieux comprendre les mécanismes de sensibilité ou de résistance aux traitements. Au delà de la pierre angulaire que constitue l'immunité pour ces tumeurs, nos travaux identifient certains CSTN pour lesquels l'environnement hormonal, au travers de l'indice de masse corporel ou du statut ménopausique, pourrait jouer un rôle. Ainsi l'exploration du métabolome, des particularités immunitaires chez les patientes en surpoids/obèses ou l'analyse de la voie androgène-récepteur (et ses connexions avec les voies oestrogène et progestérone-récepteur) des CSTN doit aussi être explorée de manière détaillée. Ceci ouvre des perspectives de traitement possibles pour certaines patientes.Triple negative breast cancer (TNBC) is the most heterogeneous and pejorative subtype of breast cancer. The cornerstone of the treatment of such tumors is based on systemic chemotherapy, more and more frequently administered before surgery, since no targeted therapy has been validated to date. Obtaining a pathological complete response (PCR) is a major favorable prognostic marker as well as an in vivo test of anti-tumor drug susceptibility. The objective of our thesis work was therefore to provide elements of understanding of this heterogeneity through the clinical, biological and molecular dissection of these tumors.We analyzed gene expression profiles of TNBCs and identified 6 distinct molecular subtypes with different biologies and prognoses. This classification used an original methodology based on both classical bioinformatic tools and biological networks. The enrichment of immunity genes from the stromal compartment of the tumor represents a major determinant of the prognosis of these tumors: a strong expression of the immunity genes is associated with a significantly more favorable prognosis.Our main contribution is based on a better understanding of immunity and tumor infiltrated lymphocytes (TILS) of these TNBCs. It is probably the most immunogenic subgroup of breast cancers with the highest TILs levels pre-NAC with HER2-positive tumors. TILS levels are also highly correlated with genes of our immune prognosis module. The predictive and prognostic value of stromal TILS is different according to the molecular subtype of breast cancer, suggesting a completely different immunity of these tumors. The rate of TILS also varies differentially within each subgroup under the influence of the NAC, indicating a complex interaction between TILS and treatments. We show that the kinetics of TILS levels with NAC is a relevant indicator of response to NAC with a response that is all the more important that a decrease in the TILS rate will be important. The most immunogenic tumors with an important immune activity are therefore the most favorable triple-negative tumors. One of the challenges of the coming years will therefore be to identify, as soon as possible, the least immunogenic TNBC that can best benefit from immunotherapies alone or in combination with chemotherapeutic treatment in order to activate or restore early a deficient immunity.Under the same denomination of TILS there are probably different phenotypic populations of lymphocytes. Indeed, after CNA, their prognostic value is opposite between the TNBC and the HER2-positive tumors: high levels of TILS are associated with an unfavorable prognosis in HER2-positive tumors whereas they have a tendency to be associated with a better prognosis for TNBC tumors. The interactions are complex between cytotoxic agents and the tumor and / or its microenvironment. The analysis of the breast or axillary lymph node residual disease represents an underutilized material that could lead to a better understanding of the mechanisms of sensitivity or resistance to treatment.Beyond the key role immunity for these tumors, our work identifies some TNBCs for which the hormonal environment, through the body mass index or the menopausal status, could play a role. Thus, the exploration of the metabolome, immune features in overweight / obese patients or the analysis of the androgen-receptor pathway (and its connections with the estrogen and progesterone-receptor pathways) of the TNBC must also be explored. This opens up possible treatment perspectives for some patients
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