366 research outputs found
Sort by
Взаємодія іонів паладію(ІІ) з аспарагіном у водних розчинах
Get PDFThe interaction between Pd(II) and asparagines (Asn) in aqueous solutions with the physiological concentration of chloride ions (0.15 mol/L KCl) has been studied by election spectroscopy and pH potentiometry depending on the ratio of Pd(II):Asn and pH. The formation of equimolar and bisligand complexes has been found where the Asn molecule is coordinated to the central metal ion in a bidentate fashion either by the amine group nitrogen atom and the carboxyl group oxygen atom or by the nitrogen atoms of the amine group and the deprotonated amide group. In the case of bidentate coordination of Asn in complexes with the ratio of metal : ligand = 1 : 1, the Pd(II) coordination sphere is complemented by two chloride ions. The composition of the first coordination sphere of Pd(II) complexes has been characterized on the basis of the position of the absorption band maximum in the electronic spectra of solutions. By the PSEQUAD programme the formation constants of Pd(II) asparaginate complexes: lgβ [PdLCl2]- = 19.36 (2); lgβ [PdLH-1Cl2]2- = 13.63 (1); lgβ [PdL2] = 25,99 (2); lgβ [PdL2H-1]- = 19.97 (4); lgβ [PdL2H-2]2- = 12.78 (4) have been calculated taking into account the concentration of chloride ions. Based on the equilibrium concentration distribution diagrams constructed for the complexes it has been shown that at the physiological values of pH and the chloride ion concentration the complexes [PdLH-1Cl2]2- in the ratio of metal : ligand = 1 : 1 and [PdL2H-1]-, [PdL2H-2]2- in the ratio of metal : ligand = 1 : 2 predominate in solutions.Методами электронной спектроскопии и рН-потенциометрии исследовано взаимодействие Pd(II) с аспарагином (Asn, HL) в водных растворах с физиологической концентрацией хлорид-ионов (0,15 моль/л KCl) в зависимости от соотношения Pd(II): Asn и рН. Установлено образование эквимолярных и бислигандных комплексов, в которых молекула Asn координирована к центральному иону металла бидентатно либо атомами азота аминогруппы и кислорода карбоксильной группы, либо атомами азота аминогруппы и депротонированной амидной группы. При бидентатной координации Asn в комплексах с соотношением металл : лиганд = 1 : 1 координационная сфера Pd(II) дополнена двумя хлорид-ионами.Состав внутренней координационной сферы комплексов Pd(II) охарактеризован на основании положения максимума полосы поглощения в электронных спектрах растворов. По программе PSEQUAD с учетом концентрации хлорид-ионов рассчитаны константы образования аспарагинатных комплексов Pd(II): lgβ [PdLCl2]- = 19,36 (2); lgβ [PdLН-1Cl2]2- = 13,63 (1); lgβ [PdL2] = 25,99 (2); lgβ [PdL2Н-1]- = 19,97 (4); lgβ [PdL2Н-2]2- = 12,78 (4). На основании построенных диаграмм распределения равновесных концентраций комплексов показано, что при физиологических значениях рН и концентрации хлорид-ионов доминирующими в растворах являются комплексы [PdLН-1Cl2]2- при соотношении металл : лиганд = 1 : 1 и [PdL2Н-1]-, [PdL2Н-2]2- при соотношении металл : лиганд = 1 : 2.Методами електронної спектроскопії та рН-потенціометрії досліджено взаємодію Pd(II) з аспарагіном (Asn, HL) у водних розчинах з фізіологічною концентрацією хлорид-іонів (0,15 моль/л KCl) в залежності від співвідношення Pd(II):Asn та рН. Встановлено утворення еквімолярних та біслігандних комплексів, в яких молекула Asn може бути координована до центрального іону металу бідентатно або атомами азоту аміногрупи та кисню карбоксильної групи, або атомами азоту аміногрупи та депротонованої амідної групи. При бідентатній координації Asn в комплексах зі співвідношенням метал : ліганд = 1 : 1 координаційна сфера Pd(II) доповнена двома хлорид-іонами. Склад внутрішньої координаційної сфери комплексів Pd(II) охарактеризований на основі положення максимуму смуги поглинання в електронних спектрах розчинів. За програмою PSEQUAD із врахуванням концентрації хлорид-іонів розраховано константи утворення аспарагінатних комплексів Pd(II): ): lgβ [PdLCl2]- = 19,36 (2); lgβ [PdLН-1Cl2]2- = 13,63 (1); lgβ [PdL2] = 25,99 (2); lgβ [PdL2Н-1]- = 19,97 (4); lgβ [PdL2Н-2]2- = 12,78 (4). На підставі побудованих діаграм розподілу рівноважних концентрацій комплексів показано, що за фізіологічних значень рН та концентрації хлорид-іонів домінуючими в розчинах є комплекси [PdLН-1Cl2]2- при співвідношенні метал : ліганд = 1 : 1 та [PdL2Н-1]-, [PdL2Н-2]2- при співвідношенні метал : ліганд = 1 : 2
Cинтез 1,5-діарил-4-арилтіопіролідин-2-онів реакцією арилсульфенілювання N-ариламідів стирилоцтової кислоти
Get PDFThe role of the electrophilic intramolecular cyclization (EIC) reaction of unsaturated carboxylic acid amides has been described for the design of arylthio-containing lactams and lactones. In order to identify the effect of the styryl moiety on regioselectivity of the electrophilic intramolecular cyclization process styryl acetic acid amides with electron-donating substituents in para-position of the styryl moiety have been studied. It has been found that these compounds react with phenyl and p-tolylsulfenylchlorides in nitromethane in the presence of lithium perchlorate as a “doping additive” to form 1,5-diaryl-4-arylthiopyrrolidin-2-ones with the yield of 60-66%. It is most likely that the reaction found includes the formation of the episulfonium cation stabilized by the perchlorate-anion followed by 5-endo-cyclization onto the nitrogen atom of the amide group. The structure of the compounds synthesized has been confirmed by their spectral parameters. In particular, the IR-spectra contain strong absorption bands C=O at 1703-1703 cm-1, and 1H NMR-spectra of the compounds obtained are characterized by two protons multiple shifts of the H3 pyrrolidine ring at 2.52-2.64 and 3.08-3.22 ppm, respectively, H4 proton multiple shifts at 3.61-3.76 ppm and H5 at 4.99-5.09 ppm. Formation of the pyrrolidine ring as a result of cyclization has been reliably proven by 13C NMR-spectra with the typical signals of carbon atoms: C3 (37 ppm), C4 (48 ppm), C5 (69 ppm) and C2 (172 ppm).Подчеркнута роль реакции электрофильной внутримолекулярной циклизации (ЭВЦ) амидов непредельных карбоновых кислот для построения сульфанилсодержащих лактамных и лактонных структур. С целью выявления влияния стирильного фрагмента на региоселективность процесса ЭВЦ исследован ряд анилидов стирилуксусных кислот с донорными заместителями в пара-положении арильного ядра. Установлено, что указанные соединения реагируют с фенил- и пара-толилсульфенилхлоридами в среде нитрометана в присутствии эквимолярного количества перхлората лития как «допинг-добавки» с образованием 1,5-диарил-4-арилтиопирролидин-2-онов с выходами 60-66%. Наиболее вероятно, что найденная реакция реализуется по схеме образования стабилизированного перхлорат-анионом эписульфониевого катиона с последующей 5-эндо-циклизацией на атом азота амидной группы. Структура синтезированных соединений подтверждена их спектральными параметрами. В частности, в ИК-спектрах присутствуют интенсивные полосы поглощения групп С=О при 1703-1705 см-1. Спектры ЯМР 1Н характеризуются двумя мультиплетами протонов Н3 пирролидинового цикла соответственно при 2.52-2.64 и 3.08-3.22 м.ч., а также мультиплетами протонов Н4 при 3.61-3.76 м.д. и Н5 при 4.99-5.09 м.д. Формирование в результате циклизации пиридинового ядра надежно доказано спектрами ЯМР 13С с типичными сигналами атомов углерода: С3 (37 м.д.), С4 (48 м.д.), С5 (69 м.д.) и С2 (172 м.д.).Підкреслена роль реакції електрофільної внутрішньомолекулярної циклізації (ЕВЦ) амідів ненасичених карбонових кислот для побудови сульфаніловмісних лактамних та лактонних структур. З метою виявлення впливу стирильного фрагмента на регіоселективність процесу електрофільної внутрішньомолекулярної циклізації досліжено ряд анілідів стирилоцтових кислот із донорними замісниками в пара-положенні арильного ядра. Встановлено, що вказані сполуки реагують із феніл- та пара-толілсульфенілхлоридами в середовищі нітрометану в присутності еквімолярної кількості перхлорату літію як «допінг-добавки» із утворенням 1,5-діарил-4-арилтіопіролідин-2-онів із виходами 60-66%. Найвірогідніше, що знайдена реакція реалізується за схемою утворення стабілізованого перхлорат-аніоном епісульфонієвого катіона із подальшою 5-ендо-циклізацією на атом азоту амідної групи. Cтруктура синтезованих сполук підтверджена їх спектральними параметрами. Зокрема, в ІЧ-спектрах присутні інтенсивні смуги поглинання груп С=О при 1703-1705 см-1. Спектри ЯМР 1Н характеризуються двома мультиплетами протонів Н3 піролідинового циклу відповідно при 2.52-2.64 та 3.08-3.22 м.ч., а також мультиплетами протонів Н4 при 3.61-3.76 м.ч. та Н5 при 4.99-5.09 м.ч. Формування в результаті циклізації піролідинового ядра надійно доведено спектрами ЯМР 13С із типовими сигналами атомів вуглецю: С3 (37 м.ч.), С4 (48 м.ч.), С5 (69 м.ч.) та С2 (172 м.ч.)
Методи синтезу та властивості тіазолопіридинів
Get PDF The review systematizes the theoretical and experimental data concerning methods of synthesis of condensed thiazolopyridines, which at present have been insufficiently studied, the prospects for their application in the directed synthesis of new physiologically active substances. The recent developments in their pharmacology have been also analyzed. The available methods for the synthesis of condensed thiazolopyridines can be divided into two fundamentally different approaches. The first approach is based on annelation of the thiazolidine or thiazole cycle to the pyridine ring, and the second one use pyridine derivatives as starting materials; their functional groups make it possible to change the pyridine ring. Methods for obtaining thiazolopyridines using solid media carriers, and their synthesis with domino reactions deserve a particular attention. Generalization of the scientific data published confirms that the condensed thiazolopyridines exhibit various biological effects. In particular, they are characterized by analgesic, anti-inflammatory, antimicrobial, antioxidant and antifungal activities. Due to the inhibitory action on integrally linked kinase the specified class of compounds can eliminate the hyperproliferative disorders in the living organisms. It has been found that these derivatives exhibit the antidiabetic, antibacterial and anti-tuberculosis action. It is known that derivatives of thiazolopyridines have shown a positive effect in the treatment of sexual dysfunction. Thiazolopyridine derivatives containing the α-amino phosphonate residue at 2 position of the basic heterocycle exhibit a significant anticancer effect.В обзоре систематизированы теоретический и экспериментальный материал по методам синтеза малоизученных на сегодня конденсированных тиазолопиридинов, перспективы их использования при направленном синтезе новых физиологически активных веществ, а также проанализированы последние достижения в фармакологии указанной группы гетероциклов. Существующие методы синтеза конденсированных тиазолопиридинов можно условно разделить на два принципиально разных подхода, первый из которых основан на аннелировании тиазолидинового или тиазольного цикла к пиридиновому ядру, а по второму способу в качестве исходных веществ используют производные пиридина, функциональные группы которых дают возможность достраивать ядро пиридина. Заслуживают внимания способы получения тиазолопиридинов с использованием твердофазных носителей, а также их синтез с применением методов домино реакций. Обобщение литературных данных дает основание утверждать, что для конденсированных тиазолопиридинов свойственна разноплановая биологическая активность. В частности, для них характерны анальгетическая, противовоспалительная, антимикробная, антиоксидантная и противогрибковая активность. За счет ингибирующего действия на интегрально связанную киназу указанный класс соединений способен устранять гиперпролиферативные нарушения в живых организмах. Установлено, что указанные производные проявляют противодиабетическое, антибактериальное и противотуберкулезное действие. Известно, что производные тиазолопиридинов проявили положительный эффект для устранения половой дисфункции. Также производные тиазолопиридина, содержащие в положении 2 базового гетероцикла α-аминофосфонатный остаток, проявляют значительный противораковый эффект.В огляді систематизовано теоретичний та експериментальний матеріал з методів синтезу маловивчених на сьогодні конденсованих тіазолопіридинів, перспективи їх використання при спрямованому синтезі нових фізіологічно активних речовин, а також проаналізовані останні досягнення у фармакології зазначеної групи гетероциклів. Існуючі методи синтезу конденсованих тіазолопіридинів можна умовно поділити на два принципово різних підходи, перший з яких грунтується на анелюванні тіазолідинового або тіазольного циклу до піридинового ядра, а за другим способом як вихідні речовини використовують похідні піридину, функціональні групи яких дають можливість добудувати ядро піридину. Заслуговують на увагу способи добування тіазолопіридинів з використанням твердофазних носіїв, а також їх синтез із застосуванням методів доміно-реакцій. Узагальнення літературних даних дають підстави стверджувати, що для конденсованих тіазолопіридинів властива різнопланова біологічна активність. Зокрема, для них характерними є аналгетична, протизапальна, антимікробна, антиоксидантна та протигрибкова активність. За рахунок інгібуючої дії на інтегрально зв’язану кіназу, вказаний клас сполук здатен усувати гіперпроліферативні порушення у живих організмах. Встановлено, що зазначені похідні проявляють протидіабетичну, антибактеріальну та протитуберкульозну дію. Відомо, що похідні тіазолопіридинів виявили позитивний ефект для усунення статевої дисфункції. Також похідні тіазолопіридину, які вміщують у положенні 2 базового гетероциклу α-амінофосфонатний залишок, виявляють значний протираковий ефект
Синтез та антимікробна активність 1-алкіл-5-метил-3-феніл-6-(5-феніл-1,3,4-оксадіазол-2-іл)тієно[2,3-d]піримідин-2,4(1H,3H)-діонів
Get PDFAn effective approach for synthesis of 5-methyl-3-phenyl-6-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione by 1,1’-carbonyldiimidazole promoted interaction of 5-methyl-2,4-dioxo-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid with benzohydrazide has been developed. The procedure also includes cyclization of N’-benzoyl-5-methyl-2,4-dioxo-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbohydrazide obtained by boiling in phosphorous oxychloride and further hydrolysis of the chlorine atom at position 2 of the thieno[2,3-d]pyrimidine system. Alkylation of the assembly of two heterocyclic units obtained with benzyl chlorides, chloroacetamides, and 5-(chloromethyl)-3-aryl-1,2,4-oxadiazoles has allowed obtaining of 1-alkyl-5-methyl-3-phenyl-6-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-diones. The structures of the compounds obtained have been confirmed by the 1H NMR, chromato-mass spectral and elemental microanalysis data. The results of the screening performed by the agar diffusion method (“well method”) have shown the absence of the antimicrobial activity for 1-benzyl-5-methyl-3-phenyl-6-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-diones and 2-[5-methyl-2,4-dioxo-3-phenyl-6-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]-N-arylacetamides; but the activity for 1-{[3-aryl-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}-5-methyl-3-phenyl-6-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-diones has been found. The compounds of this range appeared to be active against the strains of Staphylococcus aureus, Escherichia coli and Bacillus subtilis; the diameters of their growth inhibition zones were similar to those for the reference drugs Metronidazole and Streptomycin.Разработан эффективный подход к синтезу 5-метил-3-фенил-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона путем промотированного 1,1’-карбонилдиимидазолом взаимодействия 5-метил-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты с бензогидразидом. Процедура также включает циклизацию полученного N’-бензоил-5-метил-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-6-карбогидразида кипячением в хлорокиси фосфора и дальнейший гидролиз атома хлора в положении 2 тиено[2,3-d]пиримидиновой системы. Алкилирование полученного двухзвенного ансамбля гетероциклов бензилхлоридами, хлорацетамидами и 5-(хлорметил)-3-арил-1,2,4-оксадиазолами позволило получить 1-алкил-5-метил-3-фенил-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионы. Структуры полученных соединений были подтверждены на основе данных 1Н ЯМР, хроматомас спектров и элементного анализа. По результатам скрининга методом диффузии в агар («метод колодцев») установлено отсутствие противомикробной активности у 1-бензил-5-метил-3-фенил-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов и 2-[5-метил-2,4-диоксо-3-фенил-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3,4-дигидротиено[2,3-d]пиримидин-1(2H)-ил]-N-арилацетамидов, а также наличие противомикробной активности для 1-{[3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}-5-метил-3-фенил-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов. Данные вещества проявили противомикробную активность к штаммам Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Baсillus subtilis со значениями зон задержки роста, близкими к препаратам сравнения метронидазолу и стрептомицину.Розроблено ефективний підхід до синтезу 5-метил-3-феніл-6-(5-феніл-1,3,4-оксадіазол-2-іл)тієно[2,3-d]піримідин-2,4(1H,3H)-діону шляхом промотованої 1,1’-карбонілдіімідазолом взаємодії 5-метил-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти з бензогідразидом. Процедура також включає наступну циклізацію отриманого N’-бензоїл-5-метил-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетра-гідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбогідразиду кип’ятінням у хлорокисі фосфору та подальший гідроліз атома хлору у положенні 2 тієно[2,3-d]піримідинової системи. Алкілювання отриманого дволанкового ансамблю гетероциклів бензилхлоридами, хлороацетамідами та 5-(хлорометил)-3-арил-1,2,4-оксадіазо-лами дозволило отримати 1-алкіл-5-метил-3-феніл-6-(5-феніл-1,3,4-оксадіазол-2-іл)тієно[2,3-d]піримі-дин-2,4(1H,3H)-діони. Структури отриманих сполук були підтверджені на основі даних 1Н ЯМР, хроматомас спектрів та елементного аналізу. За результатами скринінгу методом дифузії в агар («метод колодязів») встановлено відсутність антимікробної активності у 1-бензил-5-метил-3-феніл-6-(5-феніл-1,3,4-оксадіазол-2-іл)тієно[2,3-d]піримідин-2,4(1H,3H)-діонів та 2-[5-метил-2,4-діоксо-3-феніл-6-(5-феніл-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-1(2H)-іл]-N-арилацетамідів, а також наявність антимікробної активності для 1-{[3-арил-1,2,4-оксадіазол-5-іл]метил}-5-метил-3-феніл-6-(5-феніл-1,3,4-окса-діазол-2-іл)тієно[2,3-d]піримідин-2,4(1H,3H)-діонів. Дані речовини виявили антимікробну активність до штамів Staphylococcus aureus, Escherichia coli та Baсillus subtilis із значеннями зон затримки росту, близькими до препаратів порівняння метронідазолу та стрептоміцину
Cтворення інноваційних лікарських засобів (підходи та методологія drug design) – одне з ключових питань сучасної фармацевтичної освіти
Get PDF The article is devoted to modern approaches to the creation of innovative drugs based on the so-called small molecules combined into the research system – drug design. The most common concepts and phasing of the processes of the innovative drug creation based on the concept “from idea – to a drug” are presented. The importance and role of the computer (in silico) methods in creating drugs reflected in CADD (computer assisted drug design) methods, for instance: QSAR-analysis, docking studies, molecular modeling, assessment of similarity and druglikeness, etc.) are discussed. Currently, being the permanent subject of interest of the scientific community, the approaches described are dominant in creating innovative drugs. Most of the major issues are integrated in training of pharmacy students (PharmD and MS levels in Western countries) within the discipline “Medicinal Chemistry” and are described in authoritative textbooks. At the same time, practically no attention is paid to these issues in Ukraine, and they are beyond the curricula for pharmacy students. There is the necessity of coverage of the current state of drug creation when training pharmacy students taking into account the principle of integrity of the pharmacy branch and based on the “from idea – to a drug” holistic concept mentioned. It allows to fill in the gaps between “western” and post-Soviet education systems (and/or their harmonization), especially in the context of teaching Pharmaceutical/Medicinal Chemistry. One of the possible solutions is our course “Computer Technology in Pharmacy” (for the 4th year students) covering the main milestones of drug design.В работе представлены современные подходы к созданию инновационных лекарственных средств на основе так называемых малых молекул (small molecules), которые объединены в систему исследований drug design (конструирование лекарств). Представлены самые распространенные концепции и этапность процессов создания инновационных лекарственных средств (ЛС) с использованием концепции «от идеи – к препарату». Показана значимость и роль компьютерных (in silico) методов в создании лекарственных средств, что отражено в приемах CADD (computer assisted drug design), например: QSAR- анализ, докинговые исследования, молекулярное моделирование, оценка сходства, druglikeness и т. д.). Рассмотренные подходы на современном этапе являются доминантными в создании инновационных ЛС и являются предметом постоянного интереса научного сообщества. Большинство основных моментов интегрированы в учебные курсы студентов-фармацевтов (на уровне PharmD и MS в западных странах) в рамках дисциплины Медицинская химия (Medicinal Chemistry) и представлены в авторитетных учебниках. В Украине же эти вопросы практически оставлены без внимания и за рамками учебных программ подготовки провизоров. Показана необходимость освещения современного состояния проблематики создания лекарственных средств при подготовке студентов-фармацевтов, учитывая принцип целостности фармацевтической отрасли и опираясь на упомянутую холистическую концепцию «от идеи – к препарату». Это позволит ликвидировать разногласия (и/или гармонизировать их) между «западной» и постсоветской системами образования, в том числе и в контексте преподавания медицинской/фармацевтической химии. Один из возможных вариантов решения такой ситуации является введенный нами курс «Компьютерные технологии в фармации» (для студентов 4-го курса), который дает возможность изучения общих подходов современного drug design.Представлені сучасні підходи до створення інноваційних лікарських засобів на основі малих молекул (small molecules), об’єднаних у систему досліджень – drug design (конструювання ліків). Представлені найпоширеніші концепції та етапність процесів створення інноваційних лікарських засобів з використанням концепції «від ідеї – до препарату». Показано важливість та роль комп’ютерних (in silico) методів у створенні лікарських засобів, що відображено у прийомах CADD (computer assisted drug design), наприклад: QSAR-аналіз, докінгові дослідження, молекулярне моделювання, оцінка подібності, лікоподібність тощо). Висвітлені підходи на сучасному етапі є домінантними у створенні інноваційних ЛЗ та є предметом постійного інтересу наукової спільноти. Більшість основних моментів є інтегрованою в навчальні курси студентів-фармацевтів (на рівні PharmD та MS у західних країнах) в рамках дисципліни Медична хімія (Medicinal Chemistry) та представлена в авторитетних підручниках. Натомість в Україні ці питання практично залишені поза увагою та начальною програмою підготовки провізорів. Показана необхідність висвітлення сучасного стану проблематики створення лікарських засобів при підготовці студентів-фармацевтів, враховуючи принцип цілісності фармацевтичної галузі та опираючись на згадану холістичну концепцію «від ідеї – до препарату». Це дозволить ліквідувати розбіжності (і/або гармонізувати їх) між «західною» та пострадянською системами освіти, зокрема і в контексті викладання медичної/фармацевтичної хімії. Один з можливих варіантів вирішення такої ситуації є запроваджений нами курс «Комп’ютерні технології у фармації» (для студентів 4-го курсу), який дає можливість вивчення загальних підходів сучасного drug design
Фосфонометильні похідні динітроанілінів
Get PDFA number of dinitroanilines derivatives previously unknown has been synthesized. The alkylamino groups and aminomethylphosphonic groups have been introduced as acids and esters in their structure. The synthesis has been carried out by Kabachnik-Fields reaction and its modification – Moedritzer-Irani reaction, in which formaldehyde and phosphonic acids are used in a highly acidic medium. However, we have not found any other examples of successful application of this reaction to aniline derivatives in the literature. Thus, the possibility to use Moedritzer-Irani reaction to dinitrosubstituted anilines has been found. Obviously, the fact that two nitrogroups reactivate the aromatic ring of aniline is enough to fully avoid adverse polymerization associated with the interaction of formaldehyde with the benzene ring in this case. This polymerization makes it impossible to use Moedritzer-Irani reaction for other compounds with the aniline moiety. Benzylaminophosphonic acids esters have been also synthesized based on dialkyl phosphites and Schiff bases using Kabachnik-Fields reaction with subsequent hydrolyzation to the acids. The required aminosubstituted dinitroanilines with aliphatic aminogroups have been synthesized by the reaction of aliphatic diamines with dinitrochlorbenzenes. The structure of the compounds obtained has been confirmed by the methods of 1H and 31P NMR spectroscopy and elemental analysis. As a result, the application of Moedritzer-Irani reaction has been expanded, and due to it aminomethylphosphonic acids that are previously unknown and structurally similar to the known herbicides have been synthesized.Получен ряд ранее неизвестных производных динитроанилинов, в структуру которых введены алкиламиновые фрагменты и аминометилфосфоновые группы в виде кислот и эфиров. Для их синтеза нами была использована реакция Кабачника-Филдса и один из ее вариантов – реакция Моедритцера-Ирани, в котором применяются формальдегид и фосфоновая кислота в сильнокислой среде. При этом мы не обнаружили в литературе других примеров успешного применения этой реакции к производным анилинов, но была установлена возможность использования в реакции Моедритцера-Ирани динитрозамещенных анилинов. Вероятно, что в этом случае две нитрогруппы достаточно дезактивируют роматическое кольцо анилина для полного предотвращения побочной полимеризации, связанной с взаимодействием формальдегида и бензольного кольца, которая делает невозможным применение этой реакции для соединений с другими анилиновыми фрагментами. Также исходя из диалкилфосфитов и оснований Шиффа с применением реакции Кабачника-Филдса, были синтезированы эфиры бензиламинофосфоновых кислот, которые в дальнейшем были гидролизованы до кислот. Необходимые gроизводные динитроанилинов с алифатическими аминогруппами синтезировались реакцией динитрохлорбензолов с алифатическими диаминами. Строение полученных веществ подтверждено ЯМР 1Н и 31Р-спектрами и результатами элементного анализа. Таким образом, нам удалось расширить рамки применения реакции Моедритцера-Ирани, благодаря чему были синтезированы ранее не описанные аминометилфосфоновые кислоты, структурно подобные известным гербицидам.Отримано ряд раніше невідомих похідних динітроанілінів, у структуру яких введені алкіламінні фрагенти та амінометилфосфонові групи у вигляді кислот та естерів. Для їх синтезу нами була використана реакція Кабачника-Філдса та один з її варіантів – реакція Моедрітцера-Ірані, в якому застосовуються формальдегід та фосфонова кислота у сильнокислому середовищі. При цьому ми не виявили в літературі інших прикладів успішного застосування цієї реакції до похідних анілінів, але була встановлена можливість використання у реакції Моедрітцера-Ірані динітрозаміщених анілінів. Вірогідно, що у цьому випадку дві нітрогрупи достатньо дезактивують ароматичне кільце аніліну для повного уникнення побічної полімеризації, пов’язаної із взаємодією формальдегіду з бензольним кільцем, яка унеможливлює застосування цієї реакції до сполук з іншими аніліновими фрагментами. Також виходячи з діалкілфосфітів та основ Шиффа з застосуванням реакції Кабачника-Філдса, були синтезовані естери бензиламінофосфонових кислот, які були в подальшому гідролізовані до кислот. Необхідні похідні динітроанілінів з аліфатичними аміногрупами синтезувалися реакцією динітрохлоробезнолів з аліфатичними діамінами. Будова одержаних речовин підтверджена ЯМР 1Н та 31Р-спектрами та результатами елементного аналізу. Таким чином, нам вдалося розширити рамки застосування реакції Моедрітцера-Ірані, завдяки чому були синтезовані раніше не описані амінометилфосфонові кислоти, структурно подібні до відомих гербіцидів
Вивчення продуктів деградації хлоропромазину гідрохлориду методом рідинної мас-спектроскопії у ін’єкційних препаратах
Get PDFThe analysis of model samples of the drug Aminazin has been performed, its active substance is chlorpromazine hydrochloride. These model solutions were subjected to sterilization with previous exposure at room temperature. It has been found that depending on duration of the exposure during sterilization the degradation of the drug occurs in two possible ways – with formation of opalescence or without it. The schemes of degradation with formation of either one product – chlorpromazine sulfoxide, or some products – chlorpromazine sulfoxide, chlorpromazine N-oxide, nor-chlorpromazine and others have been proposed. It has been found that opalescence of solutions is caused by formation of degradation products – chlorpromazine N-oxide and norchlorpromazine that are slightly soluble in water. The analysis of model samples was performed using the liquid chromatography/mass spectrometry methods developed by the authors. In the course of analysis the molecular weights corresponding to the abovementioned products were obtained. Therefore, the experimental confirmation of the chemes of degradation proposed has been obtained. As the result of the research conducted the chromatographic method for detection of impurities using liquid chromatography/mass spectrometry has been developed, and the main ways of degradation of chlorpromazine hydrochloride in aqueous solutions have been determined. According to the result of the research the recommendations to the manufacturing process have been developed, and measures for optimizing the composition of the drug have been proposed.Проведен анализ модельных образцов препарата Аминазин, действующим веществом которого является хлорпромазина гидрохлорид. Данные модельные растворы были подвергнуты стерилизации с предварительной выдержкой при комнатной температуре. Установлено, что в зависимости от длительности экспозиции при стерилизации деградация препарата происходит по двум возможнымпутям – с образо ванием опалесценции либо без нее. Были предложены схемы деградации с образоанием либо одного продукта хлорпромазина сульфоксида, либо нескольких – хлорпромазина сульфоксида, хлорпромазина N-оксида, нор-хлорпромазина и пр. Было установлено, что опалесценция растворов вызывается образованием мало растворимых в воде продуктов деградации –хлорпромазина N-оксида, нор-хлопромазина. Анализ модельных образцов проводился методом жидкостной хроматомасс-спектрометрии по методике, разработанной авторами статьи. В ходе анализа были получены молекулярные массы, соответствующие указанным выше продуктам. Таким образом, было получено эспериментальное подтверждение предложенных схем деградации. В результате проведенной работы нами была разработана хроматографическая методика обнаружения примесей методом жидкостной хроматомасс-спектрометрии и определены основные пути деградации хлорпромазина гидрохлорида в водных растворах. Также в результате проведенных исследований были разработаны рекомендации к производственному процессу и предложены меры по оптимизации состава препарата.Проведений аналіз модельних зразків препарату Аміназин, діючою речовиною якого є хлоропромазину гідрохлорид. Вказані модельні розчини пройшли стерилізацію з попередньою витримкою при кімнатній температурі. Встановлено, що залежно від тривалості експозиції при стерилізації деградація препарату проходить за двома можливими шляхами – з утворенням опалесценції або без неї. Були запропоновані схеми деградації з утворенням або одного продукту хлоропромазину сульфоксиду, або декількох – хлоропромазину сульфоксиду, хлоропромазину N-оксиду, норхлопромазину та ін. Було встановлено, що опалесценція розчинів викликається утворенням водонерозчинних продуктів деградації – хлоропромазину N-оксиду, нор-хлопромазину. Аналіз модельних зразків проводився методом рідинної хроматомас-спектрометрії за методикою, розробленою авторами статті. Під час аналізу були отримані молекулярні маси, що відповідають вказаним вище продуктам. Таким чином, було отримано експериментальне підтвердження запропонованих схем деградації. У результаті проведеної роботи нами була розроблена хроматографічна методика виявлення домішок методом рідинної хроматомас-спектрометрії та визначені головні шляхи деградації хлоропромазину гідрохлориду у водних розчинах. Також у результаті проведених досліджень були розроблені рекомендації до виробничого процесу та запропоповані заходи з оптимизації складу препарату
Тестування нової оціночної функції для молекулярного докінгу на прикладі інгібіторів протеїнотирозинфосфатази 1B
Get PDFA new scoring function H1 recently developed for molecular docking has been tested on the complexes of protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) from the PDB data bank and using docking of a set of inhibitors from the NIH database. The function is based on the scoring functions of AutoDock and AutoDock Vina and is implemented in the modified version of the AutoDock. The function performed well both in the case of the complexes from the PDB databank and in a real docking process. Calculation of pKi for the complexes from the PDB databank was very accurate. The molecular docking has been done with a modified version of AutoDock that uses spatial constraints and a new search engine. Energies of complexes were minimized, and pKi values of the resulting complexes were estimated by the new scoring function. As shown previously, conformations of PTP1B in complexes with ligands can be divided into five clusters. All five typical conformations of PTP1B binding pocket were used for docking. Better docking results were obtained on the clusters with open WPD loop though some compounds could not be docked well to such conformations of the enzyme. The function has shown a good “scoring power” (i. e. the ability to predict pKi values) and “screening power” (the ability to enrich top 10 or 20% of predictions by real active compounds) thus proving to be suitable for the virtual screening of potential PTP1B inhibitors. The performance of the new scoring function H1 was much better than that of the original scoring function of AutoDock tested earlier.Новая недавно разработанная оценочная функция H1 для молекулярного докинга была протестирована на комплексах протеинтирозинфосфатазы 1В (PTP1B) из банка данных PDB и при помощи докинга набора ингибиторов из базы данных NIH. Функция основана на оценочных функциях AutoDock и AutoDock Vina и реализована в модифицированной версии AutoDock. Функция показала себя хорошо как в случае комплексов из банка данных PDB, так и в реальном процессе докинга. Расчет значений pKi для комплексов из банка данных PDB был очень точным. Молекулярный докинг проводился модифицированной версией AutoDock, которая использует пространственные ограничения и новый способ поиска. Энергии комплексов минимизировались, и pKi для полученных комплексов оценивались с помощью новой функции H1. Как было показано ранее, конформации PTP1B в комплексах с лигандами можно разделить на пять групп. Все пять типичных конформаций связывающего кармана PTP1B использовались для докинга. Лучшие результаты получены при докинге на кластерах с открытой WPD-петлей, хотя некоторые соединения не могут образовывать достаточно хорошие комплексы с такими конформациями фермента. Функция показала высокий «оценочный потенциал» (т. е. способность предсказывать значения pKi) и «скрининговый потенциал» (способность обогащать верхние 10 или 20% от предсказаний реально активными соединениями). Таким образом, оценочная функция H1 подходит для виртуального скрининга потенциальных ингибиторов PTP1B. Результаты новой оценочной функции H1 были намного лучше, чем у исходной оценочной функции AutoDock, которая испытывалась ранее.Нова нещодавно розроблена оціночна функція H1 для молекулярного докінгу тестувалася на комплексах протеїнотирозинфосфатази 1В (PTP1B) з банку даних PDB і за допомогою докінгу набору інгібіторів з бази даних NIH. Функція базується на оціночних функціях AutoDock і AutoDock Vina і реалізована в модифікованій версії AutoDock. Функція показала себе добре як у випадку комплексів з банку даних PDB, так і в реальному докінгу. Розрахунок pKi для комплексів з банку даних PDB виявився дуже точним. Молекулярний докінг проводився модифікованою версією AutoDock, яка використовує просторові обмеження і новий спосіб пошуку. Енергії комплексів мінімізувались, і pKi для отриманих комплексів оцінювались за допомогою нової функції H1. Як було показано раніше, конформації PTP1B в комплексах з лігандами поділяються на п’ять груп. Всі п’ять типових конформацій зв’язувальної кишені PTP1B були використані для докінгу. Найкращі результати отримані при докінгу на кластерах з відкритою петлею WPD, хоча деякі сполуки не здатні утворювати достатньо добрі комплекси з ферментом у таких конформаціях. Функція показала високий «оціночний потенціал» (тобто здатність прогнозувати значення pKi) і «скринінговий потенціал» (здатність збагачувати верхні 10 або 20% від прогнозування реально активними сполуками). Таким чином, оціночна функція H1 виявилась придатною для віртуального скринінгу потенційних інгібіторів PTP1B. Результати нової оціночної функції H1 були набагато кращими, ніж у вихідної оціночної функції AutoDock, яка була випробувана раніше
Синтез та антимікробна активність 3-(2-метил-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-іл)пропанових кислот
Get PDFIn order to reveal the possible regularities of the structure–activity relationship the derivatives of 3-(2-methyl-4- oxo-1,4-dihydroquinoline-3-yl)propanoic acid having various substituents in α-position of the acidic moiety of propanoic acid such as alkyl, carboxyl, acyl and acetamide substituents have been synthesized. The synthesis of the target compounds has been carried out using 3-dimethylaminomethyl-2-methyl-1,4-dihydroquinoline-4-one as a versatile alkylating reagent. Its interaction with methylene active substances allowed to obtain monoalkyldicarbonyl compounds, which further hydrolysis gave the derivatives of 3-(2-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3yl)propanoic acid. The structures of the compounds obtained have been confirmed by the data of 1H NMR and elemental analysis. The results of the screening performed by the agar diffusion method have shown different levels of the antimicrobial activity. For two compounds – 1,3-diethoxy-2-[(2-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl)methyl]-1,3-dioxopropan-2-yl-carbamic acid and 3-(2-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl)propanoic acid a moderate broad-spectrum activity has been found in the screening method. The results of the research have shown the perspectiveness of further search for novel antibacterial agents based on 4-quinolon-3-yl-propanoic acids, therefore, it is necessary to expand the range of the compounds with this scaffold.C целью выявления возможных закономерностей связи структура – действие были синтезированы производные 3-(2-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-ил)пропановой кислоты с различными заместителями в α-положении остатка пропановой кислоты – алкильными, карбоксильными, ацильными и ацетамидными. Синтез целевых соединений был осуществлен с использованием 3-диметиламинометил-2-метил-1,4-дигидрохинолин-4-она в качестве удобного алкилирующего реагента. Его взаимодействие с метиленактивными веществами позволило получить моноалкилдикарбонильные соединения, последующий гидролиз которых давал производные 3-(2-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-ил)пропановой кислоты. Структуры полученных соединений были подтверждены на основе данных 1Н ЯМР и элементного анализа. По результатам скрининга, выполненного методом диффузии в агар, выявлены различные уровни антимикробной активности для исследуемых веществ. Однако два соединения: 1,3-диэтокси-2-[(2-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-ил)метил]-1,3-диоксопропан-2-ил карбаминовая кислота и 3-(2-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-ил)пропановая кислота показали умеренную активность широкого спектра действия. Проведенные исследования показали перспективность дальнейшего поиска потенциальных антибактериальных агентов на основе 4-хинолон-3-ил-пропановой кислоты, для чего необходимо расширить диапазон соединений, содержащих данный скаффолд.З метою виявлення можливих закономірностей зв’язку структура – дія були синтезовані похідні 3-(2-метил- 4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-іл)пропанової кислоти з різними замісниками в α-положенні залишку пропанової кислоти – алкільними, карбоксильними, ацильними та ацетамідними. Синтез цільових сполук проводили з використанням 3-диметиламінометил-2-метил-1,4-дигідрохінолін-4-ону в якості зручного алкілуючого реагента. Його взаємодією з метиленактивними речовинами були одержані моноалкілдикарбонільні сполуки, подальший гідроліз яких приводив до похідних 3-(2-метил-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-іл)пропанової кислоти. Структури отриманих сполук були підтверджені на основі даних 1Н ЯМР та елементного аналізу. За результатами скринінгу, виконаного методом дифузії в агар, виявлені різні рівні антимікробної активності для досліджуваних речовин. Проте дві сполуки: 1,3-діетокси-2-[(2-метил-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-іл)метил]-1,3-діоксопропан-2-іл карбамінова кислота та 3-(2-метил-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-іл)пропанова кислота показали помірну активність широкого спектра дії. Проведені дослідження показали перспективність подальшого пошуку потенційних антибактеріальних агентів на основі 4-хінолон-3-іл-пропанової кислоти, для чого необхідно розширити діапазон сполук, що містять даний скаффолд
Розробка методики кількісного визначення діючих речовин у субстанції Альтабор
Get PDFThe method of quantitative determination of active ingredients in Altabor substance based on absorption of the ellagitannin complex by ions of iron (II) has been developed. The linear characteristics of the method developed have been identified. The linear dependence of absorbance of the ellagitannin complex of Altabor with ions of iron (II) on the concentration of Altabor has been proven. The accuracy of ellagitannin determination in Altabor substance has been studied. It has been found that the method proposed is characterized by acceptable accuracy and can be used to quantify the active ingredients in Altabor substance.Разработана методика количественного определения действующих веществ в субстанции Альтабор, которая основывается на поглощении комплекса эллаготанинов ионами железа (II). Определены линейные характеристики разработанной методики. Доказана линейность зависимости оптической плотности комплекса эллаготанинов Альтабора с ионами железа (II) от концентрации альтабора. Исследована точность определения эллаготанинов в субстанции Альтабор. Установлено, что предложенная методика характеризуется приемлемой точностью и может быть использована для количественного определения действующих веществ в субстанции Альтабор.Розроблена методика кількісного визначення діючих речовин у субстанції Альтабор, яка ґрунтується на поглинанні комплексу елаготанінів іонами заліза (ІІ). Визначено лінійні характеристики розробленої методики. Доведена лінійність залежності оптичної густини комплексу елаготанінів Альтабору з іонами заліза (ІІ) від концентрації альтабору. Досліджено точність визначення елаготанінів у субстанції Альтабор. Встановлено, що запропонована методика характеризується прийнятною точністю і може бути застосована для кількісного визначення діючих речовин у субстанції Альтабор