366 research outputs found
Sort by
Синтез похідних 4-тіазолідинону з використанням 2-(4-R-2-формілфенокси)-N-(R’-феніл)ацетамідів та їх протизапальна активність
Get PDFThe research is devoted to the rational design of new non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) using the 4-thiazolidinone “core”. A series of 2-(4-R-2-formylphenoxy)-N-(R’-phenyl)acetamides has been synthesized from salicylic aldehydes for structural modifications of basic heterocycles. The aldehydes obtained are active carbonyl agents and suitable “building blocks” for the focused synthesis of biologically active compounds. Ylidene derivatives of 2-thioxo-4-thiazolidinone and 2-(4-hydroxyphenyl)imino-4-thiazolidone have been synthesized in the Knoevenagel reaction conditions. The one-pot reaction between 3(5)-merkapto-1,2,4-triazoles, chloroacetic acid and the salicylic aldehyde derivatives synthesized have been used for the synthesis of 5-ylidene-thiazolo[3,2-b][1,2,4]triazol-6-one. Parameters of acute toxicity and the anti-exudative activity (carrageenin paw edema test) have been studied for the ylidene derivatives synthesized. It has been found that all compounds synthesized demonstrate the anti-exudative activity, and some “structure – acute toxicity – anti-exudative activity” relationships have been analyzed. Based on the results of in vivo studies the lead compound – 4-{2-[4-chloro-2-(6-oxothiazolo[3,2-b][1,2,4]triazole-5-ylidenemethyl)-phenoxy]- acetylamino}-benzoic acid ethyl ester that demonstrates the anti-exudative activity equivalent to the classic NSAID Diclofenac has been identified, it has a low level of toxicity and can be recommended for the profound study.Исследование посвящено рациональному дизайну новых нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) с использованием 4-тиазолидинонового «каркаса». Для структурной модификации целевого гетероцикла исходя из салициловых альдегидов синтезирован ряд 2-(4-R-2-формилфенокси)-N-(R’-фенил)ацетамидов, которые являются активными карбонильными соединениями и удобными «building blocks» для направленного синтеза биологически активных соединений. В условиях реакции Кнёвенагеля с 2-тиоксо-4-тиазолидиноном, 2-(4-гидроксифенил)имино-4-тиазолидиноном, а также при однореакторном взаимодействии 3(5)-меркапто-1,2,4-триазола, монохлоруксусной кислоты и синтезированных производных салициловых альдегидов получено группу соответствующих илиденпроизводных. Для синтезированных соединений проведены исследования параметров острой токсичности и антиэкссудативной активности с использованием каррагениновой модели воспалительного процесса. Установлено, что все синтезированные соединения демонстрируют противовоспалительное действие и проанализированы некоторые закономерности «структура – острая токсичность – антиэкссудативная активность». По результатам in vivo исследований идентифицировано соединение – лидер: этиловый эфир 4-{2-[4-хлор-2-(6-оксотиазоло[3,2-b][1,2,4]триазол-5-илиденметил)-фенокси]-ацетиламино}-бензойной кислоты, которое демонстрирует антиэкссудативную активность, эквивалентную лекарственному средству «Диклофенак» на фоне низкой токсичности и может быть рекомендовано для углубленных исследований.Дослідження присвячено раціональному дизайну нових нестероїдних протизапальних лікарських засобів (НПЗЗ) з використанням 4-тіазолідинонового «каркасу». Для структурної модифікації цільового гетероциклу синтезовано ряд 2-(4-R-2-формілфенокси)-N-(R’-феніл)ацетамідів, які є активними карбонільними сполуками, зручними «building blocks» для спрямованого синтезу біологічно активних сполук. В умовах реакції Кньовенагеля з 2-тіоксо-4-тіазолідиноном, 2-(4-гідроксифеніл)іміно-4-тіазолідиноном та при однореакторній взаємодії з 3(5)-меркапто-1,2,4-триазолом і монохлороцтовою кислотою та синтезованими похідними саліцилових альдегідів отримано групу відповідних іліденпохідних. Для синтезованих іліденових похідних проведені дослідження параметрів гострої токсичності та антиексудативної активності з використанням карагенінової моделі запального процесу. Встановлено, що всі синтезовані сполуки демонструють антиексудативну активність та проаналізовані деякі закономірності «структура – гостра токсичність – антиексудативна активність». За результатами in vivo досліджень ідентифіковано сполуку – лідер – етиловий естер 4-{2-[4-хлоро-2-(6-оксотіазоло[3,2-b][1,2,4]триазол-5-іліденметил)-фенокси]-ацетиламіно}- бензоатної кислоти, яка демонструє антиексудативну активність, еквівалентну лікарському засобу «Диклофенак» на фоні низької токсичності та може бути рекомендований для поглиблених досліджень
Метилювання положення 8 піридинової частини молекули N-(бензил)-2-гідрокси-4-оксо-4Н-піридо[1,2-a]піримідин-3-карбоксамідів як спроба посилення їх аналгетичних властивостей
Get PDFThe chemical modification of the pyridine moiety of the molecule – displacement of the methyl group in position 8 of pyrido[1,2-a]pyrimidine nucleus has been considered as one of the possible versions to optimize the biological properties of N-(benzyl)-2-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamides. The synthesis of the research targets was carried out by the reaction of the corresponding benzylamines and ethyl 2-hydroxy-8-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a] pyrimidine-3-carboxylate, in its turn obtained by condensation of 2-amino-4-methylpyridine (i.e. the product with the methyl group in the intentionally required position) and triethyl methanetricarboxylate. The structure of the compounds obtained has been confirmed by the data of elemental analysis and NMR 1H spectroscopy, and in the case of optically active 1-phenylethylamides additionally by polarimetry. The study of the analgesic properties of all N-(benzyl)-2-hydroxy-8-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamides was performed on the standard experimental “acetic acid writhing” model. At the same time, it has been found that our modification is accompanied with the increased biological activity of exclusively para-substituted derivatives. For profound research 4-fluorobenzylamide exceeding Piroxicam and Nabumetone by the level of the specific effect has been recommended as a potential new analgesic.В качестве одного из возможных вариантов оптимизации биологических свойств N-(бензил)-2-гидрокси-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамидов рассмотрена химическая модификация пиридиновой части их молекулы – перемещение метильной группы в положение 8 пиридо[1,2-a]пиримидинового ядра. Синтез целевых объектов исследования осуществлен реакцией соответствующих бензиламинов с этил-2-гидрокси-8-метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксилатом, в свою очередь, полученным конденсацией 2-амино-4-метилпиридина (т. е. продукта с метильной группой в заведомо требуемом положении) с триэтилметантрикарбоксилатом. Строение синтезированных веществ подтверждено данными элементного анализа и спектроскопии 1Н ЯМР, а в случае оптически активных 1-фенилэтиламидов дополнительно еще и поляриметрически. Изучение анальгетических свойств всех N-(бензил)-2-гидрокси-8-метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамидов проведено на стандартной экспериментальной модели уксуснокислых корчей. При этом найдено, что предпринятая нами модификация сопровождается усилением биологической активности исключительно паразамещенных производных. Для углубленных испытаний в качестве нового потенциального анальгетика рекомендован 4-фторбензиламид, превосходящий по уровню специфического эффекта Пироксикам и Набуметон.Як один з можливих варіантів оптимізації біологічних властивостей N-(бензил)-2-гідрокси-4-оксо-4Н-піридо[1,2-a]піримідин-3-карбоксамідів розглянуто хімічну модифікацію піридинової частини їх молекули – переміщення метильної групи у положення 8 піридо[1,2-a]піримідинового ядра. Синтез цільових об’єктів дослідження здійснено реакцією відповідних бензиламінів з етил-2-гідрокси-8-метил-4-оксо-4Н-піридо[1,2-a]піримідин-3-карбоксилатом, у свою чергу, одержаним конденсацією 2-аміно-4-метилпіридину (тобто продукту з метильною групою в завідомо необхідному положенні) з триетилметантрикарбоксилатом. Будову синтезованих речовин підтверджено даними елементного аналізу та спектроскопії 1Н ЯМР, а у випадку оптично активних 1-фенілетиламідів додатково ще й поляриметрично. Вивчення аналгетичних властивостей усіх N-(бензил)-2-гідрокси-8-метил-4-оксо-4Н-піридо[1,2-a]піримідин-3-карбоксамідів проведено на стандартній експериментальній моделі оцтовокислих корчів. При цьому знайдено, що здійснена нами модифікація супроводжується посиленням біологічної активності виключно паразаміщених похідних. Для поглиблених випробовувань як новий потенційний аналгетик рекомен
Синтез і комп’ютерний скринінг нових 2-метилхінолін-4-онів, зв’язаних з піразолон-5-оновим фрагментом
Get PDFThe 1,3-dicarbonyl derivatives of 2-methyl-1,4-dihydroquinoline-4-one have been synthesized by alkylation of methylene active compounds with 3-dimethylaminomethyl-2-methyl-1,4-dihydroquinoline-4-one. These compounds are the convenient starting material for creating the new chemical libraries in the series of 3-heteryl substituted 2-methyl-1,4-dihydroquinoline-4-ones. In this work the examples of the synthesis of new quinolone-pyrazolone systems are presented. Their condensation with hydrazine hydrate resulted in the new derivatives of 2-methyl-3-[(5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-1,4-dihydroquinolin-4-ones. The estimation of novelty of the compounds obtained in such chemical databases as PubChem, ChemBl, Spresi has shown that these substances are not present in these sources, and the chemical scaffold – quinolone bound via the methylene bridge with azoles is new. Determination of 2D similarity of the compounds synthesized by standard molecular descriptors with the biologically active structures in the ChemBl_20 database has shown the uniqueness of a new quinolone scaffold and the potential anti-inflammatory activity for compounds of this series. The molecular similarity has been determined using the ChemAxon software (JKlustor, Instant JChem).Алкилированием 3-диметиламинометил-2-метил-1,4-дигидрохинолин-4-оном метиленактивных соеди- нений были синтезированы 1,3-дикарбонильные производные 2-метил-1,4-дигидрохинолин-4-она. Дан- ные соединения являются удобным стартовым материалом для создания библиотек в ряду 3-гетерилзамещенных 2-метил-1,4-дигидрохинолин-4-онов. В работе приведены примеры синтеза новых хинолон-пиразолоновых систем. Конденсацией алкилированных метиленактивных соединений с гидразин гидратом получены новые производные 2-метил-3-[(5-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол-4-ил)метил]-1,4- дигидрохинолин-4-онов. Проведенная оценка новизны полученных соединений по химическим базам PubChem, ChemBl и Spresi показала, что данные соединения совсем не представлены в этих источниках, а химический скаффолд – хинолон, соединенный через метиленовый мостик с азолами, является новым. Определение 2D подобия синтезированных соединений по стандартным молекулярным дескрипторам с биологически активными структурами базы данных ChemBl_20 показало уникальность и перспективность нового хинолонового скаффолда в дизайне лекарственных веществ, а также вероятность проявления противовоспалительной активности среди соединений данного ряда. Молекулярное подобие было определено с помощью программного обеспечения ChemAxon (JKlustor, Instant JChem).Алкілуванням 3-диметиламінометил-2-метил-1,4-дигідрохінолін-4-оном метиленактивних сполук були синтезовані 1,3-дикарбонільні похідні 2-метил-1,4-дигідрохінолін-4-ону. Дані сполуки є зручним стар- товим матеріалом для створення хімічних бібліотек в ряду 3-гетерилзаміщених 2-метил-1,4-ди- гідрохінолін-4-онів. У роботі наведені приклади синтезу нових хінолон-піразолонових систем. Конден- сацією алкілованих метиленактивних сполук з гідразин гідратом отримані нові похідні 2-метил-3-[(5- оксо-4,5-дигідро-1H-піразол-4-іл)метил]-1,4-дигідрохінолін-4-онів. Проведена оцінка новизни отриманих сполук за хімічними базами PubChem, ChemBl і Spresi показала, що дані сполуки зовсім не представлені в цих джерелах; а хімічний скаффолд – хінолон, з’єднаний через метиленовий місток з азолами, є новим. Визначення 2D схожості синтезованих речовин за стандартними молекулярними дескрипторами з біологічно активними структурами бази даних ChemBl_20 показало унікальність і перспективність нового хінолонового скаффолда в дизайні лікарських речовин, а також імовірність прояву протизапальної активності серед сполук даного ряду. Молекулярну схожість було визначено за допомогою програмного забезпечення ChemAxon (JKlustor, Instant JChem)
Cинтез і фізико-хімічні властивості 2-(5-метоксифеніл-1H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетонітрилів та їх іміноефірів
Get PDFWith the purpose of further search of biologically active substances among 5-(2-, 3-, 4-methoxyphenyl, 3,4,5- trimethoxyphenyl)-3-thio-1,2,4-triazoles and their derivatives 10 new compounds have been obtained. Acetonitrilothio- 1,2,4-triazoles have been synthesized by alkylation of 5-(2-, 3-, 4-methoxyphenyl and 3,4,5-trimethoxyphenyl)- 3-thio-1,2,4-triazoles with halogenonitriles; the primary computer pharmacological screening has shown that the class of compounds mentioned can show such types of the pharmacological activity as antitumor, antiinflammatory and antioxidant ones. Alkylation of 5-R-1,2,4-triazole-3-thiols has been carried out in the medium of anhydrous alcohol or aprotic solvents. It has been found that replacement of the alcoholic solvent by the aprotic one increases the quantitative yield of 5-R-1,2,4-triazol-3-thioacetonitrile; in aprotic solvents the presence of impurities of alkaline hydrolysis products is not practically observed. Iminoethers of 2-(5-(2-, 3-, 4-methoxyphenyl and 3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazole-3-ylthio)acetatic acids have been synthesized by saturation of 2-(5-(2-, 3-, 4-methoxyphenyl and 3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-ylthio)acetonitriles with the flow of dry in the alcoholic medium when constant cooling the reaction mixture to –5ºC. It has been found by the method of HPLC/DAD-MS that the qualitative yield of the target product depends on the maintenance of the temperature mode of the reaction mixture. The structure and individuality of the molecules of the substances synthesized have been proven by the method of 1H NMR-spectroscopy and HPLC/DAD-MS.С целью дальнейшего поиска биологически активных веществ среди 5-(2-, 3-, 4-метоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил)-3-тио-1,2,4-триазолов и их производных были получены 10 новых соединений. Путем алкилирования 5-(2-, 3-, 4-метоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил)-3-тио-1,2,4-триазолов галогеннитрилами были синтезированы ацетонитрилтио-1,2,4-триазолы. Первичный компьютерный фармакологический скрининг показал, что данный класс соединений может проявлять такие виды фармакологической активности, как противоопухолевая, противовоспалительная и антиоксидантная. Алкилирование 5-R-1,2,4-триазол-3-тиолов проводили в безводной спиртовой среде или апротонных растворителях. Установлено, что замена спиртового растворителя на апротонный увеличивает количественный выход 5-R-1,2,4-триазол-3-тиоацетонитрила; в апротонных растворителях также практически не наблюдается присутствие примесей продуктов щелочного гидролиза. Синтезированы иминоэфиры 2-(5-(2-, 3-, 4-метоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил)-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетатных кислот путем насыщения 2-(5-(2-, 3-, 4-метоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил)-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетонитрилов током сухого хлористого водорода в соответствующей спиртовой среде при постоянном охлаждении реакционной смеси до –5ºC. Методом ВЭЖХ/ДМД-МС установлено, что выход целевого продукта зависит от выдержки температурного режима реакционной смеси. Структура и индивидуальность молекул синтезированных веществ установлены методами 1Н ЯМР-спектроскопии и ВЭЖХ/ДМД-МС.З метою подальшого пошуку біологічно активних речовин серед 5-(2-, 3-, 4-метоксифеніл, 3,4,5-триметоксифеніл)-3-тіо-1,2,4-триазолів та їх похідних було отримано 10 нових сполук. Шляхом алкілування 5-(2-, 3-, 4-метоксифеніл, 3,4,5-триметоксифеніл)-3-тіо-1,2,4-триазолів галогенонітрилами були синтезовані ацетонітрилтіо-1,2,4-триазоли. Первинний комп’ютерний фармакологічний скринінг показав, що цей клас сполук може проявляти такі види фармакологічної активності, як протипухлинна, протизапальна і антиоксидантна. Алкілування 5-R-1,2,4-триазол-3-тіолів проводили у безводному спиртовому середовищі або апротонних розчинниках. Встановлено, що заміна спиртового розчинника на апротонний збільшує кількісний вихід 5-R-1,2,4-триазол-3-тіоацетонітрилу; у апротонних розчинниках також практично не спостерігається присутність домішок продуктів лужного гідролізу. Синтезовано іміноефіри 2-(5-(2-, 3-, 4-метоксифеніл, 3,4,5-триметоксифеніл)-1H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетатних кислот шляхом насичення 2-(5-(2-, 3-, 4-метоксифеніл, 3,4,5-триметоксифеніл)-1H-1,2,4-триазол-3-ілтіо) ацетонітрилів струмом сухого хлористого водню у відповідному спиртовому середовищі при постійному охолодженні реакційної суміші до –5ºC. Методом ВЕРХ/ДМД-МС встановлено, що вихід цільового продукту залежить від витримки температурного режиму реакційної суміші. Структуру і індивідуальність молекул синтезованих речовин встановлено методами 1Н ЯМР-спектроскопії і ВЕРХ/ДМД-МС
Синтез бісфосфонатних аналогів нуклеотидів – похідних (α-феніл)(α-фтор)метиленбісфосфонових кислот
Get PDFThe synthetic methods of fluorine-containing mimetics of nucleozide-diphosphates based on the derivatives of (α-fluoro)(α-phenyl) methylenebisphosphonic acid containing the residues of 2-{1-[4-(toluene-4-sulfonyl)-5-per-fluoroalkyl-[1,2,3]triazol-2-yl]-ethoxy}-ethelene and {2,2-dimethyl-6-[4(toluene-4-sulfonyl)-5-pentafluoroethyl-[1,2,3] triazol-2-yl]-tetrahyro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl}-methylene as ester groups have been developed. Selective mono-and bisdealkylation of methoxy-groups in the tetramethyl ester of (α-fluoro)(α-phenyl)methylenebisphosphonic acid allows to prepare in high yields the corresponding trimethyl or symmetrical dimethyl esters containing one or two free reactive phosphonic acids groups. These compounds are convenient starting materials for the synthesis of mixed esters of (α-fluoro)(α-phenyl)methylenebisphosphonic acid by esterefication of acidic functionalities using simple aliphatic alcohols (n-butanol) and such analogues of nucleosides as 2-{1-[4-(toluene-4-sulfonyl)-5-perfluoroalkyl-[1,2,3]triazol-2-yl]-ethoxy}-ethanols and {2,2-dimethyl-6-[4(toluene-4-sulfonyl)-5-pentafluoroethyl-[1,2,3]triazol-2-yl]-tetrahyro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl}-methanol. The structure of the compounds obtained has been proven using the methods of IR, NMR (1H, 13C, 19F, 31P) spectroscopy, mass-spectra, and elemental analysis. The cytotoxicity and antiviral activity of the compounds synthesized have been studied on the model of the Epstein-Barr virus. The compound possessing a significant inhibitory effect on the Epstein-Barr virus reproduction has been found.Разработаны методы синтеза фторсодержащих миметиков нуклеозид-дифосфатов на основе производных (α-фенил)(α-фтор)метиленбисфосфоновой кислоты, содержащих остатки 2-{1-[4-перфтор-алкил-5-(толил-4-сульфонил)-[1,2,3]триазол-2-ил]-этокси}-этилена и {2,2-диметил-6-[4-(толил-4-сульфонил)-5-пентафторэтил-[1,2,3]триазол-2-ил]-тетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил}-метилена в качестве сложноэфирных заместителей. Селективное моно- и дидеалкилирование метоксигрупп в тетраметиловом эфире (α-фенил)(α-фтор)метиленбисфосфоновой кислоты даёт возможность получить с высокими выходами триметиловый и симметричный диметиловый эфиры, содержащие одну либо две свободные реакционноспособные функциональные группы фосфоновых кислот. Полученные моно- и симметричная дифосфоновые кислоты являются удобными исходными веществами для синтеза смешанных эфиров (α-фенил)(α-фтор)метиленбисфосфоновой кислоты путём этерификации кислотных групп в условиях реакции Мицунобу с применением как простых алифатических спиртов (н-бутанола), так и аналогов нуклеозидов, содержащих первичную спиртовую группу: 2-{1-[4-перфторалкил-5-(толил-4-сульфонил)-[1,2,3]триазол-2-ил]-этокси}-этанолов и {2,2-диметил-6-[4-(толил-4-сульфонил)-5-пентафторэтил-[1,2,3]триазол-2-ил]-тетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил}-метанола в качестве реагентов. Структура полученных соединений доказана с использованием методов ИК-, ЯМР (1H, 13C, 19F, 31P) спектроскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа. Цитотоксичность и антивирусная активность синтезированных соединений были исследованы на модели вируса Эпштейна-Барра. Обнаружено соединение, обладающее значительным ингибирующим влиянием на репродукцию вируса Эпштейна-Барра.Розроблені методи синтезу фторовмісних міметиків нуклеозид-дифосфатів на основі похідних (α-феніл)(α-фтор)метиленбісфосфонової кислоти, що містять залишки 2-{1-[4-перфторалкіл-5-(толіл-4- сульфоніл)-[1,2,3]триазол-2-іл]-етокси}-етилену та {2,2-диметил-6-[4-(толіл-4-сульфоніл)-5-пентафтор- етил-[1,2,3]триазол-2-іл]-тетрагідрофуро[3,4-d][1,3]діоксол-4-іл}-метилену в якості естерних груп. Селективне моно- та дидеалкілювання метоксигруп у тетраметиловому естері (α-феніл)(α-фтор)метиленбісфосфонової кислоти дає можливість отримати з високими виходами відповідні триметиловий та симетричний диметиловий естери, які містять однин або два вільних реакційноздатних функціональних залишки фосфонових кислот. Отримані моно- та симетрична дифосфонові кислоти є зручними вихідними сполуками для синтезу змішаних естерів (α-феніл)(α-фтор)метиленбісфосфонової кислоти шляхом етерифікації кислотних груп в умовах реакції Міцунобу із застосуванням як простих аліфатичних спиртів (н-бутанолу), так і аналогів нуклеозидів, які містять первинну спиртову групу: 2-{1-[4-перфторалкіл-5-(толіл-4-сульфоніл)-[1,2,3]триазол-2-іл]-етокси}-етанолів та {2,2-диметил-6-[4-(толіл-4-сульфоніл)-5-пентафторетил-[1,2,3]триазол-2-іл]-тетрагідрофуро[3,4-d][1,3]діоксол-4-іл}-метанолу в ролі реагентів. Структура отриманих сполук була доведена з використанням методів ІЧ-, ЯМР (1H, 13C, 19F, 31P) спектроскопії, мас-спектрометрії та елементного аналізу. Цитотоксичність і антивірусна активність синтезованих сполук були досліджені на моделі вірусу Епштейна-Барра. Знайдена сполука, що чинить значний інгібуючий вплив на репродукцію вірусу Епштейна-Барра
Синтез і антирезистентна активність ацильованих та супрамолекулярних похідних елагової кислоти
Get PDFThe aim of our research was to obtain new, more soluble and biologically active derivatives of ellagic acid through acylation of phenol hydroxyls and obtaining supramolecular complexes with cyclodextrins, as well as to study the ability of the derivatives synthesized to eliminate the microorganism resistance to aminoglycoside antibiotics (by the example of gentamicin). The article represents the research results of the acylated derivatives of ellagic acid and its supramolecular derivatives with β-cyclodextrins. The structure of the compounds synthesized has been confirmed by NMR1H -spectroscopy and HPLC with a multiwave ultraviolet-detector. It has been shown that in sub-effective concentrations (0.001% solution) in the absence of direct antimicrobial and antifungal properties, tetrasuccinyl-digallic acid (5) reveals the ability to reduce sensitivity to gentamicin in polyresistant strains of microorganisms and sensitivity to nystatin in fungi resistant to it. It has been found that clathrate complexes of ellagotanin with β-cyclodextrins have no antiresistant activity, as well as other acylated derivatives of ellagic acid.Целью исследований было получение новых, более растворимых и биологически активных производных эллаговой кислоты через ацилирование фенольных гидроксилов и получение супрамолекулярных комплексов с циклодекстринами, изучение способности синтезированных производных снимать резистентность микроорганизмов к аминогликозидным антибиотикам (на примере гентамицина). В работе представлены результаты исследований синтезированных ацилированных производных эллаговой кислоты и ее супрамолекулярных производных с β-циклодекстрином. Структура синтезированных соединений подтверждена ЯМР 1Н-спектроскопически и с применением ВЭЖХ с мультиволновым УФ-детектором. Показано, что в субэффективных концентрациях (0,001% раствор) при отсутствии прямых антимикробных и антигрибковых свойств тетрасукцинил-дигалловая кислота (5) проявила способность восстанавливать чувствительность к гентамицину у полирезистентных штаммов микроорганизмов и чувствительность к нистатину у резистентных к нему грибов. Показано, что клатратные комплексы эллаготанина с β-циклодекстрином не обладали антирезистентной активностью равно как и другие ацилированные производные эллаговой кислоты.Метою дослідження було отримання нових, більш розчинних та біологічно активних похідних елагової кислоти через ацилювання фенольних гідроксилів і отримання супрамолекулярних комплексів з циклодекстринами, вивчення здатності синтезованих похідних знімати резистентність мікроорганізмів до аміноглікозидних антибіотиків (на прикладі гентаміцину). У роботі представлені результати досліджень синтезованих ацильованих похідних елагової кислоти та її супрамолекулярних похідних з β-циклодекстрином. Структура синтезованих сполук підтверджена ЯМР 1Н-спектроскопічними та із застосуванням ВЕРХ з мультихвильовим УФ-детектором. Показано, що в субефективних концентраціях (0,001% розчин) при відсутності прямих антимікробних та антигрибкових властивостей тетрасукциніл-дигалова кислота (5) проявила здатність відновлювати чутливість до гентаміцину у резистентних штамів мікроорганізмів та чутливість до ністатину у полірезистентних до нього грибів. Показано, що клатратні комплекси елаготаніну з β-циклодекстрином не володіли антирезистентною активністю так само як і інші ацильовані похідні елагової кислот
(S)-(+)-1-(2-піролідинілметил)піролідин – ефективний органокаталізатор асиметричного синтезу
Get PDFThe literature sources concerning application of 1-(pyrrolidin-2 ylmethyl)pyrrolidine as an effective organocatalyst of asymmetric reactions have been reviewed and systematized. The role of the tertiary amine fragment in the structure of the catalyst has been emphasized; it makes an asymmetric arrangement in the transition state of the key step during the new C-C bond formation. The importance of Bronsted acid as a promoter (additive), which protonates the basic nitrogen atom transforming it to the N-H-donor system, has been noted. Aldol condensation catalyzed by 1-(pyrrolidinyl-2-ylmethyl)pyrrolidine that can be undoubtedly considered as one the most valuable tools in asymmetric synthesis and construction of various optically active organic frameworks has been reviewed in details. A powerful catalytic activity of 1-(pyrrolidinyl-2-ylmethyl)pyrrolidine in the Mannich reaction leading to a new C-C bond and chiral centre creation has been demonstrated. A significant attention in the review is devoted to application of 1-(pyrrolidin-2-ylmethyl)pyrrolidine in the asymmetric version of the Mannich reaction as a convenient approach for the synthesis of chiral β-aminoketones and β-aminoesters being well known as useful building blocks and precursors for important nitrogen-containing natural products and heterocycles.Впервые систематизированы и обобщены литературные источники, которые относятся к сфере применения 2-(S)-(+)-1-(2-пирролидинилметил)-пирролидина как эффективного органокатализатора асимметрических реакций. Определена роль остатка третичного амина в структуре данного катализатора, которая состоит в создании асимметрического окружения в переходном состоянии ключевой стадии формирования нового хирального центра. Отмечена важность кислот Бренстеда как промоторов (добавок), которые протонируют основной атом азота, превращая его в N-H-донорную систему. Подробно рассмотрена катализированная 2-(S)-(+)-1-(2-пирролидинилметил) пирролидином альдольная конденсация, которая по праву является одним из наиболее важных инструментов в синтезе разнообразных типов оптически активных органических соединений. Продемонстрирован мощный каталитический потенциал 2-(S)-(+)-1-(2-пирролидинилметил)пирролидина в асимметрической версии реакции Михаэля, которая не только позволяет образовывать одинарные С-С связи, но и генерировать новые асимметрические центры в органических молекулах. Значительное внимание сосредоточено на использовании 2-(S)-(+)-1-(2-пирролидинилметил)пирролидина в реализации асимметрического варианта реакции Манниха как удобного метода синтеза оптически активных β-аминокетонов и эфиров, которые являются предшественниками важных азотсодержащих природных соединений.2-(S)-(+)-1-(2-піролідинілметил)піролідину як ефективного органокаталізатора асиметричних реакцій. Визначена роль залишку третинного аміну в структурі даного каталізатора, яка полягає у створенні асиметричного оточення в перехідному стані ключової стадії формування нового хірального центру. Відзначена важливість кислот Бренстеда як промоторів (добавок), які протонують основний атом нітрогену, перетворюючи його на донорну систему. Детально розглянута каталізована 2-(S)-(+)-1-(2-піролідинілметил)піролідином альдольна конденсація, яка по праву є одним із найважливіших інструментів у синтезі різноманітних типів оптично активних органічних сполук. Продемонстровано потужний каталітичний потенціал (S)-(+)-1-(2-піролідинілметил)піролідину в асиметричній версії реакції Міхаеля, яка не тільки дозволяє утворювати одинарні С – С зв’язки, але й генерувати нові асиметричні центри в органічних молекулах. Значна увага в огляді зосереджена на використанні (S)-(+)-1-(2-піролідинілметил) піролідину в реалізації асиметричного варіанту реакції Манніха як зручного методу синтезу оптично активних β-амінокетонів та естерів, які є попередниками ряду важливих нітрогеновмісних природних сполук
Синтез та антивірусна активність похідних [(9-R1-10-R2-3-R-2-оксо-2H-[1,2,4]-триазино[2,3-с]хіназолін-6-іл)тіо]ацетамідів з фрагментами каркасних амінів
Get PDFAlkylation of potassium 9-R1-10-R2-3-R-2-oxo-2Н-[1,2,4]triazino[2,3 с]quinazolin-6-thiolates by N-cycloalkyl-(cycloalkylaryl-)-2-chloracetamides and interaction of [(9-R1-10-R2-3-R-2-оxo-2H-[1,2,4]triazino[2,3-с]quinazolin-6-yl) thio]acetiс acids imidazolides and chloranhydrides with carcass amines yielded the corresponding amides. The structures of the compounds synthesized have been confirmed by 1H, 13C NMR, LC–MS and EI-MS analysis.The features of 1H, 13C NMR, LC–MS and EI-MS spectra have been described, and characteristic signals have been identified. The compounds synthesized have been studied for their antiviral activity. The results of the antiviral assay have shown that some compounds exhibit a moderate and high activity against the strains studied.The correlation between the structure and the antiviral action has been also discussed. According to the data obtained the conclusion can be made that the combination of carcass amine moieties with the fragment of little known [(9-R1-10-R2-3-R-2-оxo-2H-[1,2,4]-triazino[2,3-с]quinazolin-6-yl)thio]асetic acid results in compounds with a high antiviral activity. High indicators of the antiviral activity of compounds 3.2 and 3.14 against Influenza Type A H3N2 allow to suppose the expediency of further chemical modification of [1,2,4]triazino[2,3-с]quinazoline directed to obtaining new antiviral agents.Алкилирование калий 9-R1-10-R2-3-R-2-оксо-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хиназолин-6-тиолатов N-циклоалкил-(циклоалкиларил-)-2-хлорацетамидами и взаимодействие имидазолидов и хлорангидридов [(9-R1-10-R2-3-R-2-оксо-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хиназолин-6-ил)тио]уксусных кислот с каркасными аминами ведет к образованию амидов. Структуру и чистоту синтезированных соединений установлено комплексом физико-химических методов, в частности, 1H-, 13C-NMR, LC–MS и EI-MS анализом. Также были описаны особенности 1H-, 13C-NMR, LC–MS и EI-MS спектров и идентифицированы характеристические сигналы. Синтезированные соединения были исследованы на наличие противовирусной активности. Установлено, что отдельные представители класса синтезированных соединений проявляют умеренную или высокую противовирусную активность по отношению к изучаемым штаммам. Обсуждена корреляция «структура-действие». Согласно полученным данным можно сделать вывод, что комбинация структуры каркасных аминов с фрагментом малоизвестных [(9-R1-10-R2-3-R-2-оксо-2H-[1,2,4]-триазино[2,3-с]хиназолин-6-ил)тио]уксусных кислот позволяет получить вещества с высокой противовирусной активностью. Высокие индикаторы противовирусной активности по отношению к штамму Influenza Type A H3N2 соединений 3.2 и 3.14 дают возможность прогнозировать перспективность дальнейшей химической модификации [1,2,4]триазино[2,3-c]хиназолина, направленной на получение новых противовирусных агентов.Алкілування калій 9-R1-10-R2-3-R-2-оксо-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-6-тіолатів N-циклоалкіл-(циклоалкіларил-)-2-хлорацетамідами та взаємодія імідазолідів та хлорангідридів [(9-R1-10-R2-3-R-2-оксо-2H- [1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-6-іл)тіо]оцтових кислот з каркасними амінами призвели до утворення відповідних амідів. Структуру та чистоту синтезованих сполук встановлено за допомогою комплексу фізико-хімічних методів, зокрема 1H, 13C-NMR, LC–MS та EI-MS аналізом. Особливості 1H, 13C NMR, LC–MS та EI-MS спектрів були обговорені, також були ідентифіковані характеристичні сигнали. Синтезовані сполуки були досліджені на наявність антивірусної активності. Встановлено, що окремі представники синтезованих сполук виявляють помірну та високу антивірусну активність по відношенню до штамів, що досліджувались. Кореляція взаємозв’язків «будова-дія» була обговорена. Відповідно до одержаних даних ми зробили висновок, що комбінація залишку каркасних амінів з фрагментами маловідомих [(9-R1-10-R2-3-R-2-оксо-2H-[1,2,4]-триазино[2,3-c]хіназолін-6-іл)тіо]оцтових кислот дозволяє одержати сполуки зі значною антивірусною активністю. Високі індикатори антивірусної активності по відношенню до штаму Influenza Type A H3N2 сполук 3.2 та 3.14 дозволяють передбачити перспективність подальшої хімічної модифікації [1,2,4]триазино[2,3-c]хіназоліну з метою пошуку нових антивірусних агентів
N-Бензил-4-гидрокси-2-оксо-1-(2-цианоэтил)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамиды как перспективные анальгетики
Get PDFBased on the regularities of the “structure – analgesic activity” relationship revealed earlier in the complex study of the biological properties of numerous N-substituted amides of 1-R-4-hydroxy-6,7-dimethoxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acids the target chemical modification of the structurally related N-alkyl-1-(2-cyanoethyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamides has been conducted. These changes concerned only the amide fragment of the given compounds, and they are actually the replacement of one of the hydrogen atoms of the methyl group in N-methyl-1-(2-cyanoethyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide by the aromatic ring. It has been shown that in the synthesis of the target compounds various variants of amidation of 4-hydroxy-2-oxo-1-(2-cyanoethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester with the benzyl amines can be successfully used: by thermolysis of the ester and amine without a solvent at 140°C or by interaction of the ester with the excess of amine in boiling alcohol. The peripheral component in the mechanism of analgesic properties of N-benzyl-1-(2-cyanoethyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamides has been studied on the standard model of “acetic acid-induced writhing” in white mice concomitantly and in comparison with diclofenac. It has been found that some of the substances synthesized exceed notably the reference drug as for the analgesic effect when administered orally in the dose of 5 mg/kg, and they can be recommended for more profound research as potential analgesics.Взяв за основу закономерности связи «структура – анальгетическая активность», выявленные ранее при изучении биологических свойств многочисленных N-замещенных амидов 1-R-4-гидрокси-6,7-диметокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот, мы провели целенаправленную химическую модификацию структурно близких N-алкил-4-гидрокси-2-оксо-1-(2-цианоэтил)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидов. Осуществленные изменения коснулись исключительно амидного фрагмента этих соединений и фактически представляют собой замену одного из атомов водорода метильной группы в N-метил-4-гидрокси-2-оксо-1-(2-цианоэтил)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамиде ароматическим ядром.Показано, что в синтезе целевых соединений можно использовать различные варианты амидирования этилового эфира 4-гидрокси-2-оксо-1-(2-цианоэтил)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты бензиламинами: термолиз эфира и амина без растворителя при температуре 140°С или же взаимодействие эфира с избытком амина в кипящем спирте. Периферический компонент в механизме анальгетических свойств N-бензил-4-гидрокси-2-оксо-1-(2-цианоэтил)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидов изучен на белых мышах на классической модели «уксуснокислых корчей» параллельно и в сравнении с диклофенаком. Установлено, что некоторые из синтезированных веществ при пероральном введении в дозе 5 мг/кг заметно превосходят по обезболивающему эффекту препарат сравнения и могут быть рекомендованы для более глубокого исследования, как потенциальные анальгетики.Взявши за основу закономірності зв’язку «структура – аналгетична активність», що були виявлені раніше під час вивчення біологічних властивостей численних N-заміщених амідів 1-R-4-гідрокси-6,7-диметокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот, ми провели цілеспрямовану хімічну модифікацію структурно близьких N-алкіл-4-гідрокси-2-оксо-1-(2-ціаноетил)-1,2-дигідрохінолін-3-карбоксамідів. Здійснені зміни торкнулися виключно амідного фрагменту цих сполук і фактично представляють собою заміну одного з атомів гідрогену метильної групи в N-метил-4-гідрокси-2-оксо-1-(2-ціаноетил)-1,2-дигідрохінолін-3-карбоксаміді ароматичним ядром. Показано, що в синтезі цільових сполук можна використовувати різні варіанти амідування етилового естеру 4-гідрокси-2-оксо-1-(2-ціаноетил)-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти бензиламінами: термоліз естеру та аміну без розчинника при температурі 140°С або ж взаємодію естеру з надлишком аміну у киплячому спирті. Периферичний компонент у механізмі аналгетичних властивостей N-бензил-4-гідрокси-2-оксо-1-(2-ціаноетил)-1,2-дигідрохінолін-3-карбоксамідів вивчено на білих мишах на класичній моделі «оцтовокислих корчів» паралельно та у порівнянні з диклофенаком. Встановлено, що деякі із синтезованих речовин при пероральному введенні у дозі 5 мг/кг помітно перевищують за знеболюючим ефектом препарат порівняння і можуть бути рекомендовані до більш глибокого дослідження, як потенційні аналгетики
Синтез і цитотоксичність аміноетоксидифенілів
Get PDFThe implementation mechanism of the antiviral activity (AA) and interferon induction (IFI) by planar polycyclic compounds has not yet been determined. However, our hypothesis of the priority role of intercalation in double strand nucleic acids (NA) has gained strong arguments in its favour in our works and the works of foreign colleagues.On the other hand, the presence of AA and the ability to induce IFI in biphenyl derivatives that are incapable to intercalate in NA indicates the possibility of implementing alternative mechanisms. This determined our interest to the study of aminoethoxydiphenyls (AED), which synthesis and investigation of cytotoxicity become the subject of this article. 4,4’-Bis-(2-chloroethoxy)diphenyl was obtained by alkylation of dihydroxydiphenyl with dichloroethane in its mixture with aqueous sodium hydroxide (20%) in the presence of tetrabutylammonium chloride (TBAC). Series of AED were synthesized by substitution of chlorine by iodine in the mixture of xylene with the aqueous solution of sodium iodide in the presence of TBAC with subsequent amination with primary and secondary amines. The protonated molecular ions (MI) intensive peaks of the compounds synthesized are observed in the mass spectra with FAB ionization. The most common way of MI fragmentation is PhO-CH2-bond cleavage following the side aminoalkyl fragment detachment. Absorption bands typical for CH (arom.), CH (aliph.), COC bonds and NH protonated terminal amino groups are present in IR spectra. In the 1H-NMR spectra signals from aromatic and aliphatic protons present, multiplicity and integral intensity correspond to the attributed structures. Cytotoxicity of the compounds synthesized was tested using EPT cells in vitro. All AED tested appeared to be comparable to amixine and are in the range from low to moderate cytotoxicity.Механизм реализации противовирусной активности (ПА) и индукции индерферона (ИФН) планарными полициклическими соединениями до сих пор не установлен, хотя выдвинутая нами гипотеза о приоритетной роли интеркаляции в двухспиральные нуклеиновые кислоты (НК) получила весомые аргументы в свою пользу в наших работах и работах зарубежных коллег. С другой стороны, наличие ПА и способности индуцировать ИФН в производных дифенила, не способных к интеркаляции в НК, указывает на возможность реализации альтернативных механизмов. Это и определило наш интерес к развернутому исследованию аминоалкоксидифенила (ААД), началу которого – синтезу и исследованию цитотоксичности ААД и посвящена эта статья. Алкилированием дигидроксибифенила дихлорэтаном в смеси водного раствора гидроксида натрия (20%) с 1,2-дихлорэтаном в присутствии тетрабутиламмония хлорида (ТБАХ) получен 4,4’-бис-(2-хлороэтокси) бифенил. Замену хлора на йод проводили в смеси ксилола с водным раствором йодида натрия в присутствии ТБАЙ с последующим аминированием рядом первичных и вторичных аминов; синтезирован ряд АЭД. В масс-спектрах с ионизацией БУА синтезированных соединений имеются интенсивные пики протонированных молекулярных ионов (МИ), наиболее типичным путем фрагментации МИ является разрыв связи PhO-CH2 с отщеплением бокового аминоалкильного фрагмента. В ИК-спектрах наблюдаются полосы поглощения, характерные для связей CH (аром.), CH (алиф), COC и NH протонованных терминальных аминогрупп. В спектрах 1H-ЯМР имеются сигналы от ароматических и алифатических протонов, мультиплетность и интегральная интенсивность которых соответствуют приписываемым структурам. На клетках ПТП изучена цитотоксичность ряда 4,4’-бис-(2-аминоэтокси)дифенилов, значения сопоставимы с цитотоксичностью амиксина и находятся в диапазоне от низких до умеренных.Механізм реалізації противірусної активності (ПА) та індукції інтерферону (ІФН) планарними поліциклічними сполуками досі не встановлено, хоча висунута нами гіпотеза про пріоритетну роль інтеркаляції в двоспіральні нуклеїнові кислоти (НК) набула вагомих аргументів на свою користь в наших роботах та роботах іноземних колег. З іншого боку, наявність ПА та здатності індукувати ІФН у похідних дифенілу, не здатних до інтеркаляції у НК, вказує на можливість реалізації альтернативних механізмів. Це й спричинило наш інтерес до поглибленого дослідження аміноалкоксидифенілів (АЕД), початку якого – синтезу та дослідженню цитотоксичності АЕД і присвячена ця стаття. Алкілуванням дигідроксибіфенілу дихлороетаном у суміші водного розчину гідроксиду натрію (20%) з 1,2-дихлороетаном у присутності тетрабутиламонію хлориду (ТБАХ) отримано 4,4’-біс-(2-хлороетокси)біфеніл. Заміну хлору на йод проводили в суміші ксилолу з водним розчином йодиду натрію в присутності ТБАЙ з наступним амінуванням низкою первинних та вторинних амінів; синтезована низка АЕД. В мас-спектрах з іонізацією БПА синтезованих сполук наявні інтенсивні піки протонованих молекулярних іонів (МІ), найбільш типовим шляхом фрагментації МІ є розрив зв’язку PhO–CH2 з відщепленням бокового аміноалкільного фрагменту. В ІЧ-спектрах наявні смуги поглинання, характерні для зв’язків C-H (аром.), C-H (аліф), C-O-C та NH протонованих термінальних аміногруп. У спектрах 1H-ЯМР наявні сигнали від ароматичних та аліфатичних протонів, мультиплетність та інтегральна інтенсивність яких відповідає приписуваним структурам. На клітинах ПТП вивчена цитотоксичність низки 4,4’-біс-(2-аміноетокси)дифенілів, значення якої зіставні з токсичністю аміксину та знаходяться в діапазоні від низьких до помірних