366 research outputs found
Sort by
Особливості взаємодії 3-(2-амінофеніл)-6-R-1,2,4-триазин-5(2H)-онів та циклічних ангідридів несиметричних дикарбонових кислот
Get PDFThe peculiarities of the reaction between 3-(2-aminophenyl)-6-R-1,2,4-triazin-5(2H)-ones and cyclic anhydrides of non-symmetric (2-methylsuccinic, 2-phenylsuccinic and camphoric) acids have been described in the present article. The influence of electronic and steric effects of substituents in the anhydride molecule on cyclisation processes has been discussed. The results have shown that the interaction of 3-(2-aminophenyl)-6-R-1,2,4-triazin- 5(2H)-ones mentioned above with 2-methylsuccinic and 2-phenylsuccinic acid anhydrides proceeded non-selectively and yielded the mixtures of 2-R1-3-(2-oxo-3-R-2H-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline-6-yl)propanoic acids and 1-(2-(5-oxo-6-R-2,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)phenyl)-3-R1-pyrrolidine-2,5-diones. It has been found that low regioselectivity of the acylation process may be explained by insignificant electronic effects of substituents (of the methyl and phenyl fragment) in position 2 of the anhydride molecule on the electrophilic reaction centre. It has been also determined that the reaction between 3-(2-aminophenyl)-6-R-1,2,4-triazin-5(2H)-ones and camphoric anhydride proceeds regioselectively and yielded 1,2,2-trimethyl-3-(3-R-2-oxo-2H-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolin- 6-yl)cyclopentan-1-carboxylic acids. Regioselectivity of the interaction mentioned above may be explained by the steric effect of the methyl group. Identity of compounds has been proven by LC-MS, the structure has been determined via a set of characteristic signals in 1H NMR, 13C NMR spectra and position of cross peaks in the correlation HSQC-experiment. Mass spectra of the compounds synthesized have been also studied, the principal directions of the molecule fragmentation have been described. The structure of 1,2,2-trimethyl-3-(3-methyl- 2-oxo-2H-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolin-6-yl)cyclopentane-1-carboxylic acid has been proven by X-ray analysis.Описаны особенности реакции между 3-(2-аминофенил)-6-R-1,2,4-триазин-5(2H)-онами и ангидридами несимметричных дикарбоновых кислот (2-метилянтарной, 2-фенилянтарной и камфорной) кислот. Проведено обсуждение влияния электронных и стерических эффектов заместителей на процессы цик- лизации. Результаты показали, что взаимодействие приведенных выше 3-(2-аминофенил)-6-R-1,2,4- триазин-5(2H)-онов с ангидридами 2-метилянтарной и 2-фенилянтарной кислот протекало не региоселективно с образованием смесей 2-R 1-3-(2-оксо-3-R-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хиназолин-6-ил)про- пановых кислот и 1-(2-(5-оксо-6-R-2,5-дигидро-1,2,4триазин-3-ил)фенил)-3-R1-пиролидин-2,5-дионов. По- казано, что низкая региоселективность процесса ацилирования может быть объяснена незначительными электронными эффектами заместителей (метильного и фенильного фрагмента) в положении 2 молекулы ангидрида на электрофильный реакционный центр. Также установлено, что реакция между 3-(2-аминофенил)-6-R-1,2,4-триазин-5(2H)-онами и ангидридом камфорной кислоты протекает регио- селективно и приводит к образованию 1,2,2-триметил-3-(3-R-2-оксо-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хиназолин- 6-ил)циклопентан-1-карбоновых кислот. Селективность реакции в данном случае может быть объяснена стерическим эффектом метильной группы. Индивидуальность соединений подтверждена ме- тодами LC-MS, структуру установлено по положению характеристических сигналов в 1H ЯМР и 13С ЯМР-спектрах и по положению кросс-пиков в корреляционном HSQC-эксперименте. Также были иссле- дованы масс-спектры синтезированных соединений и описаны основные направления фрагментации молекулярных ионов. Структуру 1,2,2-триметил-3-(3-метил-2-оксо-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хиназолин- 6-ил)циклопентан-1-карбоновой кислоты было доказано с помощью рентгеноструктурного анализа.Описані особливості реакції між 3-(2-амінофеніл)-6-R-1,2,4-триазин-5(2H)-онами з ангідридами несимет- ричних дикарбонових кислот (2-метилбурштинової, 2-фенілбурштинової та камфорної) кислот. Обго- ворено вплив електронних та стеричних ефектів замісника у молекулі ангідриду на процеси циклізації. Результати показали, що взаємодія наведених вище 3-(2-амінофеніл)-6-R-1,2,4-триазин-5(2H)-онів з ангідридами 2-метилбурштинової та 2-фенілбурштинової кислот перебігала нерегіоселективно з утворенням суміші 2-R1-3-(2-оксо-3-R-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-6-іл)пропанових кислот та 1-(2- (5-оксо-6-R-2,5-дигідро-1,2,4триазин-3-іл)феніл)-3-R1-піролідин-2,5-діонів. Показано, що низька регіосе- лективність процесу ацилювання може бути пояснена незначними електронними ефектами замісників (метального та фенільного фрагменту) у положенні 2 молекули ангідриду на електрофільний реакційний центр. Також встановлено, що реакція між 3-(2-амінофеніл)-6-R-1,2,4-триазин-5(2H)-онами та ангідридом камфорної кислоти перебігає регіоселективно та приводить до утворення 1,2,2-триметил-3-(3- R-2-оксо-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-6-іл)циклопентан-1-карбонових кислот. Селективність за- значеної вище реакції може бути пояснена стеричними ефектами метальної групи. Індивідуальність сполук підтверджена методом LC-MS, структуру встановлено за положенням характеристичних сигналів у 1H ЯМР та 13С ЯМР-спектрах та за положенням крос-піків у кореляційному HSQC-експерименті. Також були досліджені мас-спектри синтезованих сполук та описані основні напрямки фрагментації молекулярних іонів. Структуру 1,2,2-триметил-3-(3-метил-2-оксо-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-6-іл) циклопентан-1-карбонової кислоти було доведено за допомогою рентгеноструктурного дослідження
Гетероциклізації амідів алкенілкарбонових кислот
Get PDFThe latest published data on heterocyclization of amides of alkenylcarboxylic acids have been systematized. It has been proven that the electrophilic intramolecular cyclization reaction of functionally substituted olefins opened in the 70s of the last century is a convenient way of constructing different oxygen-, nitrogen- and sulfurcontaining heterocyclic compounds. It has been noted that anilides of unsaturated carboxylic acids as bifunctional nucleophilic systems containing alkenyl and aminocarbonyl functions are useful models to study the electrophilic cyclization reaction, which leads to formation of O- and N-containing heterocycles (lactones and lactams). The last of them belong to the important types of compounds used as key blocks in the synthesis of biologically ctive alkaloids and their analogues, pharmaceutical and agrochemical products. The effective approaches to the synthesis of new types of functionalized lactones and lactams have been developed; amides of 3-butenoic, 4-pentenoic and 5-hexenoic acids are often used as substrates for their design. Along with classical methods of synthesis of lactones and lactams the literary sources relating to the use of original catalytic electrophilic systems (Nolan, Grubbs, Hoveyda), the metathesis reaction and radical processes in regio- and stereoselective cyclization of amides under mild conditions have been analyzed and summarized in the article. The synthetic versions considered are general in nature and allow to perform the targeted functionalization of O-, N-, S-containing heterocyclic small and medium-sized systems along with the cyclization processes.Систематизированы новейшие литературные данные по гетероциклизации амидов алкенилкарбоновых кислот. Обосновано, что открытая в 70-х годах прошлого века реакция электрофильной внутримолекулярной циклизации функционально замещенных олефинов является удобным способом конструирования разнообразных кислород-, азот- и серосодержащих гетероциклических соединений. Констатировано, что анилиды ненасыщенных карбоновых кислот как бицентровые нуклеофильные системы, содержащие алкенильную и аминокарбонильную функции, являются удобными моделями для изучения реакции электрофильной циклизации, которая приводит к образованию О- и N-содержащих гетероциклов (лактонов и лактамов). Последние относятся к важным типам соединений, используемых в качестве ключевых блоков в синтезе биологически активных алкалоидов и их аналогов, фармацевтических и агрохимических препаратов. Раскрыты эффективные подходы к синтезу новых типов функционализированных лактонов и лактамов, субстратами для конструирования которых чаще всего выступают амиды 3-буеновой, 4-пентеновой и 5-гексеновой кислот. Наряду с классическими методами синтеза лактонов и лактамов в поданном обзоре проанализированы, обобщены и систематизированы литературные данные, касающиеся использования оригинальных каталитических электрофильных систем (Ховейда, Граббса, Нолана), реакции метатезиса, а также радикальных процессов в регио- и стереоселективных циклизациях амидов в мягких условиях. Рассмотренные синтетические варианты носят общий характер и позволяют наряду с процессами циклизации осуществлять направленную функционализацию O-, N-, S-содержащих малых и средних гетероциклических систем.Систематизовані новітні літературні дані щодо гетероциклізації амідів алкенілкарбонових кислот. Обгрунтовано, що відкрита у 70-х роках минулого століття реакція електрофільної внутрішньомолекулярної циклізації функціонально заміщених олефінів є зручним способом конструювання різноманітних кисне-, азото- та сірковмісних гетероциклічних сполук. Констатовано, що аніліди ненасичених карбонових кислот як біцентрові нуклеофільні системи, що містять алкенільну та амінокарбонільну функції, є зручними моделями для вивчення реакції електрофільної циклізації, яка приводить до утворення О- та N-вмісних гетероциклів (лактонів та лактамів). Останні відносяться до важливих типів сполук, які використовуються як ключові блоки у синтезі біологічно активних алкалоїдів та їх аналогів, фармацевтичних і агрохімічних препаратів. Розкриті ефективні підходи до синтезу нових типів функціоналізованих лактонів та лактамів, субстратами для конструювання яких найчастіше виступають аміди 3-бутенової, 4-пентенової та 5-гексенової кислот. Поряд із класичними методами синтезу лактонів та лактамів в поданому огляді проаналізовано, узагальнено та систематизовано літературні джерела, які стосуються використання оригінальних каталітичних електрофільних систем (Ховейда, Граббса, Нолана), реакції метатезису, а також радикальних процесів у регіо- та стереоселективних циклізаціях амідів у м’яких умовах. Розглянуті синтетичні варіанти носять загальний характер і дозволяють поряд із процесами циклізації здійснювати спрямовану функціоналізацію O-, N-, S-вмісних малих та середніх гетероциклічних систем
Синтез та алкілювання 6-(1H-бензімідазол-2-іл)-5-метилтієно[2,3-d]піримідин-4(3H)-онів
Get PDFThe one-step method for preparation of 6-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-ones by interaction of 5-methyl-4-oxo-3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid with ortho-pnenylediamines using 1,1’-carbonyldiimidazole as a coupling-reagent has been developed. The procedure proposed allows to obtain easily the target products using common reagents and solvents; and it also requires the simple isolation methods. The selectivity of 6-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one interaction with benzyl chlorides in DMF – K2CO3 conditions has been studied using the NOESY spectroscopic method and alternative synthetic approaches; it has been determined that the reaction occurs at position 3 of the thieno[2,3-d] pyrimidine system. The study of the antimicrobial activity by the agar diffusion method for the compounds obtained has shown that 6-(1H-benzimidazol-2-yl)-3-benzyl-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-ones reveal the antimicrobial activity against the strains of Escherichia coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa; while the compound with unsubstituted position 3 appeared to be inactive against these strains of microorganisms. However, this compound exhibited the higher inhibitory activity against the Candida albicans fungi.Разработан эффективный одностадийный метод получения 6-(1H-бензимидазол-2-ил)-5-метилтиено [2,3-d]пиримидин-4(3H)-онов путем взаимодействия 5-метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты с орто-фенилендиаминами при использовании 1,1’-карбонилдиимидазола в качестве кaплинг-реагента. Данная методика позволяет легко получить конечные продукты при использовании простых реагентов и растворителей и требует стандартных методов выделения продукта. Исследовано направление реакции 6-(1H-бензимидазол-2-ил)-5-метилтиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она с бензилхлоридами в условиях ДМФа – К2СО3, и с помощью данных спектроскопии NOESY и встречного синтеза установлено, что реакция протекает в положение 3 тиено[2,3-d]пиримидиновой системы. Изучение противомикробной активности полученных соединений методом диффузии в агар позволило установить, что 6-(1H-бензимидазол-2-ил)-3-бензил-5-метилтиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-оны проявяют противомикробную активность по отношению к таким штаммам микроорганизмов как Escherichia coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa; в то же время незамещенное по положению 3 производное неактивно в отношении этих штаммов микроорганизмов. Однако, для незамещенного производного характерна чуть большая подавляющая активность в отношении грибов Candida albicans.Розроблено ефективний одностадійний метод одержання 6-(1H-бензімідазол-2-іл)-5-метилтієно[2,3-d] піримідин-4(3H)-онів шляхом взаємодії 5-метил-4-оксо-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти з орто-фенілендіамінами при використанні 1,1’-карбонілдіімідазолу в якості каплінг-реагента. Запропонована методика дозволяє легко одержувати кінцеві продукти при використанні простих реагентів і розчинників та вимагає стандартних методів виділення продукту. Досліджено напрям реакції 6-(1H-бензімідазол-2-іл)-5-метилтієно[2,3-d]піримідин-4(3H)-ону з бензилхлоридами в умовах ДМФа – К2СО3, та за допомогою даних спектроскопії NOESY і зустрічного синтезу встановлено, що дана реакція перебігає в положення 3 тієно[2,3-d]піримідинової системи. Дослідження антимікробної активності одержаних сполук методом дифузії в агар дозволило встановити, що 6-(1H-бензімідазол-2-іл)-3-бензил-5-метилтієно[2,3-d]піримідин-4(3H)-они виявляють антимікробну активність по відношенню до таких штамів мікроорганізмів як Escherichia coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, в той же час незаміщена по положенню 3 похідна неактивна по відношенню до цих штамів мікроорганізмів. Проте для незаміщеної похідної характерна дещо більша пригнічуюча активність по відношенню до грибів Candida albicans
Розробка методик ідентифікації та кількісного визначення Епіфіну – нового потенційного антиконвульсанта
Get PDFAccording to the results of the pharmacological testing the substance of 4-methoxy-3-chloroanilide 1-(3’-fluorophenyl)-5-methyl-1,2,3-triazole (1H)-4-carboxylic acid has shown a pronounced anticonvulsant activity that exceeds the level of the reference drug – Depakine. It is recommended for further profound studies under conditional name Epifine. Development of methods for the quality control of a substance occupies an important place among the stages of drug introduction.For preparation of the substance to introduction we have developed the methods for identification and quantitative determination of the promising substance Epifine. Standardization has been performed in accordance with the existing requirements for development of modern methods for analysis of pharmaceutical substances possessing the pharmacopoeial quality. For identification a set of physical, physicochemical (NMR 1H, IR and UV spectroscopy) and chemical methods has been proposed. The physical and chemical properties of Epifine have been investigated, and the intervals of melting point and solubility in different solvents have been determined. As expected, in the IR spectrum the characteristic absorption bands confirming the presence of aromatic rings, in particular benzene and triazole, carbonyl groups (amide-1, amide-2), substituted amino group, methyl and methoxy groups, were observed. We have also proposed the chemical methods of identification of this compound conditioned by the presence of the anilide residue, the triazole ring, and covalently bound halogens. The non-aqueous acid-base titration has been developed for the quantitative analysis of Epifine.По результатам фармакологических испытаний субстанция 4-метокси-3-хлоранилида 1-(3’-фторфенил)-5-метил-1,2,3-триазол (1Н)-4-карбоновой кислоты показала выраженную противосудорожную активность, превышающую уровень препарата сравнения Депакина, поэтому она была рекомендована для дальнейших углубленных исследований под условным названием «Эпифин». Среди этапов внедрения лекарственных средств важное место занимает разработка методик контроля качества субстанции. Для подготовки вещества к внедрению нами была осуществлена разработка методик идентификации и количественного определения. Стандартизацию осуществляли в соответствии с существующими современными требованиями к разработке методик анализа фармацевтических субстанций фармакопейного качества. Были исследованы физико-химические свойства субстанции Епифин, установлены интервалы температуры плавления и растворимость в различных растворителях. Для идентификации нами предложена совокупность физических, физико-химических (ЯМР 1H, ИК- и УФ-спектроскопия) и химических методов. В ИК-спектре, как и ожидалось, наблюдаются характеристические полосы поглощения, подтверждающие наличие ароматических колец, в частности, фенильного и триазольного; карбонильной группы (амид-1, амид-2), замещенной аминогруппы, метильной и метоксигрупп. Также нами предложены химические методики идентификации этого соединения, обусловленные наличием триазольного кольца, анилидного остатка, ковалентно связанных галогенов хлора и фтора. Для количественного определения Эпифина разработан метод кислотно-основного титрования в неводной среде.За результатами фармакологічних випробувань субстанція 4-метокси-3-хлораніліду 1-(3’-фторофеніл)-5-метил-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонової кислоти виявила високу протисудомну активність, що перевищує рівень препарату порівняння Депакіну, тому вона була рекомендована для подальших поглиблених досліджень під умовною назвою «Епіфін». Серед етапів впровадження лікарських засобів важливе місце посідає розробка методик контролю якості субстанції. Для підготовки речовини до впровадження нами було здійснено розробку методик ідентифікації та кількісного визначення. Стандартизацію здійснювали відповідно до існуючих сучасних вимог до розробки методик аналізу фармацевтичних субстанцій фармакопейної якості. Досліджені фізико-хімічні властивості субстанції Епіфін, встановлені інтервали температури плавлення та розчинність у різних розчинниках. Для ідентифікації запропоновано сукупність фізичних, фізико-хімічних (ІЧ-, УФ- та ЯМР 1H-спектроскопія) та хімічних методів. ІЧ-спектрі очікувано спостерігаються характеристичні смуги поглинання, що підтверджують наявність ароматичних кілець, зокрема фенільного та триазольного; карбонільної групи (амід-1, амід-2), заміщеної аміногрупи, метильної та метоксигруп. Запропоновані хімічні методики ідентифікації цієї сполуки, обумовлені наявністю триазольного кільця, анілідного залишку, ковалентнозв’язаних галогенів. Для кількісного визначення Епіфіну розроблений метод кислотно-основного титрування у неводному середовищі
Дослідження реакції алкілування гідразидів ароматичних кислот (±)-цис-3-дихлорометил-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновою кислотою
Get PDFThe article describes the study of the alkylation reaction of aromatic acids hydrazides with (±)-cis-3-dichloromethyl-1,2,2-trimethylcyclopentancarboxylic acid. The acid mentioned is a new substance obtained by oxidative cleavage of racemic camphor in the tetrachloromethane medium according to the method described earlier and modified by us. As a result of alkylation of aromatic acids hydrazides, a series of 3-{[2-(R-carbonyl)hydrazinylidene] methyl}-1,2,2-trimethylcyclopentancarboxylic acids has been obtained with the yields of 77-88%. According to the data of 1H NMR spectra almost all products are E-isomers. The reaction of alkylation of anthranilic hydrazide proceeds with formation of the 1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-4-one cycle and obtaining of (±)-cis-3-(3-аmіnо-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-4-оn-2-yl)-1,2,2-trimethylcyclopentancarboxylic acid. The composition of the compounds synthesized has been proven by elemental analysis , and their structure has been confirmed by 1H NMR spectroscopy. According to the results of PASS prediction the compounds synthesized are otential diuretic, antiviral and antibacterial agents. The synthetic studies conducted show the possibility of using (±)-cis-3-dichloromethyl-1,2,2-trimethylcyclopentancarboxylic acid as a building block for extension of a number of biologically active substances synthesized in our previous studies on the basis of (±)-cis-1,2,2-trimethylcyclopentan-1,3-dicarboxylic (camphoric) acid.Работа посвящена исследованию реакции алкилирования гидразидов ароматических кислот (±)-цис-3-цихлорметил-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислотой. Указанная кислота является новым оединением, которое мы получили окислительным расщеплением рацемической камфоры в среде терахлорметана по методике, описанной в литературе и модифицированной нами. В результате алкилирования гидразидов ароматических кислот нами получен ряд (±)-цис-3-{[2-(R-карбонил)гидразинилиден] метил}-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновых кислот с выходом 77-88%. По данным спектров 1Н ЯМР становлено, что практически все продукты являются Е-изомерами. Реакция алкилирования антранилового гидразида протекает с замыканием 1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онового цикла и образованием (±)-цис-3-(3-амино-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-он-2-ил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоты. Состав синтезированных веществ доказан элементным анализом, а строение подтверждено методом 1Н ЯМР-спектроскопии. По результатам виртуального прогноза PASS синтезированные соединения являются потенциальными диуретическими, антивирусными и антибактериальными средтвами. Проведенные синтетические исследования показывают возможность использования (±)-цис-3-дихлорметил-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновойкислоты в качестве билдинг блока для расширения ряда биологически активных веществ, синтезированных нами в предыдущих исследованиях на основе (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбоновой (камфорной) кислоты.Роботу присвячено дослідженню реакції алкілування гідразидів ароматичних кислот (±)-цис-3-дихлорометил-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновою кислотою. Зазначена кислота є новою сполукою, яку ми отрима-ли окисним розщепленням рацемічної камфори у середовищі тетрахлорометану за методикою, описаною в літературі і модифікованою нами. У результаті алкілування гідразидів ароматичних кислот нами отримано ряд (±)-цис-3-{[2-(R-карбоніл)гідразиніліден]метил}-1,2,2-триметилциклопентанкарбонових кислот з виходом 77-88%. За даними спектрів 1Н ЯМР встановлено, що практично всі продукти є Е-ізомерами. Реакція алкілування антранілового гідразиду перебігає із замиканням 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-онового циклу та утворенням (±)-цис-3-(3-аміно-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-он-2-іл)-1,2,2-триметилциклопентанкарбонової кислоти. Склад синтезованих речовин доведений елементним аналізом, а будова підтверджена методом 1Н ЯМР-спектроскопії. За результатами віртуального прогнозу PASS синтезовані сполуки є потенційми діуретичними, антивірусними та антибактеріальними засобами. Проведені синтетичні дослідження показують можливість використання (±)-цис-3-дихлорометил-1,2,2-триметилциклопентанкарбонової кислоти як білдінг блоку для розширення ряду біологічно активних речовин, синтезованих нами у попеедніх дослідженнях на основі (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової (камфорної) кислоти
Зручний підхід до синтезу заміщених 2-(метиламіно)хінолін-3-карбоксамідів
Get PDFThe paper is devoted to the synthesis of new 2-(methylamino)quinoline-3-carboxamide derivatives by the pyrimidine cycle hydrolytic cleavage of pyrimido[4,5-b]quinoline-2,4(1H,3H)-diones. These later were synthetized in high yields by interaction of available 1,3-dimethyl-6-piperidinyl-5-formyluracil with aromatic amines. The reactions with participation of ortho- and para-substituted aromatic amines proceed regioselectively to give 1,3-dimethylpyrimido[4,5-b] quinoline-2,4(1H,3H)-diones with substituents in positions 7 and 9 of the heterocycle. The use of metha-methoxyand metha-fluoroaniline leads to the mixture of 6- and 8-substituted 1,3-dimethylpyrimido[4,5-b]quinoline-2,4(1H,3H)- diones, which under basic conditions were cleaved into amides of quinoline-3-carboxylic acid. The mixture of 2-(methylamino)quinoline-3-carboxamides obtained was separated by column chromatography. Application of the correlation NMR spectroscopy method (NOESY, COSY, HSQC, HMBC) has allowed to reliably determine the structures of 1,3-dimethyl-5-formyluracil derivatives with aromatic amines condensation products. The amino-imino prototropic tautomerism occurs at 120°C. It facilitates syn-anti-isomerization promoted cyclization and leads to 1,3-dimethylpyrimido[4,5-b]quinoline-2,4(1H,3H)-dione. The structure of the compounds obtained has been proven using the methods of NMR 1 Н, 13C-spectroscopy, mass-spectra and elemental analysis.Работа посвящена синтезу новых производных 2-(метиламино)хинолин-3-карбоксамидов путем гидроли- тического расщепления пиримидинового цикла в пиримидо[4,5-b]хинолин-2,4(1Н,3Н)-дионах. В основе дан- ного подхода лежит взаимодействие доступного 1,3-диметил-6-пиперидинил-5-формилурацила с арома- тическими аминами, в результате чего было синтезировано ряд замещенных производных пиримидо[4,5-b] хинолин-2,4(1Н,3Н)-дионов с высокими выходами. Реакция 1,3-диметил-6-пиперидинил-5-формилурацила с орто- и пара-замещенными ароматическими аминами протекает региоселективно с образованием произ- водных 1,3-диметилпиримидо[4,5-b]хинолин-2,4(1Н,3Н)-дионов с заместителями в положениях 7 и 9 гете- роцикла. Использование в реакции мета-метокси- или мета-фторанилина приводит к смеси 6- и 8-заме- щенных 1,3-диметилпиримидо[4,5-b]хинолин-2,4(1Н,3Н)-дионов, которые при действии щелочи расщепляют- ся до соответствующих амидов хинолин-3-карбоновой кислоты. Полученную смесь 2-(метиламино)хинолин- 3-карбоксамидов удалось разделить с помощью хроматографии на колонке. Использование методики кор- реляционной спектроскопии ЯМР (NOESY, COSY, HSQC, HMBC) позволило однозначно установить строение продуктов реакции конденсации производных 1,3-диметил-5-формилурацила с ароматическими аминами. При нагревании до ~120°C возможна амино-иминная прототропия, которая облегчает син-анти-таутомерию в положении 6 пиримидинового кольца, что приводит к циклизации в 1,3-диметилпиримидо[4,5-b]хинолин- 2,4(1Н,3Н)-дион. Структура полученных соединений строго доказана с использованием методов ЯМР 1 Н, 13С-спектроскопии, хроматомасс-спектрометрии и элементного анализа.Робота присвячена синтезу нових похідних 2-(метиламіно)хінолін-3-карбоксамідів шляхом гідролітич- ного розщеплення піримідинового циклу в піримідо[4,5-b]хінолін-2,4(1Н,3Н)-діонах. В основі даного підхо- ду лежить взаємодія доступного 1,3-диметил-6-піперидиніл-5-формілурацилу з ароматичними аміна- ми, в результаті чого було синтезовано ряд заміщених похідних піримідо[4,5-b]хінолін-2,4(1Н,3Н)-діонів з високими виходами. Реакція 1,3-диметил-6-піперидиніл-5-формілурацилу з орто- та пара-заміщеними ароматичними амінами перебігає регіоселективно з утворенням похідних 1,3-диметилпіримідо[4,5-b] хінолін-2,4(1Н,3Н)-діонів з замісниками в положеннях 7 та 9 гетероциклу. Використання в реакції ме- та-метокси- чи мета-фтороаніліну приводить до суміші 6- та 8-заміщених 1,3-диметилпіримідо[4,5-b] хінолін-2,4(1Н,3Н)-діонів, які при дії лугу розщеплюються до відповідних амідів хінолін-3-карбонової кис- лоти. Отриману суміш 2-(метиламіно)хінолін-3-карбоксамідів вдалося розділити за допомогою хрома- тографії на колонці. Застосування методики кореляційної спектроскопії ЯМР (NOESY, COSY, HSQC, HMBC) дозволило достовірно встановити будову продуктів реакції конденсаціїї похідних 1,3-диметил- 5-формілурацилу з ароматичними амінами. При нагріванні до ~120°C можлива аміно-імінна прототро- пія, яка полегшує син-анти-таутомерію в положенні 6 піримідинового кільця, що приводить до циклізації в 1,3-диметилпіримідо[4,5-b]хінолін-2,4(1Н,3Н)-діон. Структура отриманих сполук чітко доведена з ви- користанням методів ЯМР 1 Н, 13С-спектроскопії, хроматомас-спектрометрії та елементного аналіз
Зручний шлях синтезу іміду 3-фторо-1,8-нафталіндикарбонової кислоти
Get PDFThe syntheses of 3-fluoro-1,8-naphthalimide and 3-fluoro-1,8-naphthalic anhydride from 3-nitro-1,8-naphthalimide have been described. 3-Nitro-1,8-naphthalimide can be obtained by nitration of naphthalimide with sodium nitrate in sulfuric acid. Stability of naphthalimides under acidic and alkaline conditions makes 3-substituted naphthalimides more suitable synthones for further functionalization compared to the corresponding 3-substituted naphthalic anhydrides. The best yield of 3-fluoro-1,8-naphthalimide was achieved through the following sequence: 1) nitration of naphthalic anhydride to 3-nitronaphthalic anhydride by sodium nitrate in the concentrated sulfuric acid; 2) ammonolysis of 3-nitronaphthalic anhydride to 3-nitronaphthalimide with aqueous ammonia; 3) reduction of 3-nitronaphthalimide to 3-amino-naphthalimide with sodium dithionite solution in aqueous ethanol; 4) preparation of 3-fluoronaphthalimide by diazotization of 3-aminonaphthalimide and subsequent thermal decomposition of the corresponding tetrafluoroborate. Nitration of naphthalic anhydride makes it possible to avoid the problem of poor solubility of naphthalimide in sulfuric acid. Subsequent reactions are conveniently carried out with naphthalimide derivatives, thus avoiding the difficulties encountered in isolating of 3-aminonaphthalic anhydride that can undergo a polymerization reaction. The new protocol is more efficient than the preparation route previously described leading to 3-substituted naphthalic anhydrides and naphthalimides by virtue of the substitution reaction at C-4 of acenaphthene followed by oxidation.Синтезированы ангидрид и имид 3-фторо-1,8-нафталиндикарбоновой кислоты с использованием в качестве исходных веществ нафталевого ангидрида и нафталимида. Показано, что 3-нитронафталимид может быть получен нитрованием нафталимида нитратом натрия в серной кислоте. Устойчивость имидного кольца к действию кислот и щелочей делает 3-замещенные имиды более ценными исходными веществами при дальнейшей их функционализации по сравнению с соответствующими 3-замещёнными нафталевыми ангидридами. Установлено, что наилучшим путем синтеза 3-фторонафталимида, приводящим к максимальному выходу целевого продукта, является следующая последовательность: 1) нитрование нафталевого ангидрида до 3-нитронафталимида нитратом натрия в концентрированной серной кислоте; 2) аммонолиз 3-нитронафталевого ангидрида до 3-нитронафталимида водным раствором аммиака; 3) восстановление 3-нитронафталимида до 3-аминонафталимида дитионитом натрия в водно-спиртовой среде; 4) получение 3-фторонафталимида из 3-аминонафталимида через тетрафтороборат соответствующей соли диазония и далее термическим разложением последней. Нитрованием нафталевого ангидрида удается избежать проблемы плохого растворения нафталимида в серной кислоте. Последующие реакции удобнее проводить с нафталимидным ядром, избежав таким образом трудностей, возникающих при выделении 3-аминонафталевого ангидрида, способного к гомоконденсации. Предложенный путь более выгоден по сравнению с известным путём получения 3-замещённых нафталевых ангидридов и нафталимидов введением заместителя в положение 4 аценафтена и дальнейшим окислением.Отримано ангідрид та імід 3-фторо-1,8-нафталіндикарбонової кислоти з використанням як вихідних сполук нафталевого ангідриду та нафталіміду. Показано, що 3-нітронафталімід може бути отриманий нітруванням нафталіміду нітратом натрію в сульфатній кислоті. Стійкість імідного циклу до дії кислот і лугів робить 3-заміщені іміди більш цінними вихідними сполуками при подальшій їх функціоналізації в порівнянні з відповідними 3-заміщеними нафталевими ангідридами. Встановлено, що найкращим шляхом синтезу 3-фторонафталіміду, який приводить до максимального виходу цільового продукту, є наступна послідовність: 1) нітрування нафталевого ангідриду до 3-нітронафталіміду нітратом натрію в концентрованій сульфатній кислоті; 2) амоноліз 3-нітронафталевого ангідриду до 3-нітронафталіміду водним розчином амоніаку; 3) відновлення 3-нітронафталіміду до 3-амінонафталіміду дитіонітом натрію в водно-спиртовому середовищі; 4) отримання 3-фторонафталіміду з 3-амінонафталіміду через тетрафтороборат відповідної солі діазонію і далі термічним розкладанняи останньої. Нітруванням нафталевого ангідриду вдається уникнути проблеми низької розчинності нафталіміду в сульфатній кислоті. Наступні реакції зручніше проводити з нафталімідним ядром, уникаючи таким чином труднощів, які виникають при виділенні 3-амінонафталевого ангідриду, здатного до гомоконденсації. Запропонований шлях є більш вигідним в порівнянні з відомим шляхом отримання 3-заміщених нафталевих ангідридів та нафталімідів введенням замісника в положення 4 аценафтену та подальшого окиснення
Синтез та N-алкілування діетил 4,7-дигідроазоло[1,5-a]піримідин-5,6-дикарбоксилатів
Get PDFIt has been shown that the ternary condensation of oxaloacetic ester (diethyl 2-oxosuccinate), aromatic aldehydes and 3-amino-1,2,4-triazole or 5-aminotetrazole in dimethylformamide results in formation of the corresponding diethyl 7-aryl-4,7-dihydroazolo[1,5-a]pyrimidin-5,6-dicarboxylates. By 1H NMR spectroscopy (according to the data of the chemical shifts of C(2)H-protons for the corresponding N(4)H- and N(4)-methylderivatives of 7-phenyl-4,7-dihydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-5,6-dicarboxylate) it has been found that alkylation of 4,7-dihydro[1,2,4]azolo[1,5-a]pyrimidin-5,6-dicarboxylates in the acetonitrile–saturated water alkali system leads selectively to formation of N(4)-alkyl derivatives. Both the starting compounds obtained and their N(4)-methylsubstituted analogues together with relative diethyl 4-aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-on-5,6-dicarboxylates, 6-unsubstituted 4-aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-on-5-dicarboxylates and the derivatives of 6-COR-7-aryl-4,7-dihydro[1,2,4] triazolo[1,5-a]pyrimidines are the promising objects for studying benzyl C(7)-functionalization of 4,7-dihydroazolo 1,5-a]pyrimidines, as well as of reactions associated with the presence of double C=C-bonds activated by two electron withdrawing groups. Obtaining of the key N(4)H- and N(4)Me-derivatives of 7-phenyl-4,7-dihydro[1,2,4] triazolo- and tetrazolo[1,5-a]pyrimidin-5,6-dicarboxylates also opens the way to the research of biological properties of the compounds of this class. It is noteworthy that being a three-component one the reaction studied, without any doubts, are appropriate for the synthesis of the derivatives of 7-aryl-4,7-dihydro[1,2,4]triazolo- and tetrazolo[1,5-a]pyrimidines containing two electron withdrawing substituents in positions 5 and 6.Показано, что трехкомпонентная конденсация щавелевоуксусного эфира (диэтил 2-оксосукцината), ароматических альдегидов и 3-амино-1,2,4-триазола или 5-аминотетразола в диметилформамиде приводит к образованию соответствующих диэтил 7-арил-4,7-дигидроазоло[1,5-a]пиримидин-5,6-дикарбоксилатов. С помощью 1Н ЯМР-спектроскопии (по данным химических сдвигов сигналов протонов С(2)H для соответствующих N(4)H- и N(4)Ме-производных диэтил 7-фенил-4,7-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-a] пиримидин-5,6-дикарбоксилата) установлено, что алкилирование 7-арил-4,7-дигидроазоло[1,5-a]пиримидин-5,6-дикарбоксилатов в системе ацетонитрил-насыщенная водная щелочь селективно приводит к образованию N(4)-алкилпроизводных. Как полученные исходные соединения, так и их N(4)-метилзамещенные аналоги наряду с родственными диэтил 4-арил-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он-5,6-дикарбоксилатами, 6-незамещенными этил 4-арил-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он-5-карбоксилатами и производными 6-COR-7-арил-4,7-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинов являются перспективными объектами для изучения бензильной С(7)-функционализации 4,7-дигидроазоло[1,5-a]пиримидинов, а также реакций, связанных с наличием двойной C=C-связи, активированной двумя акцепторными группами. Получение ключевых N(4)H- и N(4)Ме-производных 7-фенил-4,7-дигидро[1,2,4]триазоло- и тетразоло[1,5-a]пиримидин-5,6-дикарбоксилатов также открывает путь к биологическим исследованиям соединений этого класса. Заметим, что исследованная реакция, являясь трехкомпонентной, безусловно подходит для синтеза и исследования комбинаторных библиотек производных 7-арил-4,7-дигидро[1,2,4]триазоло- и тетразоло[1,5-a]пиримидинов, содержащих два электроноакцепторных заместителя в положениях 5 и 6.Показано, що трикомпонентна конденсація щавлевооцтового естеру (діетил 2-оксосукцинату), ароматичних альдегідів та 3-аміно-1,2,4-триазолу або 5-амінотетразолу в диметилформаміді призводить до утворення відповідних діетил 4,7-дигідроазоло[1,5-a]піримідин-5,6-дикарбоксилатів. За допомогою 1Н ЯМР-спектроскопії (за даними про хімічні зсуви сигналів протонів С(2)Н для відповідних N(4)H- та N(4)Me-похідних діетил 7-феніл-4,7-дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин-5,6-дикарбоксилатів) вста-новлено, що алкілування 4,7-дигідроазоло[1,5-a]піримідин-5,6-дикарбоксилатів у системі ацетонітрилнасичений водний луг селективно призводить до утворення N(4)-алкілпохідних. Як отримані вихідні сполуки, так і їхні N(4)-метилзаміщені аналоги поряд зі спорідненими діетил 4-арил-3,4-дигідропіримідин-2(1Н)-он-5,6-дикарбоксилатами, 6-незаміщеними етил 4-арил-3,4-дигідропіримідин-2(1Н)-он-5-карбоксилатами та похідними 6-COR-7-арил-4,7-дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідинів є перспективними об’єктами для вивчення бензильної С(7)-функціоналізації 4,7-дигідроазоло[1,5-a]піримідинів, а також реакцій, пов’язаних з наявністю подвійного C=C-зв’язку, активованого двома акцепторними групами. Отримання ключових N(4)H- і N(4)Ме-похідних 7-феніл-4,7-дигідро[1,2,4]триазоло- та тетразоло[1,5-a]піримідин-5,6-дикарбоксилатів також відкриває шлях до біологічних досліджень сполук цього класу. Відзначимо, що досліджена реакція, будучи трикомпонентною, безумовно підходить для синтезу та дослідження комбінаторних бібліотек похідних 7-арил-4,7-дигідро[1,2,4]триазоло- та тетразоло[1,5-a]піримідинів, що містять два електроноакцепторні замісники у положеннях 5 та 6
Скринінг противірусної активності в ряду С5 та N3 заміщених похідних 4-тіазолідинонів
Get PDFProspects for the search of antiviral agents among 4-thiazolidinone derivatives, as well as the optimal directions of the main core structure optimization – namely C5 and N3, have been described. As the result of the screening performed (within the Antimicrobial Acquisition and Coordinating Facility programme), the values of the antiviral activity of the target 5-substituted-4-thiazolidinones with the carboxylic group (or its derivatives) in the N3 residue on relation to a wide range of the viral panels have been determined. The active compounds, which can be regarded as promising structures in the anti-flu agent design, have been identified, as well as 3-{5-[2-chloro-3-(4-nitrophenyl)-allylidene]-4-oxo-2-thioxothiazolidine-3-yl}-propionic (1) and –succinic acids (3) have been identified has hit-compounds with a marked anti-VZV activity (SI values – 27 and 38, respectively).Показана перспективность поиска противовирусных агентов среди производных 4-тиазолидинонов, отмечены оптимальные направления оптимизации структуры базового гетероцикла – положения С5 и N3. В результате проведенного скрининга (в рамках международной программы Antimicrobial Acquisition & Coordinating Facility) установлены значения противовирусной активности исследуемых 5-замещенных-4-тиазолидинонов, которые содержат карбоксильную группу (или ее производные) в заместителе положения N3 относительно широкого спектра вирусов. Выделено ряд активных соединений, которые могут рассматриваться как перспективные структуры при дизайне агентов, воздействующих на вирусы гриппа, а также идентифицировано 3-{5-[2-хлор-3-(4-нитрофенил)-алилиден]-4-оксо-2-тиоксотиазолидин-3-ил}-пропановую кислоту (1) и -сукцинатную кислоту (3) как соединения-хиты с выразительной активностью относительно вируса Варицелла-Зостер (значения индекса селективности 27 и 38 соответственно).Показано перспективність пошуку противірусних агентів серед похідних 4-тіазолідинонів, зазначені оптимальні напрямки оптимізації структури базового гетероциклу – положення С5 та N3. У результаті проведеного скринінгу (в рамках міжнародної програми Antimicrobial Acquisition & Coordinating Facility) встановлено значення противірусної активності досліджуваних 5-заміщених-4-тіазолідинонів, що містять карбоксильну групу (або її похідні) в заміснику положення N3, відносно широкого спектра вірусів. Виділено ряд активних сполук, що можуть розглядатися як перспективні структури при дизайні агентів, що діють на віруси грипу, а також ідентифіковано 3-{5-[2-хлор-3-(4-нітрофеніл)-аліліден]-4-оксо-2-тіоксотіазолідин-3-іл}-пропанову кислоту (1) та -сукцинатну кислоту (3) як сполуки-хіти з виразною активністю щодо вірусу Варіцелла-Зостер (значення індексу селективності 27 та 38 відповідно)
N-Ацилювання аміно-9,10-антрахінонів системою сильна карбонова кислота – тіоціанат амонію
Get PDFThe significance of the acylation reaction of amines is presented in the literary reference information. The products of the reaction of the corresponding amides are important intermediates in obtaining practically useful compounds. It has been shown that the most common methods of acylfunctionalization of amines are acetylation, trifluoroacetylation and formylation, usually acid anhydrides or chlorides are used as acylating reagents in these reactions in the presence of highly toxic and expensive catalysts. The authors have developed an approach to the synthesis of a number of N-acylated amino-9,10-anthraquinones, which is based on the use of a new acylation system consisting of a strong organic acid and ammonium thiocyanate. It has been determined that 1-amino-9,10-anthraquinone and its derivatives in the presence of the two-fold excess of ammonium thiocyanate can be acetylated only by formic and trifluoroacetic acids. 2-Amino-9,10-anthraquinone additionally can be acetylated by mercaptoacetic and acetic acids. The scheme of the reaction discovered has been proposed, it involves in situ generation of ammonium acetate from carboxylic acid and ammonium thiocyanate, which serves as the acylating reagent.Приведена информативная литературная справка синтетической значимости реакции ацилирования аминов, продукты которой соответствующие амиды являются важными интермедиатами при получении значительного массива практически полезных соединений. На основе анализа литературных источников установлено, что в процессах ацилфункционализации аминов наиболее распространены методы ацетилирования, трифтор- ацетилирования и формилирования, в которых, как правило, в роли ацилирующих реагентов используются ангидриды или хлорангидриды кислот в присутствии высокотоксичных и дорогих катализаторов. Авторами разработан подход к синтезу ряда N-ацилированных амино-9,10-антрахинонов, основанный на применении новой ацилирующей системы сильная органическая кислота – тиоцианат аммония. На примерах взаимодействия амино-9,10-антрахинонов с муравьиной, уксусной, тиоуксусной и трифторуксусной кислотами в присутствии двухкратного избытка тиоцианата аммония выяснено влияние структуры аминосубстратов и карбоновой кислоты на протекание реакции ацилирования и образования антрахинолиламидов. Установлено, что 1-амино-9,10-антрахинон и его замещенные аналоги в присутствии тиоцианата аммония подвержены ацилированию только муравьиной и трифторуксусной кислотами, в то время как 2-амино-9,10-антрахинон кроме муравьиной и трифторуксусной кислот образует амиды под действием уксусной и тиоуксусной кислот. Предложена схема найденной реакции, которая предусматривает in situ генерирование с карбоновой кислоты и тиоцианата аммония ацетата аммония, который собственно и выполняет роль ацилирующего реагента.Наведена інформативна літературна довідка синтетичної значимості реакції ацилювання амінів, продукти якої відповідні аміди є важливими інтермедіатами при отриманні значного масиву практично корисних сполук. На основі аналізу літературних джерел виявлено, що в процесах ацилфункціоналізації амінів найпоширенішими є методи ацетилювання, трифтороацетилювання та формілювання, в яких, як правило, в ролі ацилюючих реагентів використовуються ангідриди або хлороангідриди кислот у присутності високотоксичних і дорогих каталізаторів. Авторами розроблено підхід до синтезу низки N-ацильованих аміно-9,10-антрахінонів, який грунтується на застосуванні нової ацилюючої системи сильна органічна кислота – тіоціанат амонію. На прикладах взаємодії аміно-9,10-антрахінонів із форміатною, ацетатною, тіоацетатною та трифтороацетатною кислотами в присутності двократного надлишку тіоціанату амонію з’ясовано вплив структури аміносубстрату та карбонової кислоти на перебіг реакції ацилювання і утворення антрахіноліламідів. Встановлено, що 1-аміно-9,10-антрахінон та його заміщені аналоги в присутності тіоціанату амонію схильні до ацилювання тільки форміатною та трифтороацетатною кислотами, натомість 2-аміно-9,10-антрахінон окрім форміатної та трифтороацетатної кислот утворює аміди під дією ацетатної та тіоацетатної кислот. Запропонована схема знайденої реакції, яка передбачає in situ генерування із карбонової кислоти та тіоціанату амонію ацетату амонію, який власне і виконує роль ацилюючого реагента