366 research outputs found
Sort by
Синтез, комп’ютерне прогнозування біологічної активності та гострої токсичності 1-Ar-4-R-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіназолін-5(4н)-онів
Get PDFUsing the PASS programme computer prediction of the biological activity of 1-Ar-4-R-[1,2,4]triazolo[4,3-a] quinazolin-5(4H)-ones has been performed; it has allowed to identify the types of the biological activity of the compounds studied and sort out the most promising compounds 5{1-20} with the potential anti-asthmatic and anti-allergic activity. Prediction of the acute toxicity of 1-Ar-4-R-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5(4H)-ones 5{1-20} has been carried out by the GUSAR software, which allows to refer them to slightly toxic (toxicity class 4) or practically nontoxic (toxicity class 5) substances. The synthesis of the most promising compounds 5{1-20} studied іn silico for the biological activity and the acute toxicity has been conducted by interaction of the corresponding 2-hydrazinoquinazolin-4(3H)-ones 1{1-5} with imidazolides 3{1, 2} of aromatic acids 2{1, 2}, or with aromatic aldehydes 4{1, 2} followed by oxidation in the presence of FeCl3. The structure of the compounds 5{1-20}synthesized has been proven by the data of the elemental analysis and 1H NMR spectroscopy. The compounds obtained are promising objects for further investigations as slightly toxic or nontoxic substances with the potential anti-asthmatic and anti-allergic activity.Проведено компьютерное прогнозирование биологической активности виртуальной библиотеки 1-Ar-4-R-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиназолин-5(4Н)-онов с помощью компьютерной программы PASS, что позволило определить направление биологической активности исследуемых соединений и выделить из них наиболее перспективные 5{1-20} с потенциальной противоастматической и антиаллергической активностью. Компьютерное прогнозирование острой токсичности 1-Ar-4-R-[1,2,4]триазоло[4,3-a] хиназолин-5(4Н)-онов 5{1-20} проведено за счет использования программного обеспечения GUSAR, что позволило отнести их к малотоксичным (4 класс токсичности) или практически нетоксичным веществам (5 класс токсичности). Синтез наиболее перспективних соединений 5{1-20}, исследованных методом in silico на биологическую активность и острую токсичность, был проведен при взаимодействии соответствующих 2-гидразинохиназолин-4(3Н)-онов 1{1-5} с имидазолидами 3{1, 2} ароматических кислот 2{1, 2} или с ароматическими альдегидами 4{1, 2} с последующим окислением в присутствии FeCl3. Строение синтезированных соединений 5{1-20} доказано при помощи элементного анализа и данных 1Н ЯМР-спектроскопии. Полученные соединения являются перспективными объектами для дальнейших исследований как малотоксичные или нетоксичные вещества с потенциальной противоастматической и антиаллергической активностью.Проведено комп’ютерне прогнозування біологічної активності віртуальної бібліотеки 1-Ar-4-R-[1,2,4] триазоло[4,3-a]хіназолін-5(4Н)-онів за допомогою комп’ютерної програми PASS, що дозволило визначити напрямок біологічної активності досліджуваних сполук та виділити серед них найбільш перспективні 5{1-20} з потенційною протиастматичною та антиалергічною активністю. Комп’ютерне прогнозування гострої токсичності 1-Ar-4-R-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіназолін-5(4Н)-онів 5{1-20} здійснено за програмним забезпеченням GUSAR, що дозволило віднести їх до малотоксичних (4 клас токсичності) або практично нетоксичних речовин (5 клас токсичності). Синтез найбільш перспективних сполук 5{1-20}, досліджених методом іn silico на біологічну активність та гостру токсичність, був проведений при взаємодії відповідних 2-гідразинохіназолін-4(3Н)-онів 1{1-5} з імідазолідами 3{1, 2} ароматичних кислот 2{1, 2} або з ароматичними альдегідами 4{1, 2} з наступним окисненням у присутності FeCl3. Будову синтезованих сполук 5{1-20} доведено за допомогою елементного аналізу та даних 1H ЯМР спектроскопії. Отримані сполуки є перспективними об’єктами для подальших досліджень як малотоксичні або нетоксичні речовини з потенційною протиастматичною та антиалергічною активністю
Cинтез та оцінка бактерицидної активності 4-(4-хлоро-1H-імідазол-5-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбонітрилів
No full textThe synthetic approach to preparation of some new 4-imidazolyl substituted derivatives of pyridine-3-carboxylic acid nitriles has been proposed, and their antimicrobial and antifungal properties have been studied in the article. It has been found that 4-(4-chloro-1H-imidazol-5-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonitriles are prepared with 41-51% yields by four component cyclocondensation of 4-chloroimidazol-5-carbaldehydes with acetophenones and ethyl cyanoacetate in the presence of the 10-fold excess of ammonium acetate when boiling in ethanol for 15-30 h. A detailed monitoring of the reaction by liquid chromatography–mass spectrometry has shown that the reaction is accompanied with the by-process forming the corresponding chalcones that do not tend to undergo cyclization to the target products. The structure of the compounds synthesized has been proven by the complex of physical and chemical methods: IR, 1H and 13C NMR spectroscopy and liquid chromatography–mass spectrometry. The most evidential among them are 13C NMR spectra with characteristic signals for the pyridоne system in such ranges as C3 (90-92 ppm), C5 (115-116 ppm), C4 (127-129 ppm), C6 (144-146 ppm) and C2 (159-161 ppm). The results of the bactericidal activity study of a number of the compounds synthesized have convincingly confirmed their high antimicrobial and antifungal action. They inhibit the growth of microorganism vegetative forms in the concentrations of 7.8-125 mg/ml.Предложен синтетический подход к получению ряда новых 4-имидазолилзамещенных производных нитрилов пиридин-3-карбоновых кислот и изучены их противомикробные и противогрибковые свойства. Установлено, что 4-(4-хлоро-1H-имидазол-5-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-карбонитрилы получаются с выходами 41-51% четырехкомпонентной циклоконденсацией 4-хлоримидазол-5-карбальдегидов из ацетофенонами и этилцианоацетатом в присутствии 10-кратного избытка ацетата аммония при 15-30 часовом кипячении в этаноле. Подробный мониторинг хода реакции методом хроматомасс-спектрометрии показал, что реакция сопровождается побочным процессом образования соответствующих халконов, которые не склонны подвергаться циклизации в целевые продукты. Структура синтезированных соединений доказана комплексом физико-химических методов: ИК-, ЯМР 1Н і 13С спектроскопией и хромато-масс-спектрометрией. Среди них наиболее доказательными являются спектры ЯМР 13С с характерными сигналами пиридоновой системы в диапазонах: С3(90-92 м.д.), С5(115-116 м.д.), С4(127-129 м.д.), С6(144-146 м.д.) и С2(159-161 м.д.). Результаты исследований бактерицидной активности ряда синтезированных соединений убедительно подтвердили их высокое противомикробное и противогрибковое действие. Они подавляют развитие вегетативных форм микроорганизмов в концентрациях 7,8-125 мкг/мл.Запропоновано синтетичний підхід до отримання ряду нових 4-імідазолілзаміщених похідних нітрилів піридин-3-карбонових кислот і вивчені їх антимікробні та протигрибкові властивості. Встановлено, що 4-(4-хлоро-1Н-імідазол-5-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбонітрили отримують із виходами 41-51% чотирикомпонентною циклоконденсацією 4-хлороімідазол-5-карбальдегідів із ацетофенонами та етилу ціаноацетатом у присутності 10-кратного надлишку ацетату амонію при 15-30 годинному кип’ятінні в етанолі. Детальний моніторинг перебігу реакції методом хроматомас-спектрометрії показав, що реакція супроводжується побічним процесом утворення відповідних халконів, не схильних циклізуватись у цільові продукти. Структура синтезованих сполук доведена комплексом фізико-хімічних методів: ІЧ-,ЯМР 1Н і 13С спектроскопією та хроматомас-спектрометрією. Серед них найдоказовішими є спектри ЯМР 13С з характерними сигналами піридонової системи в діапазонах: С3(90-92 м.ч.), С5(115-116 м.ч.), С4(127-129 м.ч.), С6(144-146 м.ч.) та С2(159-161 м.ч.). Результати досліджень бактерицидної активності низки синтезованих сполук переконливо підтвердили їх високу антимікробну та протигрибкову дію. Вони пригнічують розвиток вегетативних форм мікроорганізмів у концентраціях 7,8-125 мкг/мл
Синтез та біологічна активність трифторометилзаміщених анілідів 4-гідрокси-2,2-діоксо-1Н-2λ6,1-бензотіазин-3-карбонових кислот
Get PDFIn order to reveal the regularities of the “structure – biological activity” relationship by interaction of esters of 1-R-4-hydroxy-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazin-3-carboxylic acids and trifluoromethyl substituted anilines in boiling xylene with good yields and purity the corresponding N-aryl-4-hydroxy-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazin-3-carboxamides have been synthesized. The structure of the compounds obtained has been confirmed by the data of elemental analysis and NMR 1Hspectroscopy. It has been shown that the presence of trifluoromethyl groups having the powerful electron-withdrawing properties affects the position of signals of the aniline moiety protons: comparing to the spectra of the model methyl derivatives they undergo a significant paramagnetic shift. According to the results of the pharmacological studies conducted it has been found that the replacement of methyl groups in the anilide moiety of 1-R-4-hydroxy-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazin-3-carboxamides to trifluoromethyl has a different effect on their analgesic activity, which can remain at the original level, be completely lost or significantly increase. However, N-aryl-4-hydroxy-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazin-3-carboxamides definitely lose the ability to influence in any way on the excretory renal function after this chemical modification.С целью выявления закономерностей связи «структура – биологическая активность» взаимодействием сложных эфиров 1-R-4-гидрокси-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоновых кислот и трифторметилзамещенных анилинов в кипящем ксилоле с хорошими выходами и чистотой синтезированы соответствующие N-арил-4-гидрокси-2,2-диоксо-1Н-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамиды. Строение полученных соединений подтверждено данными элементного анализа и спектроскопии ЯМР 1Н. Показано, что присутствие обладающих мощными электроноакцепторными свойствами трифторметильных групп сказывается на положении сигналов протонов анилидных фрагментов – по сравнению со спектрами модельных метильных производных они претерпевают существенный парамагнитный сдвиг. По результатам проведенных фармакологических испытаний найдено, что замена метильных групп в анилидном фрагменте 1-R-4-гидрокси-2,2-диоксо-1Н-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамидов на трифтор-метильные по-разному влияет на их анальгетическую активность, которая может оставаться на исходном уровне, полностью теряться или значительно усиливаться. А вот способность влиять каким-либо образом на мочевыделительную функцию почек N-арил-4-гидрокси-2,2-диоксо-1Н-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамиды после указанной химической модификации однозначно утрачивают.З метою виявлення закономірностей зв’язку «структура – біологічна активність» взаємодією естерів 1-R-4-гідрокси-2,2-діоксо-1H-2λ6,1-бензотіазин-3-карбонових кислот та трифторометилзаміщених анілінів у киплячому ксилолі з добрими виходами і чистотою синтезовані відповідні N-арил-4-гідрокси- 2,2-діоксо-1Н-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксаміди. Будова одержаних сполук доведена даними елементного аналізу та спектроскопії ЯМР 1Н. Показано, що присутність трифторометильних груп, які виявляють сильні електроноакцепторні властивості, позначається на положенні сигналів протонів анілідних фрагментів – порівняно зі спектрами модельних метильних похідних вони піддаються суттєвому парамагнітному зсуву. За результатам проведених фармакологічних випробовувань знайдено, що заміна метильних груп в анілідному фрагменті 1-R-4-гідрокси-2,2-діоксо-1Н-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксамідів на трифторометильні по-різному впливає на їх аналгетичну активність, яка може залишатися на вихідному рівні, повністю втрачатися або ж значно посилюватися. А ось здатність впливати будь-яким чином на сечовидільну функцію нирок N-арил-4-гідрокси-2,2-діоксо-1Н-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксаміди після зазначеної хімічної модифікації однозначно втрачають
Поліморфізм та аналгетична активність N-(3-піридилметил)-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбоксаміду
Get PDFThe advanced study of the analgesic activity of N-(3-pyridylmethyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxamide selected by the results of the primary pharmacological screening as the leading structure has revealed a significant change in anesthetic properties in different samples of this compound. Since the substance under study was not soluble in water, and animals received it orally as a thin aqueous suspension, the most likely cause of the effect observed was thought to be the changes in the crystalline structure of N-(3-pyridylmethyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxamide occurring in it under the influence of external factors. This assumption has been fully confirmed by the thorough microscopic investigation of righ – and low-active samples, as well as more objective data, the methods of powder and single crystal X-ray diffraction analysis. Thus, in particular, it has been found that with all the variety of crystalline and amorphous forms included in the samples studied their qualitative composition appeared to be quite similar. At the same time the quantitative content of some of the phases varies greatly, and obviously, it was the factor determining the size of the analgesic effect.Расширенное изучение анальгетической активности N-(3-пиридилметил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксамида, отобранного по результатам первичного фармакологического скрининга в качестве структуры-лидера, выявило существенное изменение обезболивающих свойств у разных образцов этого соединения. Поскольку испытуемое вещество не растворимо в воде и подопытным животным вводилось перорально в виде тонкой водной суспензии, то наиболее вероятной причиной обнаруженного эффекта посчитали изменения кристаллического строения N-(3-пиридилметил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксамида, происходящие в нем под воздействием внешних факторов. Это предположение полностью подтвердилось тщательным микроскопическим исследованием высоко- и низкоактивного образцов, а также более объективными данными, полученными методами порошкового и монокристаллического рентгеноструктурного анализа. Так, в частности, установлено, что при всем многообразии кристаллических и аморфных форм, входящих в изучаемые образцы, их качественный состав оказался довольно схожим. В то же время количественное содержание некоторых фаз сильно различается, что, очевидно, и послужило определяющим для величины анальгетического эффекта фактором.Розширене вивчення аналгетичної активності N-(3-піридилметил)-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбоксаміду, відібраного за результатами первинного фармакологічного скринінгу як структури-лідера, виявило суттєву зміну знеболюючих властивостей у різних зразків цієї сполуки. Оскільки досліджувана речовина нерозчинна у воді і піддослідним тваринам вводилась перорально у вигляді тонкої водної суспензії, то найбільш ймовірною причиною виявленого ефекту визнали зміни кристалічної будови N-(3-піридилметил)-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбоксаміду, які відбуваються у ньому під впливом зовнішніх факторів. Це припущення повністю підтвердилось ретельним мікроскопічним дослідженням високо- та низькоактивного зразків, а також більш об’єктивними даними, одержаними методами порошкового і монокристалічного рентгеноструктурного аналізу. Так, зокрема, встановлено, що при всьому розмаїтті кристалічних та аморфних форм, що входять у досліджувані зразки, їх якісний склад виявився доволі схожим. В той же час кількісний вміст деяких фаз сильно розрізняється, що, очевидно, й послужило визначальним фактором для величини аналгетичного ефекту
Синтез і протипухлинна активність 2-(4-aміно-5-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ілсульфаніл)-N-(5-R-бензилтіазол-2-іл)-ацетамідів
Get PDF3-Aryl-2-chloropropanals 2a-h have been prepared by the reaction of arenediazonium chlorides 1a-h with acrolein in the conditions of Meerwein arylation (water-acetone, CuCl2 as a catalyst). These aldehydes react with thiourea by refluxing in ethanol to obtain 2-amino-5-R-benzyl-1,3-thiazoles 3a-h (R = 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 3-CF3, 2,4-Cl2, 2,5-Cl2, 3,4-Cl2, 3-Cl-4-Me) with high yields. The resulting 2-aminothiazoles were acylated with chloroacetic acid chlorides to form 2-chloro-N-(5-aryl-1,3-thiazol-2-yl)acetamides 4a-h with the yields of 68-91%. By the reaction of compounds 4a-h with 4-amino-5-methyl-4H-1,2,4-triazole-3-thiole 5 a series of novel 2-(4-amino-5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl)-N-(5-R-benzylthiazol-2-yl)-acetamides 6a-h (71-86%) have been synthesized. These compounds have been evaluated for their anticancer activity against 60 cancer lines in the concentration of 10 μM. The human tumour cell lines were derived from nine different cancer types: leukemia, melanoma, lung, colon, CNS, ovarian, renal, prostate, and breast cancers. Among all the derivatives, compounds 6a-c, 6e,f (R = 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 2,4-Cl2, 2,5-Cl2) have been found to be active and have a high selectivity in relation to melanoma, while 2-(4-amino-5-methyl-4H-[1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl)-N-[5-(2-chlorobenzyl)-thiazol-2-yl]-acetamide (6a) and 2-(4-amino-5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl)-N-[5-(3,4-dichlorobenzyl)-thiazol-2-yl]-acetamide (6g) are active in relation to breast cancer.Взаимодействием арендиазониевых солей 1a-h с акролеином в водно-ацетоновой среде в присутствии катализатора хлорида меди(II) (условия реакции Меервейна) синтезированы 3-арил-2-хлоропропанали 2a-h. Эти альдегиды реагируют с тиомочевиной при нагревании в спирте, образуя 2-амино-5-R-бензил-1,3-тиазолы 3a-h (R = 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 3-CF3, 2,4-Cl2, 2,5-Cl2, 3,4-Cl2, 3-Cl-4-Me) с высокими выходами. Ацилированием аминотиазолов 3a-h хлорангидридом хлоруксусной кислоты в присутствии триэтиламина получены 2-хлор-N-(5-арил-1,3-тиазол-2-ил)ацетамиды 4a-h с выходами 68-91%. Кипячением последних с эквимолярным количеством 4-амино-5-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-тиола 5 на протяжении 4 часов в присутствии триэтиламина синтезировали серию новых 2-(4-амино-5-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)-N-(5-R-бензилтиазол-2-ил)-ацетамидов 6a–h, выходы которых составляют 71-86%. Изучена противораковая активность полученных соединений. Исследование противоопухолевой активности соединений проводили на 60 линиях раковых клеток в концентрации 10 мкМ. Линии опухолевых клеток человека были получены из девяти различных типов рака: лейкемии, меланомы, рака легких, толстой кишки, ЦНС, яичников, почек, простаты, молочной железы. Установлено, что соединения 6a-c, 6e,f (R = 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 2,4-Cl2, 2,5-Cl2) наиболее активны относительно линий меланомы, а 2-(4-амино-5-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)-N-[5-(2-хлорбензил)тиазол-2-ил]ацетамид (6а) и 2-(4-амино-5-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)-N-[5-(3,4-дихлорбензил)тиазол-2-ил]ацетамид (6g) – относительно линий рака молочной железы.Взаємодією арендіазонієвих солей 1a-h з акролеїном у водно-ацетоновому середовищі за наявності каталізатора хлориду міді(II) (умови реакції Меєрвейна) синтезовано 3-арил-2-хлоропропаналі 2a-h. Ці альдегіди реагують з тіосечовиною при нагріванні у спирті, утворюючи 2-аміно-5-R-бензил-1,3-тіазоли 3a-h (R = 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 3-CF3, 2,4-Cl2, 2,5-Cl2, 3,4-Cl2, 3-Cl-4-Me) з високими виходами. Ацилюванням амінотіазолів 3a-h хлорангідридом хлороцтової кислоти за наявності триетиламіну одержано 2-хлор-N-(5-арил-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміди 4a-h з виходами 68-91%. Кип’ятінням цих хлорацетамідів з еквімолярною кількістю 4-аміно-5-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-тіолу 5 протягом 4 годин у присутності триетиламіну синтезували серію нових 2-(4-аміно-5-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ілсульфаніл)-N-(5-R-бензилтіазол-2-іл)-ацетамідів 6a-h, виходи яких складають 71-86%. Вивчена протиракова активність одержаних сполук. Досліджували протипухлинну активність щодо 60 ракових ліній в концентрації 10 мкМ. Лінії пухлинних клітин людини були отримані з дев’яти різних типів раку: лейкемії, меланоми, раку легенів, товстої кишки, ЦНС, яєчників, нирок, простати, молочної залози. Встановлено, що сполуки 6a-c, 6e,f (R = 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 2,4-Cl2, 2,5-Cl2) найактивніші відносно ліній меланоми, а 2-(4-аміно-5-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ілсульфаніл)-N-[5-(2-хлоробензил)тіазол-2-іл]ацетамід (6а) і 2-(4-аміно-5-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ілсульфаніл)-N-[5-(3,4-дихлоробензил)тіазол-2-іл]ацетамід (6g) – відносно ліній раку молочної залози
Синтез, реакційна здатність та антимікробна активність заміщених тієно[2,3-d]піримідин-4(3Н)-тіо(селено)нів
Get PDFA new series of R1,R2-thieno[2,3-d]pyrimidine-4(3H)-one, thione and selenone derivatives have been synthesized; the reaction of alkylation of the compounds obtained has been studied. Their structures have been confirmed by the NMR 1H and mass spectra, and elemental analysis. The antibacterial and antifungal activities in vitro against three bacterial and two fungal pathogens have been revealed using the stiff plate agar diffusion method and the serial dilution method. The minimal bactericidal, fungicidal and bacteriostatic concentrations have been obtained. The pharmacological screening has shown that some of the compounds obtained possess a good antimicrobial activity. The culture of S.aureus. appeared to be the most sensitive to compound 10a. The best fungistatic indicators against A.niger have been found for compounds 4a and 9a.Синтезирован ряд новых производных R1,R2-тиено[2,3-d]пиримидин-4(3Н)-онов, тионов и селенонов, изучена реакция алкилирования полученных соединений. Структуры полученных соединений установлены с помощью данных ЯМР 1Н и масс-спектров, а также данных элементного анализа. Антибактериальная и фунгистатическая активность in vitro против трёх видов бактерий и двух видов грибов была обнаружена с помощью метода диффузии вещества в агар и метода серийного разведения. Определены минимальные концентрации бактериальной, фунгицидной и бактериостатической активности. Фармакологическое исследование подтвердило, что некоторые из полученных продуктов проявляют хорошую антимикробную активность. Культура бактерии S.aureus наиболее чувствительна к соединению 10а. Наилучшие фунгистатические показатели против цвелевого гриба A.niger определены для соедине-ний 4а и 9а.Синтезовано ряд нових похідних R1,R2-тієно[2,3-d]піримідин-4(3Н)-онів, тіонів і селенонів та вивчено реакцію алкілування отриманих продуктів. Структури отриманих продуктів встановлені за допомогою даних ЯМР 1Н та мас-спектрів і даних елементного аналізу. Антибактеріальну і фунгістатичну активність in vitro проти 3 культур бактерій і двох видів грибів було встановлено за допомогою методу дифузії речовини в агар і методу серійних розведень. Були визначені мінімальні концентрації бактеріальної, фунгістатичної і бактеріостатичної активності. Фармакологічне дослідження підтвердило, що деякі з отриманих продуктів проявляють добру антимікробну активність. Культура бактерії S.aureus. найбільш чутлива до сполуки 10а. Найкращі фунгістатичні показники проти цвільового гриба A.niger виявлені для сполук 4а і 9а
Oбернено-фазне ВЕРХ-дослідження комплексоутворення 5,17-біс-(N-тoлілiмiнoмeтил)-25,27-дипропоксикалікс[4]aрену з ароматичними карбоновими кислотами
Get PDFThe Host-Guest complexation of 5,17-bis-(N-tolyliminomethyl)-25,27-dipropoxycalix[4]arene with a number of aromatic carboxylic acids has been studied by reversed-phase high-performance liquid chromatography. The mobile phase was acetonitrile-water (80/20, v/v) with addition of 0.1% formic acid. The column was LiChrosorb RP 18, the UV detector operated at λ = 254 nm and at 26°C. The main chromatographic characteristics (retention time t[sub]R[/sub] and capacity factor k’) of the aromatic carboxylic acids have been determined. The lipophilicity values of log P of carboxylic acids, as well as the binding constants K[sub]A[/sub] (387-941 M[sup]-1[/sup]) and Gibbs free energies ∆G (-14.74 – -16.94 kJ/mol) of the calixarene complexes with aromatic carboxylic acids have been calculated. The molecular modelling (Hyper Chem, version 8.0) of the calixarene complexes has revealed the presence of hydrogen bonds between carboxylic groups of the acids and nitrogen atoms of imino groups at the upper rim or oxygen atoms of hydroxyl groups at the lower rim of the calixarene macrocycle. The infl uence of log P lipophilicity of acids on K[sub]A[/sub] values of the calixarene complexes has been assessed. The linear dependence of the binding constants on the acid lipophilicity indicates a signifi cant role of solvophobic interactions on the complexation process. The relationship between supramolecular (K[sub]A[/sub]) and physicochemical (molecular weight, log P, pKa) characteristics of acids has been found. The binding constants K[sub]A[/sub] of the complexes increase with increase of their molecular weight and log P values.Комплексообразование типа Гость-Хозяин 5,17-бис-(N-толилиминометил)-25,27-дипропоксикаликс[4]aрена с некоторыми ароматическими карбоновыми кислотами исследовано методом обращенно-фазной высокоэффективной жидкостной хроматографии. Подвижная фаза – ацетонитрил-вода, (80/20, по объему) с добавкой 0,1% муравьиной кислоты. Колонка – LiChrosorb RP 18, УФ детектор работал при длине волны λ = 254 нм и температуре 26°C. Определены основные хроматографические характеристики (время удерживания t[sub]R [/sub]и коэффициент емкости k’) ароматических карбоновых кислот. Pассчитаны значения липофильности log P кислот, а также значения констант связывания K[sub]A[/sub] (387-941 М[sup]-1[/sup]) и свободных энергий Гиббса ΔG (-14.74 – -16.94 kJ/mol) комплексов каликсарена с ароматическими карбоновыми кислотами. Молекулярное моделирование (Hyper Chem, версия 8.0) каликсареновых комплексов показало присутствие водородных связей между карбоксильными группами кислот и атомами азота имино-групп на верхнем ободе или атомами кислорода гидроксильных групп на нижнем ободе каликсаренового макроцикла. Oценено влияние липофильности log P кислот на значения K[sub]A[/sub] каликсареновых комплексов. Линейная зависимость констант связывания КА от липофильности кислот свидетельствует о существенной роли сольвофобных взаимодействий в процессе комплексообразования. Установлена взаимосвязь между супрамолекулярными (K[sub]A[/sub]) и физико-химическими характеристиками (молекулярная масса, log P) кислот. Константы связывания K[sub]A[/sub] комплексов растут с увеличением молекулярной массы кислот и повышением значений их липофильности log P.Комплексоутворення типу Гість-Господар 5,17-біс-(N-толілімінометил)-25,27-дипропоксикалікс[4]aрену з низкою ароматичних карбонових кислот досліджено методом обернено-фазної високоефективної рідинної хроматографії. Рухома фаза – ацетонітрил-вода, (80/20, за об’ємом) з додаванням 0,1% мурашиної кислоти. Колонка – LiChrosorb RP 18, УФ детектор працював при довжині хвилі λ = 254 нм за температури 26°C. Визначені основні хроматографічні характеристики (час утримання t[sub]R[/sub] та коефіцієнт ємкості k’) карбонових кислот. Pозраховані значення ліпофільності log P кислот, а також значення констант зв’язування K[sub]A[/sub] (387-941 М[sup]-1[/sup]) та вільних енергій Гібса ΔG (-14.74 – -16.94 kJ/mol) комплексів каліксарену з ароматичними карбоновими кислотами. Молекулярне моделювання (Hyper Chem, версія 8.0) каліксаренових комплексів вказало на присутність водневих зв’язків між карбоксильними групами кислот та атомами азоту іміно-груп на верхньому вінці або атомами кисню гідроксильних груп на нижньому вінці каліксаренового макроциклу. Oцінено вплив ліпофільності log P кислот на значення K[sub]A[/sub] каліксаренових комплексів. Лінійна залежність констант зв’язування КА від ліпофільності кислот вказує на суттєву роль сольвофобних взаємодій у процесі комплексоутворення. Встановлено взаємозв’язок між супрамолекулярними (K[sub]A[/sub]) та фізико-хімічними характеристиками (молекулярна маса, log P) кислот. Константи зв’язування K[sub]A[/sub] комплексів зростають зі збільшенням молекулярної маси кислот та їх ліпофільності log P
Вивчення закономірностей зв’язку структура – аналгетична активність у серії 4-гідрокси-N-(піридин-2-іл)-2,2-діоксо-1H-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксамідів
Get PDFContinuing the search for new analgesics and with the purpose of revealing the structural-biological regularities, which are important for further studies, the synthesis of a series of 4-hydroxy-N-(pyridin-2-yl)-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazine-3-carboxamides unsubstituted in position 1 has been carried out. The structure of all compounds synthesized has been confirmed by elemental analysis, 1H NMR spectra and mass spectra. Based on a detailed analysis of the mass spectra it has been concluded that 4-hydroxy-N-(pyridin-2-yl)-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazine-3-carboxamides in crystals are inner salts – 3-{[(pyridinium-2-yl)amino]carbonyl}-2,2-dioxo-1H-2,1-benzothiazin-4-olates. It has been noted that spectroscopy of 1H NMR does not allow either to confirm or disprove that in DMSO solution the substances studied exist in the form of inner salts since the signals of the active protons of OH and NHgroups that are important do not appear. According to the results of the pharmacological screening the substances – for example, 3-{[(6-methylpyridinium-2-yl)amino]carbonyl}-2,2-dioxo-1H-2,1-benzothiazin-4-olate – exceeding Piroxicam by the analgesic activity have been found. It has been unequivocally determined that removal of the 1-N-methyl group from the structure of 4-hydroxy-1-methyl-N-(pyridin-2-yl)-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazine-3-carboxamides in general leads to a marked decrease in analgesic properties and may be considered inappropriate.Продолжая поиск новых анальгетиков и с целью выявления важных для последующих исследований структурно-биологических закономерностей, мы осуществили синтез серии незамещенных в положении 1. Строение всех синтезированных соединений подтверждено данными элементного анализа, спектрами 1Н ЯМР и масс-спектрами. На основании детального анализа масс-спектров сделан вывод, что в кристаллах 4-гидрокси-N-(пиридин-2-ил)-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамиды представляют собой внутренние соли – 3-{[(пиридиниум-2-ил)амино]карбонил}-2,2-диоксо-1H-2,1-бензо-тиазин-4-олаты. Отмечено, что спектроскопия 1H ЯМР не позволяет ни подтвердить, ни опровергнуть то, что и в растворе ДМСО исследуемые соединения существуют в виде внутренних солей, поскольку важные для подобных отнесений сигналы активных протонов ОН и NH-групп в спектрах не проявляются. По результатам фармакологического скрининга выявлены вещества, например, 3-{[(6-метилпиридиниум-2-ил)амино]-карбонил}-2,2-диоксо-1H-2,1-бензотиазин-4-олат, которые превосходят по анальгетической активности Пироксикам. Однозначно установлено, что удаление 1-N-метильной группы из структуры 4-гидрокси-1-метил-N-(пиридин-2-ил)-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамидов в целом приводит к заметному снижению анальгетических свойств и может быть признано нецелесообразным.Продовжуючи пошук нових аналгетиків та з метою виявлення важливих для подальших досліджень структурно-біологічних закономірностей, ми здійснили синтез серії незаміщених у положенні 1 4-гідрокси-N-(піридин-2-іл)-2,2-діоксо-1H-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксамідів. Будову усіх синтезованих речовин підтверджено даними елементного аналізу, спектрами 1Н ЯМР та мас-спектрами. На підставі детального аналізу мас-спектрів зроблено висновок, що в кристалах 4-гідрокси-N-(піридин-2-іл)-2,2-діоксо-1H-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксаміди представляють собою внутрішні солі – 3-{[(піридиніум-2-іл)аміно]карбоніл}-2,2-діоксо-1H-2,1-бензотіазин-4-олати. Зазначено, що спектроскопія 1H ЯМР не дозволяє ні підтвердити, ні спростувати те, що і в розчині ДМСО досліджувані речовини існують у вигляді внутрішніх солей, оскільки важливі для подібних віднесень сигнали активних протонів ОН та NH-груп у спектрах не проявляються. За результатами фармакологічного скринінгу виявлені речовини, наприклад, 3-{[(6-метилпіридиніум-2-іл)аміно]карбоніл}-2,2-діоксо-1H-2,1-бензотіазин-4-олат, які перевищують за аналгетичною активністю Піроксикам. Однозначно встановлено, що видалення 1-N-метильної групи зі структури 4-гідрокси-1-метил-N-(піридин-2-іл)-2,2-діоксо-1H-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксамідів у цілому призводить до помітного зниження аналгетичних властивостей і може бути визнане недоцільним
Розробка та валідація методики визначення супровідних домішок у таблетках рибоксин
Get PDFRiboxin (inosine) is used in medicine for treating cardiovascular diseases, so the number of dosage forms containing this substance as an active ingredient is constantly increasing at the Ukrainian pharmaceutical market. When developing quality control methods for a dosage form containing one active substance it is advisable to carry out tests on the presence of related impurities besides identification and assay tests. The article presents the data concerning development of the method for determination of related impurities (hypoxanthine, guanosine) in riboxine tablets using HPLC. The analysis was carried out using a HPLC column (125×4 mm i.d., 5 μm particles) filled with “Lichrospher 60 RP select B”sorbent. The mobile phase adjusted with the phosphate buffer to pH 3.5 was used. The UV detection was performed at 250 nm. The validation characteristics have been studied using the acceptance criteria for the tolerances of the content not more than 0.5% for each impurity, and they confirm specificity (the absence of the effect of excipients), linearity, precision (convergence), accuracy (Δz = 0.79≤max Δz = 5.0, δ = 0.21≤max δ = 0.26, a = 0.48, r = 0.99997>0.9976 for hypoxanthine, and Δz = 0.83≤max Δz = 5.0, δ = 0.17≤max δ = 0.28, a = 0.21, r = 0.99997>0.9976 for guanosine), and the application range for the method proposed.Рибоксин (инозин) применяют в медицинской практике для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому количество готовых лекарственных форм, содержащих в качестве активного фармацевтического ингредиента именно это вещество, на фармацевтическом рынке Украины постоянно растет. При разработке методик контроля качества на готовую лекарственную форму, содержащую одно действующее вещество, целесообразно кроме испытаний на идентификацию и количественное определение также проводить испытания на содержание сопутствующих примесей. В предлагаемой работе приводятся данные по разработке методики определения сопутствующих примесей (гипоксантин, гуанозин) рибоксина в таблетках с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии. Определение проводили на колонке размером 125×4 мм, заполненной сорбентом «Lichrospher 60 RP select B» с размером частиц 5 мкм, использовали подвижную фазу на основе фосфатного буферного раствора с рН 3,5 и УФ-детектирование при длине волны 250 нм. Изученные валидационные характеристики с использованием критериев приемлемости для допусков содержания не более 0,5% для каждой из примесей подтверждают специфичность (отсутствие влияния вспомогательных веществ), линейность, прецизионность (сходимость), правильность (Δz = 0.79≤max Δz = 5.0, δ = 0.21≤max δ = 0.26, a = 0.48, r = 0.99997 гипоксантина и Δz = 0.83≤max Δz = 5.0, δ = 0.17≤max δ = 0.28, a = 0.21, r = 0.99997 гуанозина) и диапазон применения предлагаемой методики.Рибоксин (інозин) застосовують у медичній практиці для лікування серцево-судинних захворювань, тому кількість готових лікарських форм, що містять як активний фармацевтичний інгредієнт саме цю речовину, на фармацевтичному ринку України постійно зростає. При розробці методик контролю якості на готову лікарську форму, що містить одну діючу речовину, доцільно окрім випробувань на ідентифікацію та кількісне визначення також проводити випробування на вміст супутніх домішок. У запропонованій роботі наводяться дані по розробці методики визначення супровідних домішок (гіпоксантин, гуанозин) рибоксину в таблетках з використанням методу високоефективної рідинної хроматографії. Визначення проводили на колонці розміром 125×4 мм, заповненій сорбентом «Lichrospher 60 RP select B» з розміром часток 5 мкм, використовували рухому фазу на основі фосфатного буферного розчину з рН 3,5 та УФ-детектування за довжини хвилі 250 нм. Вивчені валідаційні характеристики з використанням критеріїв прийнятності для допусків вмісту не більше 0,5% для кожної з домішок підтверджують специфічність (відсутність впливу допоміжних речовин), лінійність, прецизійність (збіжність), правильність (Δz = 0.79≤max Δz = 5.0, δ = 0.21≤max δ = 0.26, a = 0.48, r = 0.99997>0.9976 гіпоксантину та Δz = 0.83≤max Δz = 5.0, δ = 0.17≤max δ = 0.28, a = 0.21, r = 0.99997>0.9976 гуанозину) та діапазон застосування запропонованої методики
Вивчення закономірностей утримування потенційних лікарських субстанцій ряду 1,2,4-триазол-3-ілтіоацетатних кислот та їх солей методом ВЕРХ/ДМД-МС
Get PDFThe derivatives of 1,2,4-triazole are potential drug substances with various biological activity. The control of stages for obtaining such compounds at the research and production phase is an important task of modern pharmaceutical science. HPLC/DAD-MS is the most universal and selective method, which allows to confirm the structure both of active substances and impurities and determine the content of analytes. The aim of the research is to study the dependence of the retention characteristic for the series of 1,2,4-triazol-3-ylthioacetic acids and their salts, which are the target products in the synthesis of the registered and potential drug substances by 8 synthetic schemes, on the content of acetonitrile in the mobile phase under the conditions of HPLC/DAD-MS determination. The dependence of the capacity factor k on the content of acetonitrile for 1,2,4-triazol-3-ylthioacetic acids and their salts has been determined. The possibilities of choice of conditions for determining these compounds both individually and in mixtures have been shown. It has been found that the reversed-phase retention mechanism for 1,2,4-triazol-3-ylthioacetic acids under study up to 65% content of acetonitrile in the eluent, and then the ion-exchange mechanism of interaction with silanol groups are observed. The exponential character of correlation between logD and capacity factors for the compounds tested has been determined for 15% content of acetonitrile in the mobile phase. It has been determined that correlation between logD and decimal logarithms of capacity factors for the compounds to be investigated has the linear character for 15% content of acetonitrile in the mobile phase.Производные 1,2,4-триазола являются потенциальными лекарственными веществами с различной биологической активностью. Контроль стадий получения таких соединений на исследовательском и производственном этапе является важной задачей современной фармацевтической науки. Наиболее универсальным и селективным методом, позволяющим подтверждать структуру как основных веществ, так и примесей и определять количественное содержание аналитов, является ВЭЖХ/ДМД-МС. Целью исследования является изучение зависимости параметров удерживания ряда 1,2,4-триазол-3-илтиоацетатных кислот и их солей, являющихся конечными продуктами в синтезе зарегистрированных и потенциальных лекарственных веществ по 8 схемам синтеза, от содержания ацетонитрила в подвижной фазе в условиях ВЭЖХ/ДМД-МС-определения. Установлена зависимость коэффициента емкости k от содержания ацетонитрила для ряда 1,2,4-триазол-3-илтиоацетатных кислот и их солей. Показаны возможности выбора условий хроматографического определения этих соединений как отдельно, так и в смесях. Установлено, что для исследуемых 1,2,4-триазол-3-илтиоацетатных кислот до 65% содержания ацетонитрила в элюенте наблюдается обращенно-фазовый механизм удерживания, а затем ионно-обменный механизм взаимодействия с силанольными группами. Установлен экспоненциальный характер взаимосвязи между logD и коэффициентами емкости исследуемых соединений при 15% содержании ацетонитрила в составе подвижной фазы. Установлено, что взаимосвязь между logD и десятичными логарифмами коэффициентов емкости исследуемых соединений при 15% содержании ацетонитрила в составе подвижной фазы носит линейный характер.Похідні 1,2,4-триазолу є потенційними лікарськими речовинами з різноманітною біологічною активністю.Контроль стадій отримання таких сполук на дослідному і виробничому етапі є важливим завданням сучасної фармацевтичної науки. Найбільш універсальним і селективним методом, що дозволяє підтверджувати структуру як основних речовин, так і домішок та визначати кількісний вміст аналітів, є ВЕРХ/ДМД-МС. Метою дослідження є вивчення залежності параметрів утримування ряду 1,2,4-триазол-3-ілтіоацетатних кислот та їх солей, що є кінцевими продуктами у синтезі зареєстрованих і потенційних лікарських речовин за 8 схемами синтезу, від вмісту ацетонітрилу в рухомій фазі за умов ВЕРХ/ДМД-МС-визначення. Встановлено залежність коефіцієнта ємності k від вмісту ацетонітрилу для ряду 1,2,4-триазол-3-ілтіоацетатних кислот та їх солей. Показані можливості вибору умов хроматографічного визначення цих сполук як окремо, так і в сумішах. Встановлено, що для досліджуваних 1,2,4-триазол-3-ілтіоацетатних кислот до 65% вмісту ацетонітрилу в елюенті спостерігається обернено-фазовий механізм утримування, а потім іонообмінний механізм взаємодії з силанольними групами. Показано експоненційний характер взаємозв’язку між logD та коефіцієнтами ємності досліджуваних сполук при 15% вмісті ацетонітрилу в складі рухомої фази. Встановлено, що взаємозв’язок між logD та десятковими логарифмами коефіцієнтів ємності досліджуваних сполук при 15% вмісті ацетонітрилу в складі рухомої фази носить лінійний характер