366 research outputs found
Sort by
Багатокомпонентний синтез заміщених N-арил-4-арил(3-піридиніл)-6-(3,4-дигідроксибензоїлметилсульфаніл)-2-метил-5-ціанонікотинамідів, 6-аліл(карбамоїлметил)сульфаніл-2-метил-4-гетарил-N-(4-хлорофеніл)-5-ціано-1,4-дигідронікотинамідів та їх антирадикальні і мембраностабілізувальні властивості
Get PDFThe multicomponent condensation of aromatic aldehydes, acetoacetanilides, cyanothioacetamide, alkylating agents and morpholine in ethanol at 20°C was first synthesized to formation of substituted 4-aryl-N-aryl(3-pyridinyl)-5-cyano-6-(3,4-dihydroxybenzoylmethylsulphanyl)-2-methylnicotinamides, 6-allylsulphanyl-N-(4-chlorophenyl)-5-cyano-2-methyl-4-(3-pyridinyl)-1,4-dihydronicotinamide and 6-carbamoylmethylsulphanyl-N-(4-chlorophenyl)- 5-cyano-2-methyl-4-(4-pyridinyl)-1,4-dihydronicotinamide. In the first step Knoevenagel reaction produces the alkene which is then reacted with a Michael anilide acetoacetate to form the corresponding adduct. Last reaction conditions chemoselectively intramolecularly cyclized to substituted morpholinium tetrahydropyridinthiolate. Elimination of the water the latter leads to the formation of salt, the arises capable aromatization and alkylation of 3,4-dihydroxyphenacylbromide. Introduction this condensation as alkylating reagent allylbromide or α-chloroacetamide ends form the corresponding 1,4-dihydronicotinamide. The structure of the synthesized compounds was proved by IR-, 1H NMR- and chromatommas-spectrometry. Synthesized substances tested for anti-radical and membrane-stabilizing action. Revealed their high antiradical activity at a concentration of 10-1-10-3 mol/L compared with nicotinamide.Многокомпонентной конденсацией ароматических альдегидов, ацетоацетанилидов, цианотиоацетамида, алкилирующих реагентов и морфолина в этаноле при 20°С впервые синтезированы замещенные 4-арил(3-пиридинил)-N-арил-6-(3,4-lигидроксибензоилметилсульфанил)-2-метил-5-цианоникотинамиды, 6-аллилсульфанил-2-метил-4-(3-пиридинил)-N-(4-хлорфенил)-5-циано-1,4-дигидроникотинамид и 6-карбамоилметилсульфанил-2-метил-4-(4-пиридинил)-N-(4-хлорфенил)-5-циано-1,4-дигидроникотинамид. На первой стадии реакции образуется алкен Кневенагеля, который далее по Михаэлю взаимодействует с анилидом ацетоуксусной кислоты до соответствующего аддукта. Последний в условиях реакции хемоселективно внутримолекулярно циклизуется в замещенный тетрагидропиридинтиолат морфолиния. При дальнейшем элиминировании воды возникает способная к ароматизации и алкилированию 3,4-дигидроксифенацилбромидом соль. Введение в данную конденсацию аллилбромида или α-хлорацетамида приводит к соответствующим производным 1,4-дигидроникотинамида. Структура полученных соединений доказана методами ИК-, ЯМР 1Н- и хромато-масс-спектрометрии. Синтезированные вещества протестированы на антирадикальное и мембраностабилизирующее действие, и выявлена их высокая антирадикальная активность в концентрации 10-1-10-3 моль/л по сравнению с никотинамидом.Багатокомпонентною конденсацією ароматичних альдегідів, ціанотіоацетаміду, ацетоацетанілідів, алкілюючих реагентів та морфоліну в етанолі при 20°С вперше синтезовані заміщені 4-арил(3-піридиніл)-N-арил-6-(3,4-дигідроксибензоїлметилсульфаніл)-2-метил-5-ціанонікотинаміди, 6-алілсульфаніл-2-метил-4-(3-піридиніл)-N-(4-хлорофеніл)-5-ціано-1,4-дигідронікотинамід і 6-карбамоїлметилсульфаніл-2-метил-4-(4-піридиніл)-N-(4-хлорофеніл)-5-ціано-1,4-дигідронікотинамід. На першій стадії реакції утворюється алкен Кньовенагеля, який далі за Міхаелем взаємодіє з анілідом ацетооцтової кислоти до відповідного адукту. Останній хемоселективно внутрішньомолекулярно циклізується в заміщений тетрагідропіридинтіолат морфолінію. При подальшому елімінуванні води виникає здатна до ароматизації та алкілювання 3,4-дигідроксифенацилбромідом сіль. Уведення в дану конденсацію алілброміду або α-хлорацетаміду призводить до відповідних похідних 1,4-дигідронікотинаміду. Структуру отриманих сполук доведено методами ІЧ-, ЯМР 1Н- та хроматомас-спектрометрії. Синтезовані речовини протестовані на антирадикальну та мембраностабілізувальну дію, і виявлено їх високу антирадикальну активність у концентрації 10-1-10-3 моль/л порівняно з нікотинамідом
Синтез 6-R-2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін- і 6-R-4-R’-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-8-карбонових кислот – структурних аналогів helquinoline
Get PDFThe peculiarities of the oxidation reaction of substituted (5,6-dihydro)-4,4,6-trimethyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij] quinoline-1,2-diones have been investigated. 6-R-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline-8-carboxylic acids and 6-R-4-R’-2,2,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-8-carboxylic acids, which are structural analogues of the natural antibiotic Helquinoline ((2R,4S)-4-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-8-carboxylic acid), have been obtained by oxidation of 8-R-4,4,6-trimethyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1,2-diones and their hydrogenated analogues – 8-R-6-R’-4,4,6-trimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1,2-diones. It has been shown that 8-R-6-R’-4,4,6-trimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1,2-diones and 8-R-4,4,6-trimethyl-4H-pyrrolo [3,2,1-ij]quinoline-1,2-diones are oxidized similar to isatin with opening of the pyrrole-1,2-dione fragment and subsequent decarboxylation, and the presence of bulky substituents – gem-dimethyl groups in the second position of the hydroquinoline cycle has no steric effect on the process. Moreover, it has been found that oxidation of 8-R-4,4,6-trimethyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1,2-diones proceeds selectively with opening the pyrrole-1,2- dione fragment without affecting the multiple bond of the dihydroquinoline cycle, polymerization also does not occur on it. The structure of 6-R-4-R’-2,2,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-8-carboxylic acids and 6-R-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline-8-carboxylic acids has been confirmed by 1H NMR and 13C NMR spectroscopy, mass spectrometry and elemental analysis. With the help of mass spectroscopy it has been shown that the heterocyclic fragment of 6-R-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline-8-carboxylic acids is more stable compared to the fragment of 6-R-4-R’-2 2,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-8-carboxylic acids.Изучены особенности реакции окисления в ряду замещенных (5,6-дигидро)-4,4,6-триметил-4H-пирроло [3,2,1-ij]хинолин-1,2-дионов. Окислением 8-R-4,4,6-триметил-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1,2-дионов и их гидрированных аналогов 8-R-6-R’-4,4,6-триметил-5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1,2-дионов получены соответственно 6-R-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин-8-карбоновые кислоты и 6-R-4-R’-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-карбоновые кислоты, являющиеся структурными аналогами природного антибиотика Helquinoline ((2R,4S)-4-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-карбоновой кислоты). Показано, что 8-R-6-R’-4,4,6-триметил-5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1,2-дионы и 8-R-4,4,6-триметил-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1,2-дионы окисляются подобно изатину с раскрытием пиррол-1,2-дионового фрагмента и последующим декарбоксилированием, причем наличие во втором положении гидрохинолинового цикла объемных заместителей – гем-диметильных групп не оказывает стерического влияния на этот процесс. Кроме того, установлено, что окисление 8-R-4,4,6-триметил-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1,2-дионов протекает селективно с раскрытием пиррол-1,2-дионового фрагмента, не затрагивая кратную связь дигидрохинолинового цикла, полимеризация по ней также не происходит. Строение 6-R-4-R’-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-карбоновых кислот и 6-R-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин-8-карбоновых кислот подтверждено данными ЯМР 1H и ЯМР 13С спектроскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа. С помощью масс-спектроскопии показано, что большей стабильностью обладает гетероциклический фрагмент 6-R-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин-8-карбоновых кислот по сравнению с фрагментом 6-R-4-R’-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-карбоновых кислот.Досліджені особливості реакції окиснення в ряду заміщених (5,6-дигідро)-4,4,6-триметил-4H-піроло[3,2,1-ij] хінолін-1,2-діонів. Окисненням 8-R-4,4,6-триметил-4H-піроло[3,2,1-ij]хінолін-1,2-діонів і їх гідрованих аналогів 8-R-6-R’-4,4,6-триметил-5,6-дигідро-4H-піроло[3,2,1-ij]хінолін-1,2-діонів отримані відповідно 6-R-2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін-8-карбонові кислоти та 6-R-4-R’-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-8-карбонові кислоти, що є структурними аналогами природного антибіотика Helquinoline ((2R, 4S)-4-метокси-2-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-8-карбонової кислоти). Показано, що 8-R-6-R’-4,4,6-триметил-5,6-дигідро-4H-піроло[3,2,1-ij]хінолін-1,2-діони і 8-R-4,4,6-триметил-4H-піроло[3,2,1-ij]хінолін-1,2-діони окиснюються подібно ізатину з розкриттям пірол-1,2-діонового фрагменту і подальшим декарбоксилюванням, причому наявність у другій позиції гідрохінолінового циклу об’ємних заступників – гем-диметильних груп не чинить стеричного впливу на цей процес. Крім того, встановлено, що окиснення 8-R-4,4,6-триметил-4H-піроло[3,2,1-ij]хінолін-1,2-діонiв протікає селективно з розкриттям пірол-1,2-діонового фрагменту, не зачіпаючи кратну зв’язку дигідрохінолінового циклу, полімеризація по ній також не відбувається. Будову 6-R-4-R’-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-8-карбонових кислот і 6-R-2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін -8-карбонових кислот підтверджено даними ЯМР 1H та ЯМР 13С спектроскопії, мас-спектрометрії та елементного аналізу. За допомогою мас-спектроскопії показано, що більшою стабільністю володіє гетероциклічний фрагмент 6-R-2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін-8-карбонових кислот у порівнянні з фрагментом 6-R-4-R’-2, 2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-8-карбонових кислот
Синтез та протитуберкульозна активність 1-бензил-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбоксамідів
Get PDFUnfortunately, tuberculosis still remains a cause of high mortality in humans and in modern conditions it has become a global health problem. Continuing the search for new antimycobacterial agents among the amidated derivatives of 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acids the corresponding group of 1-benzyl-4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxamides has been synthesized by the reaction of ethyl 1-benzyl-4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxylate and anilines or hetarylamines in DMF at 130°C. The chemical structure of the compounds obtained has been confirmed by the data of elemental analysis, NMR 1H spectroscopy and mass spectrometry. It has been noted that the 1H NMR spectra can reliably confirm the presence of the basic functional groups by their corresponding chemical shift, the integrated intensity and multiplicity of signals. It has been shown that under the influence of the electron impact the molecular ions of all the compounds studied undergo the primary fragmentation in two directions: with breaking the amide bond or the quinolone nucleus – the carbamide moiety bond. According to the data of microbiological tests among 1-benzyl-4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxamides synthesized the substances that are capable of inhibiting actively the growth of Mycobacterium tuberculosis H37Rv in low concentration have been identified, and therefore, they are of interest for further research.К сожалению, туберкулез до настоящего времени остается причиной высокой смертности людей и в современных условиях превратился в глобальную проблему здравоохранения. Продолжая поиск новых антимикобактериальных средств среди амидированных производных 4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот, реакцией этил 1-бензил-4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксилата с анилинами или гетарил-аминами в ДМФА при 130°С была синтезирована группа соответствующих 1-бензил-4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксамидов. Химическое строение полученных соединений было подтверждено данными элементного анализа, спектроскопии ЯМР 1Н и масс-спектрометрии. Отмечено, что ЯМР 1Н спектры позволяют надежно подтвердить присутствие всех основных функциональных групп по соответствующим им по химическому сдвигу, интегральной интенсивности и мультиплетности сигналам. Показано, что под воздействием электронного удара молекулярные ионы всех изучаемых соединений претерпевают первичную фрагментацию по двум направлениям: с разрывом амидной связи или связи хинолоновое ядро – карбамидный фрагмент. По данным микробиологических испытаний среди синтезированных 1-бензил-4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксамидов обнаружены вещества, способные в низкой концентрации активно ингибировать рост Mycobacterium tuberculosis H37Rv и поэтому представляющие интерес для дальнейших исследований.На жаль, туберкульоз до сьогодні залишається причиною високої смертності людей і в сучасних умовах перетворився на глобальну проблему системи охорони здоров’я. Продовжуючи пошук нових антимікобактеріальних засобів серед амідованих похідних 4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот, реакцією етил 1-бензил-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбоксилату з анілінамичи гетариламінами в ДМФА при 130°С було синтезовано групу відповідних 1-бензил-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбоксамідів. Хімічна будова одержаних сполук була підтверджена даними елементного аналізу, спектроскопії ЯМР 1Н та мас-спектрометрії. Відмічено, що ЯМР 1Н спектри дозволяють надійно підтвердити присутність усіх основних функціональних груп за відповідними їм за хімічним зсувом, інтегральною інтенсивністю та мультиплетністю сигналами. Показано, що під впливом електронного удару молекулярні іони всіх досліджуваних сполук піддаються первинній фрагментації за двома напрямками: з розривом амідного зв’язку чи зв’язку хінолонове ядро – карбамідний фрагмент. За даними мікробіологічних випробовувань серед синтезованих 1-бензил-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбоксамідів виявлені речовини, здатні в низькій концентрації активно затримувати ріст Mycobacterium tuberculosis H37Rv і тому представляють інтерес для подальших досліджень
5,6-Дигідро-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназоліни. Повідомлення 1. Особливості поведінки [2-(3-арил-1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл]амінів в реакціях з альдегідами аліфатичного та ароматичного ряду
Get PDFReactions of [5+1]-cyclocondensation of [2-(3-aryl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amines with aliphatic and aromatic aldehydes produce the corresponding 5-R-2-aryl-5,6-dihydro- or 5-R-2-aryl-[1,2,4]triazolo[1,5-с]quinazolines depending on the conditions. The optimal conditions of the reaction have been found, and factors contributing to oxidation of 5-R-2-aryl-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[1,5-с]quinazolines have been determined. The alternative synthetic approaches for 5-R-2-aryl-[1,2,4]triazolo[1,5-с]quinazolines, namely oxidation of their reduced analogues and interaction of [2-(3-aryl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amines with acylhalides of aliphatic or aromatic carboxylic acid have been proposed. Purity and the structure of the compounds synthesized have been confirmed by the complex of physicochemical methods, including LC-MS, 1H-, 13C NMR, mass-spectrometry and elemental analysis. The peculiarities and differences of 1H- and 13C-NMR spectral patterns of 5-R-2-aryl-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolines and their aromatic analogues have been described.Реакции [5+1]-циклоконденсации [2-(3-арил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил]аминов с алифатическими и ароматическими альгегидами в зависимости от условий проведения образуют 5-R-2-арил-5,6-дигидро-или 5-R-2-арил-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолины. Определены оптимальные условия реакции и установлены основные факторы, способствующие окислению 5-R-2-арил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-с] хиназолинов. Разработан встречный синтез 5-R-2-арил-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолинов: окислением их гидрированных аналогов или взаимодействием [2-(3-арил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил]аминов с хлорангидридами соответствующих алкил(арил)карбоновых кислот. Индивидуальность и строение синтезированных соединений подтверждены хроматомас-, 1Н-, 13С-ЯМР-спектрами, элементным анализом. Показаны особенности и отличие резонирования характеристических протонов 5-R-2-арил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолинов и их ароматических аналогов.Реакції [5+1]-циклоконденсації [2-(3-арил-1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл]амінів з альдегідами аліфатичного та ароматичного ряду в залежності від умов проведення перебігають з утворенням 5-R-2-арил-5,6-дигідро- або 5-R-2-арил-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів. Визначені оптимальні умови реакції та встановлені основні фактори, які сприяють окисненню 5-R-2-арил-5,6-дигідро-[1,2,4]триазоло[1,5-с] хіназолінів. Розроблені методи зустрічного синтезу 5-R-2-арил-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів: окисненням їх гідрованих аналогів або взаємодією [2-(3-арил-1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл]амінів з хлорангідридами відповідних алкіл(арил)карбонових кислот. Індивідуальність та будова синтезованих сполук підтверджена хроматомас-, 1Н-, 13С-ЯМР-спектрами та елементним аналізом. Показані особливості та відмінності резонування характеристичних протонів 5-R-2-арил-5,6-дигідро-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів та їх ароматичних аналогів
Cинтез та гіпоглікемічна активність похідних 4-піразоліден-3-карбонових кислот, екзофункціоналізованих гідразиніліден-1,3-тіазолідиновим фрагментом
No full textIt has been shown that 4- formylpyrazole-3-carboxylic acids and their ethyl esters interact selectively with thiosemicarbazide and its N4-aryl-derivatives in boiling acetic acid with formation of the corresponding 4-pyrazolylthiosemicarbazones with the yields of 76-91%. It has been found that heating of 4-pyrazolylthiosemicarbazones with diethyl acetylenedicarboxylate in boiling ethanol for 3 hours leads to formation of 1,3-thiazolidine-containing polyfunctional pyrazole derivatives with yields of 73-95%. Formation of compounds of this type indicates that the process occurs according to the scheme of the primary attack of a highly electrophilic triple bond of acetylenedicarboxylate by the nucleophilic atom of sulfur of the thiosemicarbazone fragment with subsequent intramolecular condensation, which leads to formation of the 4-oxo-1,3-thiazolidine-5-ilidene cycle. The structure of the 1,3-thiazolidinilidenehydrazonepyrazoles synthesized has been proven by a complex of spectral methods; the most informative of them are 13C NMR spectra with signals of carbon atoms of the thiazolidine cycle: C4 (159-161 ppm), C2 (162-165 ppm), C5 (163-165 ppm), as well as of the exo-cyclic ethoxycarbonylethylidene fragment: HC= (114-118 ppm); and of C(O) O (165 ppm). It has been determined that the compounds synthesized cause the hypoglycemic dose-dependent effect in mice, which is much more potent than the same effect of the reference medicine – pioglitazone.Показано, что 4-формилпиразол-3-карбоновые кислоты и их этиловые эфиры селективно взаимодействуют с тиосемикарбазидом и его N4-арилпроизводными в кипящей уксусной кислоте с образованием и выходами 76-91% соответствующих 4-пиразолилтиосемкарбазонов. Найдено, что 3-часовое нагревание последних с диэтилацетилендикарбоксилатом в кипящем этаноле приводит к 1,3-тиазолидинсодержащим полифункциональным производным пиразола с выходами 73-95%. Образование такого типа соединений свидетельствует о том, что процесс реализуется по схеме первичной атаки нуклеофильного атома серы тиосемикарбазонного фрагмента на высокоэлектрофильную тройную связь ацетилендикарбоксилата с последующей внутримолекулярной конденсацией, которая приводит к формированию 4-оксо-1,3-тиазолидин-5-илиденового цикла. Структура полученных 1,3-тиазолидинилиденгидразонопиразолов установлена комплексом спектральных методов, наиболее информативными из которых являются спектры ЯМР 13С с сигналами атомов углерода тиазолидинового цикла: C4 (159-161 м.ч.), С2 (162-165 м.ч.), С5 (163-165 м.ч.), а также экзоциклического этоксикарбонилэтилиденового фрагмента: НС= (114-118 м.ч.) и С(О)О (165 м.ч.). Установлено, что синтезированные соединения вызывают гипогликемический дозозависимый эффект у мышей, который существенно превышает сахароснижающее действие референтного препарата пиоглитазона.Показано, що 4-формілпіразол-3-карбонові кислоти та їх етилові естери селективно взаємодіють із тіосемікарбазидом і його N4-арилпохідними в киплячій оцтовій кислоті з утворенням і виходами 76-91% відповідних 4-піразоліл-тіосемікарбазонів. Знайдено, що 3-годинне нагрівання останніх із діетилацетилендикарбоксилатом у киплячому етанолі приводить до 1,3-тіазолідиновмісних поліфункціональних похідних піразолу з виходами 73-95%. Утворення такого типу сполук є свідченням того, що процес реалізується за схемою первинної атаки нуклеофільного атома сірки тіосемікарбазонного фрагмента на високоелектрофільний потрійний зв’язок ацетилендикарбоксилату із подальшою внутрішньомолекулярною конденсацією, яка приводить до формування 4-оксо-1,3-тіазолідин-5-іліденового циклу. Структура отриманих 1,3-тіазолідиніліденгідразонопіразолів доведена комплексом спектральних методів, найінформативнішими з яких є спектри ЯМР 13С із сигналами атомів вуглецю тіазолідинового циклу: C4 (159-161 м.ч.), С2 (162-165 м.ч.), С5 (163-165 м.ч.), а також екзоциклічного етоксикарбонілетиліденового фрагмента: НС= (114-118 м.ч.) та С(О)О (165 м.ч.). Встановлено, що синтезовані сполуки викликають гіпоглікемічний дозозалежний ефект у мишей, який суттєво перевищує цукрознижувальну дію референтного препарату піоглітазону
Aнтимікробна та противірусна активність каліксаренів
No full textCalixarenes is a promising class of macrocyclic compounds, which are widely used in the design of biologically active substances. Among calixarenes there are anion channel blockers and modulators of cationic pumps, selective enzyme inhibitors and compounds simulating their action, substances with the antithrombotic and antitumour effect. The antimicrobial and antiviral activities of modified calixarenes have been intensively studied in recent years. The results on bactericidal, fungicidal, antituberculosis, as well as antiviral activity of calixarenes have been systematized and analyzed in this review. The data about the mechanisms of action of different types of calixarenes on biological objects are presented. It has been found that the basis of the antimicrobial action of many calixarenes is the interaction with the components of the outer membrane or cell wall. Moreover, functionalization of the calixarene platform with pharmacophoric groups possessing the antimicrobial activity does not always lead to increase in the expected activity. Polycationic calixarenes show the highest antibacterial action, while polyanionic macrocycles inhibit the activity of viruses. Calixarenes modified with cyclopeptide fragments are selective binders and blockers of important bacterial cell glycoproteins. They are mimetics of vancomycin by their mechanism of action and the level of the bactericidal activity. The water soluble calixarene with polyethylene glycol groups has a unique mechanism of the antituberculosis action. It inhibits the growth of M. tuberculosis inside human macrophage cells. The chemotherapeutic indexes of the compounds studied are more than ten units, indicating their low cytotoxicity.Каликсарены – это перспективный класс макроциклических соединений, который широко используется в дизайне биологически активных веществ. Среди каликсаренов есть соединения с антитромботическим и противоопухолевым действием, блокаторы анионных каналов и модуляторы катионных насосов, селективные ингибиторы ферментов и соединения, моделирующие их действие. В последние годы интенсивно исследуется их противомикробная и противовирусная активность. В данном обзоре систематизированы данные по бактерицидной, фунгицидной, противотуберкулезной и противовирусной активности модифицированных каликсаренов. Приведены данные о механизмах действия различных типов каликсаренов на биообъекты. Установлено, что в основе противомикробного действия большинства каликсаренов лежит взаимодействие с компонентами внешней мембраны или клеточной стенки. Вместе с тем, функционализация каликсареновой платформы фармакофорными группами, обладающими противомикробным действием, не всегда приводит к увеличению ожидаемой активности. Наибольшее антибактериальное действие имеют поликатионные каликсарены, в то время как полианионные макроциклы ингибируют активность вирусов. Каликсарены, модифицированные циклопептидными фрагментами, являются селективными блокаторами важных гликопротеинов клеток бактерий. Они являются миметиками ванкомицина по механизму и уровню бактерицидной активности. Водорастворимый каликсарен с полиэтиленгликольными группами имеет уникальный механизм противотуберкулёзного действия. Он подавляет рост M. tuberculosis внутри клеток- макрофагов человека. Приведены химиотерапевтические индексы исследуемых соединений, которые составляют более десяти единиц, что свидетельствует об их низкой цитотоксичности.Каліксарени – це перспективний клас макроциклічних сполук, який широко використовується у дизайні біологічно активних речовин. Серед каліксаренів є сполуки з антитромботичною та протипухлинною дією, блокатори аніонних каналів та модулятори катіонних помп, селективні інгібітори ферментів та сполуки, що моделюють їх дію. В останні роки інтенсивно досліджується антимікробна та противірусна активність каліксаренів. В даному огляді систематизовані дані по бактерицидній, фунгіцидній, протитуберкульозній та противірусній активності модифікованих каліксаренів. Наведені дані про механізми дії різних типів каліксаренів на біооб’єкти. Встановлено, що основою антимікробної дії більшості калі- ксаренів є взаємодія з компонентами зовнішньої мембрани або клітинної стінки. Функціоналізація калі- ксаренової платформи фармакофорними групами, які чинять антимікробну дію, не завжди призводить до збільшення очікуваної активності. Найбільшу антибактеріальну дію мають полікатіонні каліксарени, в той час як поліаніонні макроцикли інгібують активність вірусів. Каліксарени, модифіковані циклопептидними фрагментами, є селективними блокаторами важливих глікопротеїнів клітин бактерій. Вони є міметиками ванкоміцину за механізмом дії та рівнем бактерицидної активності. Неіонний водорозчинний каліксарен з поліетиленглікольними групами має унікальний механізм протитуберкульозної дії. Він пригнічує ріст M. tuberculosis всередині клітин-макрофагів людини. Наведені хіміотерапевтичні індекси досліджуваних сполук становлять більше десяти одиниць, що свідчить про їх низьку цитотоксичність
Комплексоутворювальна здатність n-заміщених похідних тіосечовини як хелатуючих лігандів у реакції з Pd(II)
Get PDFThe complexation reactions of N-substituted thiourea derivatives with PdCl2 have been investigated in the present work. The functionally substituted thiourea derivatives are found to be effective chelating agents, in which the nature of substituents has a significant impact to the compositions and structures of complexes. Thus, (N-pyridine-2-yl)thioureas in the interaction with PdCl2 form two types of complexes in the molar ratio of M:L 1:1 and 1:2, in which they act as S,N-bidentate ligands coordinated to the palladium ion by thione sulphur and the nitrogen atom of the pyridine ring. The reaction of N-allylthioureas with PdCl2 in the equimolar ratio results in formation of the π-complexes where the ligands are coordinated by the thione sulphur and the C=C double bond of the allylic moiety. The preparative methods for the synthesis of this type of complexes have been developed. The composition of the products synthesized and the ligands coordination mode have been determined by elemental analysis and 1H NMR spectroscopy. Furthermore, the structure of compounds 4, 5 has been confirmed by the X-ray diffraction study. The biomedical studies have proven that the complex compounds 5 and 6 in vitro have the cytostatic and cytotoxic activity against tumour HeLa cells.Исследованы реакции комплексообразования N-замещенных производных тиомочевины с PdCl2. Установлено, что функционально замещенные производные тиомочевины являются эффективными хелатирующими агентами, при этом природа заместителей существенно влияет на состав и строение комплексных соединений. Так, (N-пиридин-2-ил)тиомочевины при взаимодействии с PdCl2 образуют два типа комплексов в соотношении M:L 1:1 и 1:2, в состав которых эти реагенты входят как S,N-донорные бидентатные лиганды, координируясь к иону палладия атомом серы тионной группы и атомом азота пиридинового ядра. Реакция N-аллилтиомочевин с PdCl2 при эквимолярном соотношении реагентов приводит к образованию π-комплексов, в которых координация осуществляется с участием атома серы тионной группы и С=С двойной связи аллильного фрагмента. Разработаны препаративные методы синтеза этого типа комплексных соединений. Состав синтезированных веществ и способ координации лигандов установлены элементным анализом и методом 1H ЯМР спектроскопии. Кроме того, строение комплексов 4, 5 доказано рентгеноструктурным методом. Медико-биологическими исследованиями установлено, что комплексные соединения 5 и 6 in vitro оказывают цитостатическое и цитотоксическое действие на опухолевые клетки линии HeLa.Досліджені реакції комплексоутворення N-заміщених похідних тіосечовини з PdCl2. Встановлено, що функціонально заміщені похідні тіосечовини є ефективними хелатуючими агентами, при цьому природа замісників суттєво впливає на склад і будову комплексних сполук. Так, (N-піридин-2-іл)тіосечовини при взаємодії з PdCl2 утворюють два типи комплексів у співвідношенні M:L 1:1 та 1:2, до складу яких ці реагенти входять як S,N-донорні бідентатні ліганди, координуючись до іона паладію атомом сірки тіонної групи та атомом азоту піридинового ядра. Реакція N-алілтіосечовин із PdCl2 при еквімолярному співвідношенні реагентів приводить до утворення π-комплексів, в яких координація здійснюється за участю атома сірки тіонної групи та С=С подвійного зв’язку алільного фрагмента. Розроблені препаративні методи синтезу такого типу комплексних сполук. Склад синтезованих речовин та спосіб координації лігандів встановлені методами елементного аналізу та 1H ЯМР спектроскопії. Окрім того, будова комплексів 4, 5 доведена рентгеноструктурним методом. Медико-біологічними дослідженнями встановлено, що комплексні сполуки 5 і 6 in vitro проявляють цитостатичну та цитотоксичну дію на пухлинні клітини лінії HeLa
Hові похідні гідразиду ізонікотинової кислоти як потенційні протитуберкульозні засоби
No full textThe appearance of multidrug-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis (Mtb) is a stimulus for searching new and efficient antitubercular drugs. Despite the appearance of new antitubercular drugs, isoniazid is still the key and most effective component in all multitherapeutic regimens recommended by the WHO. This paper describes the QSAR design, synthesis and in vitro evaluation of the antitubercular activity of several potent isoniazid derivatives against Mtb strain (H37Rv) and resistant strain (HR). The QSAR method was applied using Artificial Neural Networks. The predictive ability of the regression model was estimated through leave-one-out cross-validation coefficient q2. The inhibition activities of 440 virtual compounds against Mtb were evaluated by the QSAR model developed, and seven isoniazid derivatives were selected and synthesized. In the biological research the multidrug-resistant strain of Mtb with resistance to isoniazid and rifampicin was used. All compounds synthesized with the predicted high activity showed antimycobacterial activity against Mtb strain H37Rv. “The compound-leader” – N1-(3-nitrophenylmethylidene)-pyridine-4-karbohidrazide revealing the activity against multiresistant strain (HR) of Mtb is identified as an original object for further research as an potential antimycobacterial agent.Появление мультирезистентных штаммов микобактерии туберкулеза (Mtb) является стимулом для поиска новых эффективных лекарственных средств. Несмотря на появление современных противотуберкулезных препаратов, изониазид является ключевым и наиболее эффективным компонентом для всех мультитерапевтических схем лечения, рекомендованных ВОЗ. Эта статья описывает QSAR дизайн, синтез и оценку in vitro противотуберкулезной активности ряда потенциальных производных изониазида против штамма H37Rv и мультирезистентного штамма Mtb. QSAR методология была использована с применением искусственных нейронных сетей. Прогнозирующая способность регрессионных моделей оценивалась с помощью метода скользящего анализа и коэффициента перекрестной оценки q2. С помощью разработанной QSAR модели была проведена оценка ингибиторной активности 440 виртуальных соединений против Mtb, семь производных изониазида отобрано и синтезировано. В биологических исследованиях использовали мультирезистентный штамм Mtb, устойчивый к изониазиду и рифампицину. Все синтезированные соединения с высокой прогнозируемой активностью продемонстрировали антимикобактериальный эффект относительно штамма Mtb H37Rv. «Соединение-лидер» N1-(3-нитрофенилметилиден)-пиридин-4-карбогидразид, проявившее активность относительно мультирезистентного штамма Mtb (HR), является объектом дальнейших исследований в качестве потенциального антимикобактериального агента.Поява мультирезистентних штамів мікобактерії туберкульозу (Mtb) є стимулом до пошуку нових ефективних лікарських засобів. Незважаючи на появу сучасних протитуберкульозних препаратів, ізоніазид є ключовим та найбільш ефективним компонентом для всіх мультитерапевтичних схем лікування, рекомендованих ВООЗ. Описаний QSAR дизайн, синтез та оцінка in vitro протитуберкульозної активно- сті ряду потенційних похідних ізоніазиду відносно штаму Mtb H37Rv та мультирезистентного штаму (HR). QSAR методологія була застосована з використанням штучних нейронних мереж. Прогнозуюча здатність регресійних моделей оцінювалася за допомогою методу ковзного аналізу та коефіцієнта перехресної оцінки q2. За допомогою розробленої QSAR моделі проведено оцінку інгібіторної активності 440 віртуальних сполук проти Mtb, сім похідних ізоніазиду відібрано та синтезовано. У біологічних дослідженнях використано мультирезистентний штам Mtb, стійкий до ізоніазиду та рифампіцину. Усі синтезовані сполуки з високою передбаченою активністю продемонстрували антимікобактеріальний ефект по відношенню до штаму Mtb H37Rv. «Сполука-лідер» N1-(3-нітрофенілметиліден)-піридин-4- карбогідразид, що виявила активність відносно мультирезистентного штаму Mtb (HR), є об’єктом подальших досліджень як потенційний антимікобактеріальний агент
Синтез та дослідження фізико-хімічних властивостей 2-((5-(феноксиметил)-4-R-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)етан-1-олів і їх похідних
Get PDFThe number of new various diseases increases with the development of science and technology. But currently medicine does not have effective ways to overcome this problem. There is a large number of different pharmacological groups of drugs at the pharmaceutical market, but some of them are not available for the Ukrainian consumers. Therefore, the main task of national scientists in the field of pharmaceutical synthesis is the search for new biologically active substances and their further introduction into medical practice as new, low-toxic, original medicines of the Ukrainian production at an affordable price. The aim of our research is the synthesis of a new class of biologically active substances, namely 2-((5-(phenoxymethyl)-4-R-1,2,4-triazol-3-yl)thio)ethan-1- ols and their derivatives. All compounds obtained have been synthesized from 5-(phen-oxymethyl)-4-R-1,2,4- triazol-3-thiones (R = H, C2H5, C6H5) using electrophilic and nucleophilic substitution reactions when heating. The structure of the compounds synthesized has been confirmed by using a modern set of physical and chemical methods such as IR-spectrometry, 1H NMR spectrometry and elemental analysis, and their individuality by high performance liquid chromatography-mass spectrometry. The work in determining the parameters of acute toxicity and biological activity is continued.С развитием научно-технического прогресса увеличивается количество новых разнообразных заболеваний, на преодоление которых медицина сегодня не имеет эффективных методов лечения. На мировом фармацевтическом рынке существует многочисленное количество различных фармакотерапевтических групп лекарственных средств, но не все они доступны украинскому потребителю. Поэтому основной задачей отечественных ученых в области фармацевтического синтеза является поиск новых биологически активных веществ и дальнейшее их внедрение во врачебную практику в качестве новых, малотоксичных, оригинальных лекарственных препаратов украинского производства по доступной цене. Целью нашего исследования является синтез нового класса биологически активных веществ – 2-((5-(феноксиметил)-4-R-1,2,4-триазол-3-ил)тио)этан-1-олов и их производных. Все полученные соединения были синтезированы на основе 5-(феноксиметил)-4-R-1,2,4-триазол-3-тионов (R=H, C2H5, C6H5) с использованием реакций электрофильного и нуклеофильного замещения при нагревании. Строение синтезированных соединений подтверждено комплексным использованием современных фи- зико-химических методов: ИК-спектрофотометрии, 1Н ЯМР-спектрометрии, элементного анализа, а их индивидуальность – ультравысокоэффективной жидкостной хромато-масс-спектрометрии. Про- должается работа по установлению показателей острой токсичности и биологической активности.З розвитком науково-технічного прогресу зростає кількість нових різноманітних захворювань, на подолання яких у медицині не існує на сьогодні ефективних методів лікування. На світовому фармацевтичному ринку існує численна кількість різних фармакотерапевтичних груп лікарських засобів, але не всі вони доступні українському споживачу. Тому основним завданням вітчизняних науковців у галузі фармацевтичного синтезу є пошук нових біологічно активних речовин та подальше їх впровадження у лікарську практику в якості нових, малотоксичних, оригінальних лікарських препаратів українського виробництва за доступною ціною. Метою нашого дослідження є синтез нового класу біологічно активних речовин – 2-((5-(феноксиметил)-4-R-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)етан-1-олів та їх похідних. Всі отримані сполуки були синтезовані на основі 5-(феноксиметил)-4-R-1,2,4-триазол-3-тіонів (R = H, C2H5, C6H5) з використанням реакцій електрофільного та нуклеофільного заміщення при нагріванні. Будова синтезованих сполук підтверджена комплексним використанням сучасних фізико-хімічних методів: ІЧ-спектрофотометрії, 1Н ЯМР-спектрометрії та елементного аналізу, а їх індивідуальність – ультрависокоефективною рідинною хромато-мас-спектрометрією. Продовжується робота зі встановлення показників гострої токсичності та біологічної активності
Синтез та аналгетичні властивості N-(бензил)-2-гідрокси-9-метил-4-оксо-4Н-піридо[1,2-a]піримідин-3-карбоксамідів
Get PDFContinuing the search for new analgesics among derivatives of azahetarylcaboxylic acids by the reaction of ethyl 2-hydroxy-9-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate and benzylamines in boiling ethanol the corresponding group of N-(benzyl)-2-hydroxy-9-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamides has been synthesized. The structure of the compounds obtained has been confirmed by the data of elemental analysis and NMR 1H spectroscopy. It is noted that the signals of aromatic protons of pyrido-pyrimidine nuclei are shifted downfield and generally for a typical AMX spin system. At the same time, the signals of aromatic protons of benzilamide fragments on the contrary are shifted upfield in all cases and focused on very narrow segments of the spectra, thereby undergoing strong distortion. According to the results of the primary pharmacological screening it has been found that using the standard model of “acetic acid writhings” all N-(benzyl)-2-hydroxy-9-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamides without exception have analgesic properties to a greater or lesser degree. Practically the same regularities of the benzylamide fragment structure –biological effect relationship as in the case of 4-hydroxyquinolin-2-ones analogues have been found. Based on it the conclusion about bioisosterism of 4-hydroxyquinolin-2-one and 2-hydroxy-9-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine nuclei has been made.Продолжая поиск новых анальгетиков среди производных азагетарилкарбоновых кислот, реакцией этил 2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксилата с бензиламинами в кипящем этаноле мы осуществили синтез группы соответствующих N-(бензил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a] пиримидин-3-карбоксамидов. Для подтверждения строения полученных веществ использованы элементный анализ и спектроскопия 1Н ЯМР. Отмечено, что сигналы ароматических протонов пиридо-пиримидинового ядра сдвинуты в слабое поле и в целом образуют типичную АМХ спиновую систему. В то же время сигналы ароматических протонов бензиламидных фрагментов наоборот во всех случаях смещены в относительно сильное поле и сосредоточены на очень узких отрезках спектров, за счет чего претерпевают сильное искажение. По результатам первичного фармакологического скрининга установлено, что на стандартной модели уксуснокислых «корчей» все без исключения N-(бензил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамиды в той или иной степени обладают анальгетическими свойствами. При этом обнаружены практически те же закономерности влияния строения бензиламидного фрагмента на биологический эффект, что и в случае 4-гидроксихинолин-2-оновых аналогов. На этом основании сделан вывод о биоизостерности 4-гидроксихинолин-2-онового и 2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидинового ядер. Продовжуючи пошук нових аналгетиків серед похідних азагетарилкарбонових кислот, реакцією етил 2-гідрокси-9-метил-4-оксо-4Н-піридо[1,2-a]піримідин-3-карбоксилату з бензиламінами у киплячому етанолі ми здійснили синтез групи відповідних N-(бензил)-2-гідрокси-9-метил-4-оксо-4Н-піридо[1,2-a]піримідин-3-карбоксамідів. Для під твердження будови одержаних речовин використані елементний аналіз та спектроскопія 1Н ЯМР. Помічено, що сигнали ароматичних протонів піридо-піримідинового ядра зсунуті у слабке поле і в цілому утворюють типову АМХ спінову систему. В той же час сигнали ароматичних протонів бензиламідних фрагментів навпаки в усіх випадках зміщені у відносно сильне поле та зосереджені на дуже вузьких відрізках спектрів, за рахунок чого піддаються досить сильному спотворенню. За результатами первинного фармакологічного скринінгу встановлено, що на стандартній моделі оцтовокислих «корчів» всі без виключення N-(бензил)-2-гідрокси-9-метил-4-оксо-4Н-піридо[1,2-a]піримідин-3-карбоксаміди в тій чи іншій мірі виявляють аналгетичні властивості. При цьому знайдені практично ті ж закономірності впливу будови бензиламідного фрагмента на біологічний ефект, що й у випадку 4-гідроксихінолін-2-онових аналогів. На підставі цього зроблено висновок щодо біоізостерності 4-гідроксихінолін-2-онового та 2-гідрокси-9-метил-4-оксо-4Н-піридо[1,2-a]піримідинового ядер