366 research outputs found
Sort by
Синтез, протигрибкова та антибактеріальна активність N1-заміщених N2-(4,5-дигідро-1,3-тіазол-2-іл)гліцинамідів
Get PDFAim. To apply cleavage of 2-methyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-(6H)-one with morpholine and piperidine for preparation of the previously unknown N1-substituted N2-(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-il)glycineamides as promising compounds for further study of the antibacterial properties.Results and discussion. It has been shown that the reaction of 2-methyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-(6H)-one with the primary and secondary amines can be effectively used for the synthesis of N1-substituted N2-(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-il)glycineamides. Some glycinamides obtained demonstrate the antifungal and antibacterial properties in the range of concentrations of 7.81-62.50 mkg/ml.Experimental part. 2-Methyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-(6H)-one reacts regioselectively with the primary and secondary amines in THF solution forming N1-substituted N2-(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)glycineamides with the yields of 77-95%. Their structure has been proven by the complex spectral analysis. The screening of the antifungal and antibacterial properties of the compounds synthesized was conducted by the micromethod of double serial dilutions in the liquid nutritious medium.Conclusions. It has been found that cleavage of 2-methyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-(6H)-one with the primary and secondary amines is a convenient method for the synthesis of N1-substituted N2-(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-il)glycineamides; among them substances with a marked antimicrobial activity have been found.Цель работы – распространение ранее найденной реакции расщепления 2-метил-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-(6Н)-она под действием морфолина или пиперидина на ряд новых первичных и вторичных аминов с целью получения ранее неизвестных N1-замещенных N2-(4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил)глицинамидов как перспективных объектов для исследования противомикробной активности.Результаты и их обсуждение. Установлено, что реакция 2-метил-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-(6Н)-она с первичными и вторичными аминами с успехом может быть использована в эффективном синтезе N1-замещенных N2-(4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил)глицинамидов. Cреди полученных глицинамидов найдены соединения с противогрибковым и противомикробным действием в диапазоне концентраций 7,81-62,50 мкг/мл.Экспериментальная часть. 2-Метил-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-(6Н)-он региоселективно реагирует с первичными и вторичными аминами в растворе ТГФ с образованием с выходами 77-95 % N1-замещенных N2-(4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил)глицинамидов, структура которых доказана комплексным спектральным анализом. Скрининг противогрибкового и противобактериального действия синтезированных соединений проводили с использованием микрометода двойных серийных разбавлений в жидкой питательной среде. Выводы. Найдено, что расщепление 2-метил-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-(6Н)-она под действием первичных и вторичных аминов является препаративно удобным методом синтеза новых N1-замещенных N2-(4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил)глицинамидов, среди которых выявлены вещества с выраженной противомикробной активностью. Мета роботи – поширення раніше знайденої реакції розщеплення 2-метил-2,3-дигідроімідазо[2,1-b][1,3]тіазол-(6Н)-ону під дією морфоліну та піперидину на низку нових первинних та вторинних амінів з метою одержання раніше невідомих N1-заміщених N2-(4,5-дигідро-1,3-тіазол-2-іл)гліцинамідів як перспективних об’єктів для дослідження антимікробної активності.Результати та їх обговорення. Встановлено, що реакція 2-метил-2,3-дигідроімідазо[2,1-b][1,3]тіазол-(6Н)-ону із первинними та вторинними амінами з успіхом може бути використана в ефективному варіанті синтезу N1-заміщених N2-(4,5-дигідро-1,3-тіазол-2-іл)гліцинамідів. Cеред отриманих гліцинамідів знайдені сполуки з протигрибковою та антимікробною дією в діапазоні концентрацій 7,81-62,50 мкг/мл.Експериментальна частина. 2-Метил-2,3-дигідроімідазо[2,1-b][1,3]тіазол-(6Н)-он регіоселективно реагує з первинними та вторинними амінами в розчині ТГФ з утворенням із виходами 77-95 % N1-заміщених N2-(4,5-дигідро-1,3-тіазол-2-іл)гліцинамідів, структура яких доведена комплексним спектральним аналізом. Скринінг протигрибкової та антибактеріальної дії синтезованих сполук проводили з використанням мікрометоду дворазових серійних розведень у рідкому поживному середовищі.Висновки. Знайдено, що розщеплення 2-метил-2,3-дигідроімідазо[2,1-b][1,3]тіазол-5(6Н)-ону під дією первинних та вторинних амінів є препаративно зручним методом синтезу N1-заміщених-N2-(4,5-дигідро-1,3-тіазол-2-іл)гліцинамідів, серед яких виявлені речовини з вираженою антимікробною активністю
Синтетичний потенціал та біологічна дія 1(2)-аміно-9,10- антрацендіонів і їх функціональних похідних
Get PDFThe review has systematized the literature data of the structural modification methods for 1(2)-amino-9,10-anthracenedione derivatives with alkyl, aryl, acyl, sulfur- and nitrogen-containing acyclic and heterocyclic condensed and non-condensing fragments; the results of the experimental studies of the biological activity of this class of compounds have been analyzed. The conditions of alkylation and arylation of the amino group of amino-9,10-anthracenediones are presented. The methods of acylfunctionalization of aminoanthracenediones have been analyzed. The use of bifunctional chloroanhydrides in obtaining various acyclic and heterocyclic derivatives has been shown. The synthetic potential of the dediazonization reaction has been discovered in production of a wide class of derivatives. Much attention has been paid to production of heterocyclic annelated (imidazole, oxazole, thiazole, azine, phenothiazine, pyrazole, phenanthroline, quinoline) and nonannelated (triazene, furane, pyridine, acridine, thiophene, pyrolytic, triazine, quinoxaline, thiazole) derivatives. In addition, the modification of the amino group has been clarified using aryliso(thio)cyanates, and the use of benzoyl isothiocyanates in the synthesis of thiazole, triazole and tetrazole derivatives has been demonstrated. The review shows that compounds of this type have different types of the biological activity. In particular, they are characterized by the antitumor, antiviral, antimicrobial, antifungal, antioxidant, antithrombotic activities.Систематизированы данные литературных источников по методам структурной модификации производных 1(2)-амино-9,10-антрацендионов алкильными, арильными, ацильными, серо- и азотсодержащими ациклическими и гетероциклическими конденсированными и неконденсированными фрагментами, проанализированы результаты экспериментальных исследований биологической активности данного класса соединений. Представлены условия алкилирования и арилирования аминогруппы амино-9,10-антрацендионов. Проанализированы методы ацилфункционализации аминоантрацендионов и показано использование бифункциональных хлороангидридов в получении различных ациклических и гетероциклических производных. Раскрыт синтетический потенциал реакции дедиазонирования в получении широкого класса производных. Большое внимание уделено получению гетероциклических анелированных (имидазольных, оксазольных, тиазольных, азиновых, фенотиазиновых, пиразольных, фенантролиновых, хинолиновых) и неаннелированных (триазеновых, фурановых, пирановых, акридиновых, тиофеновых, пирольных, триазиновых, хиноксалиновых, тиазольных) производных. Кроме того, высветлена модификация аминогруппы с помощью арилизо(тио)цианатов и продемонстрировано использование бензоилизотиоцианатов в синтезе тиазольных, триазольных и тетразольных производных. В обзоре показано, что соединения рассматриваемого типа характеризуются различными типами биологической активности. В частности, для них характерно противоопухолевое, противовирусное, антимикробное, противогрибковое, антиоксидантное, антитромботическое действие.Систематизовані дані літературних джерел щодо методів структурної модифікації похідних 1(2)-аміно-9,10-антрацендіонів алкільними, арильними, ацильними, сульфуро- та нітрогеновмісними ациклічними і гетероциклічними конденсованими та неконденсованими фрагментами, проаналізовані результати експериментальних досліджень біологічної активності даного класу сполук. Висвітлені умови алкілювання та арилювання аміногрупи аміно-9,10-антрацендіонів. Проаналізовані методи ацилфункціоналізації аміноантрацендіонів та показано використання біфункціональних хлороангідридів в отриманні різноманітних ациклічних та гетероциклічних похідних. Розкрито синтетичний потенціал реакції дедіазонування в одержанні широкого класу похідних. Велика увага приділена отриманню гетероциклічних анельованих (імідазольних, оксазольних, тіазольних, азинових, фенотіазинових, піразольних, фенантролінових, хінолінових) та неанельованих (триазенових, фуранових, піранових, акридинових, тіофенових, пірольних, триазинових, хіноксалінових, тіазольних) похідних. Окрім цього висвітлено модифікацію аміногрупи за допомогою арилізо(тіо)ціанатів та продемонстровано використання бензоїлізотіоціанатів у синтезі тіазольних, триазольних та тетразольних похідних. Показано, що сполуки розглянутого типу відзначаються різними типами біологічної активності. Зокрема, для них характерна протипухлинна, противірусна, антимікробна, протигрибкова, антиоксидантна, антитромботична дія
Синтез гетерилопохідних 2,5-дизаміщених 1,3,4-оксадіазолів
Get PDFAt the present stage of development of organic chemistry there are a lot of basic synthetic approaches to synthesis of 1,3,4-oksadiazole derivatives with a wide spectrum of biological activity. The heterocyclic systems which contain 1,3,4-oksadiazole nucleus have a rich synthetic history and they are characterized by a wide range of methods of synthesis. In the review for the first time have been systematized and summarized literature sources for the chemistry of heteryl derivatives of 2,5-disubstituted 1,3,4-oxadiazole as important synthetic substrates and precursors for the design of biologically active substances. There have been considered the main approaches to synthesis of this series of compounds, which consist in the intramolecular dehydration of 1,2-diacylhydrazine, in the interaction of hydrazides of heterylcarbonic acids with carbonyl dichloride, orthoethers, carbon (IV) sulfide and in the formation of an oxadiazole nucleus based on functional acylthiosemicarbazide and hydrazone. A significant emphasis is concentrated on the cyclodehydration reaction of N,N’-diacylhydrazide using dehydrating agents, which are a powerful tool for constructing their synthetically and biologically attractive derivatives.There have been analyzed in detail the methods for the preparation of acridone derivatives which contain the 1,3,4-oxadiazole fragment, have been delineated their preparative boundaries and has been revealed the biological potential. It is important to note that the processes of heteryl functionalization are new in the chemistry of 1,3,4-oxadiazole and they allow us to obtain new bioperspective hybrid structures. Analysis of literature data shows that the derivatives of 2,5-disubstituted 1,3,4-oxadiazole are considered as promising substances with antibacterial, fungicidal, anti-inflammatory, hypoglycemic, antimalarial activity. The search for biologically active substances in this series of compounds is expedient and has practical and theoretical significance.На современном этапе развития органической химии известно много основных синтетических подходов к синтезу производных 1,3,4-оксадиазолов с широким спектром биологической активности. Гетероциклические системы, содержащие 1,3,4-оксадиазольное ядро, имеют богатую синтетическую историю и характеризуются наличием широкого набора методов синтеза. В обзорной статье впервые систематизированы и обобщены литературные источники, касающиеся химии гетерилпроизводных 2,5-дизамещенных 1,3,4-оксадиазолов как важных синтетических субстратов и предшественников для конструирования биологически активных веществ. Рассмотрены основные подходы к синтезу данного ряда соединений, которые заключаются во внутримолекулярной дегидратации 1,2-диацилгидразинов, взаимодействии гидразидов гетерилкарбоновых кислот с карбонилдихлоридом, ортоэфирами, карбон (IV) сульфидом и формированием оксадиазольного ядра на базе функциональных ацилтиосемикарбазидов и гидразонов. Весомые акценты сосредоточены на реакции циклодегидратации N,N’-диацилгидразидов с использованием дегидратирующих агентов, которые являются мощным инструментом конструирования их синтетически и биологически привлекательных производных. Подробно проанализированы методы получения производных акридона, содержащих 1,3,4-оксадиазольный фрагмент, очерчены их препаративные границы и раскрыт биологический потенциал. Уместно отметить, что процессы гетерилфункционализации являются новыми в химии 1,3,4-оксадиазолов и позволяют получать новые биоперспективные гибридные структуры. Анализ данных литературы показывает, что производные 2,5-дизамещенных 1,3,4-оксадиазолов рассматриваются как перспективные вещества с антибактериальной, фунгицидной, противовоспалительной, гипогликемической, противомалярийной активностью. Поиск биологически активных веществ в данном ряду соединений целесообразен и имеет практическую и теоретическую значимость.На сучасному етапі розвитку органічної хімії відомо багато основних синтетичних підходів до синтезу похідних 1,3,4-оксадіазолів з широким спектром біологічної активності. Гетероциклічні системи, що містять 1,3,4-оксадіазольне ядро, мають багату синтетичну історію і характеризуються наявністю широкого набору методів синтезу. В оглядовій статті вперше систематизовані та узагальнені літературні джерела, які стосуються хімії гетерилопохідних 2,5-дизаміщених 1,3,4-оксадіазолів як важливих синтетичних субстратів та попередників для конструювання біологічно активних речовин. Розглянуті основні підходи до синтезу даного ряду сполук, які полягають у внутрішньомолекулярній дегідратації 1,2-діацилгідразинів, взаємодії гідразидів гетерилкарбонових кислот з карбонілдихлоридом, ортоетерами, карбону (IV) сульфідом та формуванням оксадіазольного ядра на базі функціональних ацилтіосемікарбазидів та гідразонів. Вагомі акценти зосереджені на реакції циклодегідратації N,N’-діацилгідразидів з використанням дегідратуючих агентів, яка є потужним інструментом конструювання їх синтетично та біологічно привабливих похідних. Детально проаналізовані методи одержання похідних акридону, що містять 1,3,4-оксадіазольний фрагмент, окреслені їх препаративні межі та розкрито біологічний потенціал. Доречно відзначити, що процеси гетерилфункціоналізації є новими в хімії 1,3,4-оксадіазолів і дають змогу отримувати нові біоперспективні гібридні структури. Аналіз даних літератури показує, що похідні 2,5-дизаміщених 1,3,4-оксадіазолів розглядаються як перспективні речовини з антибактеріальною, фунгіцидною, протизапальною, гіпоглікемічною, протималярійною активністю. Пошук біологічно активних речовин у даному ряду сполук є доцільним, має практичну і теоретичну значимість
Валідація методики кількісного визначення гідрохлоротіазиду в екстемпоральних лікарських засобах
Get PDFExtemporaneous preparations that contain hydrochlorothiazide are widely prescribed and used in different countries for treating adults and children. The feature of the preparation of such dosage forms is the use of substances and commercial drugs as a source of the active pharmaceutical ingredient.Aim. To validate the UV-spectroscopic assay method for determining hydrochlorothiazide in extemporaneous syrups and powders.Results and discussion. For method proposed the conditions of analysis, sample preparation and validation characteristics were determined. The samples of syrups and the powder were dissolved in 0.01 M sodium hydroxide solution and assessed by spectrophotometry in the ultraviolet region of light at the wavelength of 273 nm. The samples comply with the Beer-Lambert Bouguer law within the concentration range of 8 × 10-3-1.2 × 10-2 mg/ml with the the correlation coefficients ≥ 0.9992. The uncertainty of the methods was within the critical value of the error (the powder – 1.14 %, the syrup – 0.72 %) for both samples of the syrup containing the pure substance and commercial tablets. The assay method of hydrochlorothiazide in the extemporaneous preparations meets the acceptance criteria for the assay limits of ± 7.5 % and ± 10 % by such validation parameters as specificity, linearity, precision, accuracy within the range of 80-120 % of the nominal content.Experimental part. For research the volumetric glassware Class A, an UV-spectrophotometer (Thermoscientific Evolution 60S), analytical balances (AXIS ALN220), reagents and solvents corresponding to the requirements of the State Pharmacopoeia of Ukraine were used.Conclusions. The validation results have proven that the method can be reproduced correctly and is suitable for use in pharmaceutical analysis.Введение. Экстемпоральные лекарственные средства, содержащие гидрохлортиазид, достаточно часто прописываются врачами и используются в разных странах для лечения взрослых и детей. Особенностью приготовления таких лекарственных форм является использование как субстанций, так и лекарственных средств коммерческого производства в качестве источника активного фармацевтического ингредиента.Целью исследования является валидация методики количественного определения гидрохлортиазида методом УФ-спектрофотометрии в экстемпорально приготовленных сиропах и порошках.Результаты и их обсуждение. Для предложенной методики были определены условия анализа, пробоподготовка и валидационные характеристики. Образцы сиропов и порошка растворяли в 0,01 М растворе натрия гидроксида и оценивали спектрофотометрически в ультрафиолетовой области света при длине волны 273 нм. Образцы соответствуют закону Бугера-Ламберта-Бера в диапазоне концентраций 8 × 10-3-1,2 × 10-2 мг/мл, коэффициенты корреляции – ≥ 0,9992. Неопределенность методов не превышает пределов критического значения погрешности (порошок – 1,14 %, сироп – 0,72 %) для обоих образцов сиропа, содержащих субстанцию и коммерческие таблетки. Исследуемая методика количественного определения гидрохлортиазида в экстемпоральных лекарственных средствах соответствует критериям приемлемости для диапазонов определения ± 7,5 % и ± 10 % по валидационным характеристикам: специфичность, линейность, прецизионность, точность в пределах 80-120 % от номинального содержания.Экспериментальная часть. Для исследований использовали мерную посуду класса А, УФ-спектрофотометр (Thermoscientific Evolution 60S), аналитические весы (AXIS ALN220), реактивы та растворители, которые отвечают требованиям Государственной фармакопеи Украины.Выводы. Результаты проверки показали, что методика может быть правильно воспроизведена и подходит для использования в фармацевтическом анализе. Екстемпоральні лікарські засоби, що містять гідрохлоротіазид, досить часто прописуються лікарями та використовуються у різних країнах для лікування дорослих і дітей. Особливістю виготовлення таких лікарських форм є використання як субстанцій, так і лікарських засобів комерційного виробництва у якості джерела активного фармацевтичного інгредієнта.Метою дослідження є валідація методики кількісного визначення гідрохлоротіазиду методом УФ-спектрофотометрії в екстемпорально виготовлених сиропах і порошку. Результати та їх обговорення. Для запропонованої методики були визначені умови аналізу, пробопідготовка і валідаційні характеристики. Зразки сиропів і порошку розчиняли в 0,01 М розчині натрію гідроксиду і оцінювали спектрофотометрично в ультрафіолетовій області світла за довжини хвилі 273 нм. Зразки відповідають закону Бугера-Ламберта-Бера в діапазоні концентрацій 8 × 10-3-1.2 × 10-2 мг/мл, коефіцієнти кореляції – ≥ 0.9992. Невизначеність методів не перевищує меж критичного значення похибки (порошок – 1,14 %, сироп – 0,72 %) для обох зразків сиропу, що містять субстанцію і комерційні таблетки. Досліджувана методика кількісного визначення ідрохлоротіазиду в екстемпоральних лікарських засобах відповідає критеріям прийнятності для діапазонів визначення ± 7,5 % і ± 10 % за валідаційними характеристиками: специфічність, лінійність, прецизійність, точність – у межах 80-120 % від номінального вмісту.Експериментальна частина. Для дослідження використовували мірний посуд класу А, УФ-спектрофотометр (Thermoscientific Evolution 60S), аналітичні ваги (AXIS ALN220), реактиви та розчинники, які відповідають вимогам Державної фармакопеї України.Висновки. Результати перевірки показали, що методика може бути правильно відтворена і підходить для використання у фармацевтичному аналізі
Синтез та оцінка активності адамантиловмісних тіазолієвих інгібіторів бутирилхолінестерази
Get PDFCholinesterase inhibitors can be used for treatment of neuropsychiatric symptoms and functional impairments in neurodegenerative pathologies such as Alzheimer’s and Parkinson’s diseases.Aim. To synthesize and assess the inhibitory activity of adamantyl-containing 5-substituted N-benzyl and N-phenacylthiazolium salts against butyrylcholinesterase and acetylcholinesterase.Results and discussion. The synthesis of 3-aroylmethyl- and 3-arylmethyl-5-(2-acyloxyethyl)-4-methylthiazolium salts included preparation of 5-acyloxyethyl thiazole derivatives by the reaction of 5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-1,3-thiazole with the corresponding adamantoyl- or adamantylacetyl chlorides. The derivatives of 5-acyloxyethyl thiazole were quaternized in the reaction with benzyl or phenacyl halides. The studies in vitro have shown that the compounds synthesized inhibit butyrylcholinesterase with IC50 values in the micromolar range. Some of them exhibited selectivity over acetylcholinesterase. The molecular docking was performed for understanding the mechanisms of the enzyme-inhibitor complex formation.Experimental part. The synthesis of the intermediate and target compounds was carried out by the classical methods. The structures of compounds were proven by NMR 1H-spectroscopy and elemental analysis. The methods of enzymatic kinetics were used for determination of the inhibitory effects of the compounds synthesized. Calculations by molecular docking were carried out using Autodock 4.2 program.Conclusions. 3-Aroylmethyl- and 3-arylmethyl-5-(2-acyloxyethyl)-4-methylthiazolium salts with adamantylcontaining substituents in position 5 can selectively inhibit butyrylcholinesterase compared to their effect on acetylcholinesterase.Известно, что ингибиторы холинэстераз могут использоваться для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.Цель работы. Целью работы был синтез и оценка активности адамантилсодержащих 5-замещенных N-бензильных и N-фенацильных солей тиазолия как ингибиторов бутирилхолинэстеразы и ацетилхолинэстеразы.Результаты и их обсуждение. Синтезы 3-ароилметил- и 3-арилметил-5-(2-ацилоксиэтил)-4-метилтиазолиевых солей включали получение 5-ацилоксиэтильных производных тиазола при взаимодействии 5-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1,3-тиазола с соответствующими адамантоил- или адамантилацетилхлоридами, которые в дальнейшем были кватернизированы в реакции с бензил- или фенацилгалогенидами.Результаты исследования in vitro показали, что синтезированные соединения ингибируют бутирилхолинэстеразу со значениями IC50 в микромолярном диапазоне. Некоторые из них демонстрировали селективность действия по сравнению с ингибированием ацетилхолинэстеразы. Для выяснения механизмов формирования комплексов ингибиторов с бутирилхолинэстеразой был применен молекулярный докинг. Экспериментальная часть. Синтез промежуточных и целевых соединений был выполнен традиционными методами. Структуры соединений доказаны методом ЯМР 1Н-спектроскопии и данными элементного анализа. Для определения ингибирующего влияния синтезированных соединений на активность бутирилхолинэстеразы и ацетилхолинэстеразы использовали методы ферментативной кинетики. Для расчетов методом молекулярного докинга использовали програму Autodock 4.2. Выводы. 3-Ароилметил- и 3-арилметил-5-(2-ацилоксиэтил)-4-метилтиазолиевые соли с адамантилсодержащими заместителями в положении 5 могут селективно ингибировать бутирилхолинэстеразу по сравнению с их влиянием на ацетилхолинэстеразу.Відомо, що інгібітори холінестераз можуть використовуватись для лікування нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера і хвороба Паркінсона.Мета роботи. Метою роботи був синтез та оцінка активності адамантиловмісних 5-заміщених N-бензильних та N-фенацильних солей тіазолію як інгібіторів бутирилхолінестерази і ацетилхолінестерази.Результати та їх обговорення. Синтези 3-ароїлметил- і 3-арилметил-5-(2-ацилоксіетил)-4-метилтіазолієвих солей включали одержання 5-ацилоксіетильних похідних тіазолу при взаємодії 5-(2-гідроксіетил)-4-метил-1,3-тіазолу з відповідними адамантоїл- чи адамантилацетилхлоридами, які надалі кватернізували в реакції з бензил- або фенацилгалогенідами. Результати дослідження in vitro показали, що синтезовані сполуки інгібують бутирилхолінестеразу зі значеннями ІС50 в мікромолярному діапазоні. Деякі з них демонстрували селективність дії у порівнянні з інгібуванням ацетилхолінестерази. Для з’ясування механізмів формування комплексів інгібіторів з бутирилхолінестеразою було проведено молекулярний докінг. Експериментальна частина. Синтези проміжних і цільових сполук були виконані класичними способами.Структури сполук підтверджено методом ЯМР 1Н-спектроскопії та даними елементного аналізу. Для визначення інгібувального впливу синтезованих сполук на активність бутирилхолінестерази та ацетилхолінестерази були застосовані методи ферментативної кінетики. Для розрахунків методом молекулярного докінгу використано програму Autodock 4.2.Висновки. 3-Ароїлметил- і 3-арилметил-5-(2-ацилоксіетил)-4-метилтіазолієві солі з адамантиловмісними замісниками в положенні 5 можуть селективно інгібувати бутирилхолінестеразу у порівнянні з їх впливом на ацетилхолінестеразу
Донори Н2S у створенні інноваційних лікарських засобів
Get PDFFundamental studies have identified a new group of gaseous signaling molecules – the so-called gasotransmitters – NO, CO, and H2S, which are involved in the regulation of a large number of metabolic processes. The results of these studies allowed determining a new direction in medicinal/pharmaceutical chemistry – creation of hydrogen sulfide donor compounds as potential drugs. The article presents the main achievements in the search for new H2S donors: the main stages of H2S metabolism and its biological effects; the classes of compounds that can release hydrogen sulfide based on the nature of sulfur-containing functional groups as well as the mechanism of H2S releasing. Additionally, the characteristic of the most successful direction – creation of the so-called hybrid molecules is given. The latter are compounds bearing fragments of the well known drugs covalently bounded with groups being capable to release H2S.Фундаментальные исследования выделили новую группу газообразных веществ, так называемых «газотрансмиттеров» NO, CO, H2S, которые вовлечены в процеcсы регуляции большого количества метаболических процесов. Результаты таких исследований позволили выделить новое направление в медицинской/фармацевтической химии – создание соединений доноров сероводорода как потенциальных лекарственных средств. В работе представлены главные достижения в области поиска новых потенциальных доноров H2S: основные этапы метаболизма H2S и его биологические эффекты; классы соединений способных освобождать сероводород, соответственно природы функциональных серосодержащих групп и механизма выделения H2S. Отдельно охарактеризовано наиболее успешное направление – создание так называемых «гибридных молекул», которые содержат фрагменты известных лекарственных средств, ковалентно связанных с группами, которые так или иначе способны к выделению сероводородаФундаментальні дослідження виокремили нову групу газоподібних речовин, так званих «газотрансміттерів» NO, CO, H2S, залучених до процесів регуляції великої кількості метаболічних процесів. Результати таких досліджень дозволили окреслити новий напрямок у медичній/фармацевтичній хімії – створенні сполук донорів сірководню як потенційних лікарських засобів. У роботі представлені основні досягення в галузі пошуку потенційних донорів H2S: основні етапи метаболізму H2S та його біологічні ефекти; класи сполук, здатні вивільняти сірководень відповідно до природи функціональних сульфуровмісних груп та механізму виділення H2S. Окремо охарактеризовано найбільш успішний напрямок – створення так званих «гібридних молекул», що вміщуюють фрагменти відомих лікарських засобів, ковалентно зв’язаних з групами, що в той чи інший спосіб здатні вивільняти сірководень
Алкенілімідазоли: методи синтезу та хімічні властивості
Get PDFThe aim of this review was to summarize and systematize literature on chemistry of alkenylsubstituted imidazoles known as important synthetic substrates and precursors for the synthesis of biologically active substances. Two approaches to the synthesis of these compounds are reviewed: 1) the imidazole ring formation based on functionalized alkenyl compounds; 2) functionalization of imidazole derivatives with the alkenyl moiety. The second approach prevails and includes condensation of methylimidazoles with carbonyl compounds, reactions of formylimidazoles with compounds containing activated methylene groups and phosphorus ylides, as well as reactions of dehydration and dehydrohalogenation of substituted imidazoles. The methods of synthesis of alkenylsubstituted imidazoles have been analyzed in detail; their synthetic potential and limits have been described. Special attention is paid to the authors’ own research on the synthesis of new 4-chloro-5-alkenylsubstituted imidazoles using 5-formylimidazoles as precursors. Analysis of the chemical properties of alkenylsubstituted imidazoles has allowed conducting their strict classification and systematizing their typical transformations. Reactions of cyclocondensation are the first ones to be mentioned, they proceed through the interaction of the alkenyl moiety with another functional group or endocyclic Nitrogen. Other transformations such as heterocyclofunctionalization, oxidation and reduction are based on transformation of the alkenyl moiety. It should be noted that heterocyclization processes are new for chemistry of alkenylimidazoles, they are successfully applied to 5-(2-nitro-alkenyl)- and 5-(2-arylvinyl)substituted derivatives, and due to them it is possible to obtain new promising hybrid structures.В обзорной статье впервые систематизированы и обобщены литературные источники, касающиеся химия всех типов алкенилфункционализированных имидазолов как важных синтетических субстратов и предшественников для конструирования биологически активных веществ. Подробно рассмотрены два подхода к их синтезу : 1) формирование имидазольного ядра на основе функциональных алкенильных соединений; 2) алкенилфункционализация разнообразных производных имидазола. Второй вариант является доминирующим и включает в себя конденсации метилимидазолов с карбонильными соединениями, реакции формилимидазолов с метиленактивными реагентами илидами фосфора, а также реакции дегидратации и дегидрогенирования замещенных имидазолов. Детально проанализированы методы получения алкенилзамещенных имидазолов, очерчены их препаративные границы и раскрыт синтетический потенциал. Особое внимание уделено собственным исследованиям авторов по получению новых типов 4-хлор-5-алкенилзамещенных имидазолов на основе соответствующих 5-формилимидазолов. Анализ химических свойств алкенилфункционализированных имидазолов позволил провести их строгую классификацию и систематизировать наиболее типичные превращения. К ним, в первую очередь, следует отнести реакции циклоконденсации, которые обычно реализуются с участием алкенильного фрагмента и иного функционального заместителя или атома азота гетероцикла. Не менее значимыми являются разнообразные превращения алкенильного заместителя: гетероциклофункционализация, окисление и восстановление. Целесообразно отметить, что процессы гетерофункционализации являются новыми в химии алкенилимидазолов, удачно раскрыты на примерах их 5-(2-нитроалкенил)- и 5-(2-ароилвинил)замещенных представителей и дают возможность получать новые биоперспективные гибридные структуры. В оглядовій статті вперше систематизовані та узагальнені літературні джерела, які стосуються хімії всіх типів алкенілфункціоналізованих імідазолів як важливих синтетичних субстратів та попередників для конструювання біологічно активних речовин. Детально розглянуті два підходи до їх синтезу: 1) формування імідазольного ядра на базі функціональних алкенільних сполук; 2) алкенілфункціоналізація різноманітних похідних імідазолу. Другий варіант є домінуючим і включає в себе конденсації метилімідазолів із карбонільними сполуками, реакції формілімідазолів із метиленактивними реагентами та ілідами фосфору, а також реакції дегідратації та дегідрогалогенування заміщених імідазолів. Детально проаналізовані методи одержання алкенілзаміщених імідазолів, окреслені їх препаративні межі та розкрито синтетичний потенціал. Особлива увага приділена власним дослідженням авторів з отримання нових типів 4-хлоро-5-алкенілзаміщених імідазолів на основі відповідних 5-формілімідазолів. Аналіз хімічних властивостей алкенілфункціоналізованих імідазолів дозволив провести їх строгу класифікацію та систематизувати найтиповіші перетворення. До них, у першу чергу, варто віднести реакції циклоконденсації, які зазвичай реалізуються за участю алкенільного фрагмента та іншого функціонального замісника або атома азоту гетероциклу. Не менш значимими є різноманітні перетворення алкенільного замісника: гетероциклофункціоналізація, окиснення та відновлення. Доречно відзначити, що процеси гетероциклофункціоналізації є новими в хімії алкенілімідазолів, вдало розкриті на прикладах їх 5-(2-нітроалкеніл)- та 5-(2-ароїлвініл)заміщених представників і дають змогу отримувати нові біоперспективні гібридні структури.
Синтез, фізико-хімічні властивості, антимікробна та протигрибкова активність іліденпохідних 2-[(5-(адамантан-1-іл)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо]ацетогідразидів
Get PDFOne of the main stages for creating a drug is the synthesis of a promising substance. The combination of adamantane and 1,2,4-triazole in one molecule provides the fertile ground for the synthesis of new compounds with low toxicity and a pronounced pharmacological activity.Aim. To synthesize 2-[(5-(adamantane-1-yl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazole-3-yl)thio]acetohydrazide ylidene derivatives, study their physico-chemical properties, the antimicrobial and antifungal activity.Results and discussion. During the synthetic part of our work the aldehyde selection was based on the presence of various substitutes in the aromatic or heterocyclic nuclei. Benzaldehyde and its fluorine-, bromine-, hydroxy-, nitro-, methoxy-, dimethylamino- and dimethoxy- substituents were used. Furan-2-carbaldehyde, 5-nitrofuran-2-carbaldehyde, pyridine-2-ylcarbaldehyde and pyridine-3-ylcarbaldehyde were used among heterocyclic aldehydes. The structure of the synthesized compounds was confirmed by modern complex physico-chemical methods of analysis, elemental analysis, IR, NMR 1H-spectroscopy, and their individuality was proven by HPLC-MS. In the course of the initial screening of the antimicrobial activity of the ylidene derivatives of 2-[(5-(adamantane-1-yl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazole-3-yl)thio]acetohydrazide synthesized it was found that the compounds obtained revealed a moderate antimicrobial and antifungal activity.Experimental part. Ylidene derivatives of 2-[(5-(adamantane-1-yl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazole-3-yl)thio]acetohydrazide were obtained by the reaction of nucleophilic addition of the hydrazide fragment of the aldehyde group carbonyl. The antimicrobial and antifungal activities were determined by serial two-fold dilution in the liquid nutrient media. To compare the antimicrobial activity of the compounds studied trimethoprim was used as a reference drug.Conclusions. New ylidene derivatives of 2-[(5-(adamantane-1-yl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazole-3-yl)thio]acetohydrazide have been synthesized; their structure has been determined by modern physico-chemical methods of analysis (elemental analysis, IR- and NMR 1H-spectroscopy), and their individuality has been confirmed by HPLC-MS. Among the compounds synthesized the substances with the antimicrobial and antifungal action that is similar or in some cases even exceed the action of the reference drug trimethoprim have been found. The compound 2-[(5-(adamantan-1-yl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazole-3-yl)thio]-N’-(4-hydroxybenzyliden)acetohydrazide appeared to be more active than the reference drug in relation to E. coli and S. aureus.Одним из основных этапов создания препарата является синтез перспективной субстанции. Сочетание в одной молекуле адамантана и 1,2,4-триазола создаёт благоприятную почву для синтеза новых соединений с низкой токсичностью и выраженной фармакологической активностью.Целью работы является синтез илиденпроизводных 2-[(5-(адамантан-1-ил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)тио]ацетогидразидов, изучение их физико-химических свойств, противомикробной и противогрибковой активности.Результаты и их обсуждение. При выполнении синтетической части работы выбор альдегида основывался на наличии различных заместителей в ароматическом или гетероциклическом ядрах. Были использованы бензальдегид и его флуор-, бром-, гидрокси-, нитро-, метокси-, диметиламино- и диметокси-замещенные. Из гетероциклических альдегидов применяли фуран-2-карбальдегид, 5-нитрофуран-2-карбальдегид, пиридин-2-илкарбальдегид и пиридин-3-илкарбальдегид. Строение синтезированных соединений подтверждено комплексным использованием современных физико-химических методов анализа: элементного анализа, ИК-, ЯМР 1H-спектроскопии, а их индивидуальность – методом ВЭЖХ-МС. В ходе проведенного первичного скринингового исследования противомикробной активности синтезированных илиденпроизводных 2-[(5-(адамантан-1-ил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)тио]ацетогидразидов оказалось, что полученные соединения проявляют умеренную противомикробную и противогрибковую активность.Экспериментальная часть. Илиденпроизводные 2-[(5-(адамантан-1-ил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)тио]ацетогидразидов были получены реакцией нуклеофильного присоединения гидразидного фрагмента по атому карбонила альдегидной группы. Определение противомикробной и противогрибковой активности проводили методом 2-кратных серийных разведений в жидких питательных средах. Как препарат сравнения противомикробной активности соединений использовали триметоприм.Выводы. Синтезованы новые илиденпроизводные 2-[(5-(адамантан-1-ил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)тио]ацетогидразиды, строение которых установлено с помощью современных физико-химических методов анализа (элементного анализа, ИК- и ЯМР 1Н-спектроскопии), а их индивидуальность – методом ВЭЖХ-МС. Среди синтезированных веществ обнаружены соединения, которые по уровню противомикробного и противогрибкового действия приближаются, а в некоторых случаях превышают препарат сравнения триметоприм. Соединение 2-[(5-(aдамантан-1-ил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)тио]-N’-(4-гидроксибензилиден)ацетогидразид оказалось активнее по отношению к E. coli и S. Aureus, чем препарат сравнения.Одним із основних етапів створення препарату є синтез перспективної субстанції. Поєднання в одній молекулі адамантану та 1,2,4-триазолу створює сприятливе підґрунтя для синтезу нових сполук із низькою токсичністю та вираженою фармакологічною активністю.Метою роботи є синтез іліденпохідних 2-[(5-(адамантан-1-іл)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо]ацетогідразидів, вивчення їх фізико-хімічних властивостей, антимікробної та протигрибкової активності.Результати та їх обговорення. При виконанні синтетичної частини роботи вибір альдегіду ґрунтувався на наявності різноманітних замісників в ароматичному або гетероциклічному ядрі. Тому були використані бензальдегід та його флуор-, бром-, гідрокси-, нітро-, метокси-, диметиламіно- та диметокси-заміщені. Із гетероциклічних альдегідів застосовували фуран-2-карбальдегід, 5-нітрофуран-2-карбальдегід, піридин-2-ілкарбальдегід та піридин-3-ілкарбальдегід. Будову синтезованих сполук підтверджено комплексним використанням сучасних фізико-хімічних методів аналізу: елементного аналізу, ІЧ-, ЯМР 1H-спектроскопії, а їх індивідуальність – методом ВЕРХ-МС. У ході проведеного первинного скринінгового дослідження антимікробної активності синтезованих іліденпохідних 2-[(5-(адамантан-1-іл)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо]ацетогідразидів виявилося, що отримані сполуки виявляють помірну антимікробну та протигрибкову активність.Експериментальна частина. Іліденпохідні 2-[(5-(адамантан-1-іл)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо]ацетогідразидів були отримані за реакцією нуклеофільного приєднання гідразидного фрагменту по карбонілу альдегідної групи. Визначення антимікробної і протигрибкової активності проводили методом 2-кратних серійних розведень у рідких поживних середовищах. Як препарат порівняння антимікробної активності застосовували триметоприм. Висновки. Синтезовані нові іліденпохідні 2-[(5-(адамантан-1-іл)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо]ацетогідразиди, будову яких встановлено за допомогою сучасних фізико-хімічних методів аналізу (елементного аналізу, ІЧ- та -ЯМР 1Н-спектроскопії), а їх індивідуальність – методом ВЕРХ-МС. Серед синтезованих речовин виявлені сполуки, які за рівнем антимікробної та протигрибкової дії наближаються, а в деяких випадках перевищують препарат порівняння триметоприм. Сполука 2-[(5-(aдамантан-1-іл)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо]-N’-(4-гідроксибензиліден)ацетогідразид виявилася активнішою до E. coli і S. aureus за препарат порівняння.
Синтез похідних 1,2-бензоксатіїн 2,2-діоксиду з використанням аліфатичних альдегідів та дослідження їх антимікробної активності
Get PDFNowadays the problem of the antimicrobial resistance promotes the search of new chemical core-structures with the antimicrobial properties.Aim. To study the interaction of 1,2-benzoxathiin-4(3H)-one 2,2-dioxide with active methylene nitriles and aliphatic aldehydes and assess the antimicrobial activity of the compounds obtained.Results and discussion. 1,2-Benzoxathiin-4(3H)-one 2,2-dioxide as a structural analog of 1,3-dicarbonyl compounds was used in the three-component interaction with aliphatic aldehydes and active methylene nitriles. In the case of malononitrile the target compounds were formed. When using ethyl cyanoacetate the only isolated product was triethylammonium salt that could be also obtained by the two-component reaction of 1,2-benzoxathiin-4(3H)-one 2,2-dioxide with aliphatic aldehydes. The study of the antimicrobial properties showed the higher activity of the compounds studied than in the reference drugs, especially against gram-positive strains.Experimental part. The series of 2-amino-4-alkyl-4,6-dihydropyrano[3,2-c][2,1]benzoxathiin-3-carbonitrile 5,5-dioxides and triethylammonium 3-[1-(4-hydroxy-2,2-dioxido-1,2-benzoxathiin-3-yl)alkyl]-1,2-benzoxathiin-4-olate 2,2-dioxides was synthesized. The antimicrobial activity of the compounds obtained was determined by the agar “well” diffusion method.Conclusions. It has been shown that 1,2-benzoxathiin-4(3H)-one 2,2-dioxide as a structural analog of 1H-2,1-benzothiazin-4-one 2,2-dioxide can be used in similar three- and two-component reactions, but its reactivity is less due to the replacement of the 1-N-R-group with an O-atom. The novel compounds obtained exceeded the antimicrobial activity of the reference drugs, and were more active against gram-positive bacteria in contrast to isosteric derivatives of 1H-2,1-benzothiazin-4-one 2,2-dioxide that were active against gram-negative strains and fungi.На современном этапе проблема антимикробной резистентности способствует поиску новых молекулярных структур с антимикробными свойствами. Целью данной работы было изучить взаимодействие 1,2-бензоксатиин-4(3H)-он 2,2-диоксида с метиленактивными нитрилами и алифатическими альдегидами и оценить антимикробную активность полученных соединений. Результаты и их обсуждение. 1,2-Бензоксатиин-4(3H)-он 2,2-диоксид как структурный аналог 1,3-дикарбонильных соединений был использован в трехкомпонентном взаимодействии с алифатическими альдегидами и метиленактивными нитрилами. В случае малонодинитрила образовывались целевые производные. При использовании этилцианацетата единственным изолированным продуктом была триэтиламмониевая соль, получение которой возможно также в случае двухкомпонентного взаимодействия. Изучение антимикробных свойств показало более высокую активность, чем у препаратов сравнения, особенно в отношении грамположительных штаммов. Экспериментальная часть. Был синтезирован ряд 2-амино-4-алкил-4,6-дигидропирано[3,2-с][2,1] бензоксатиин-3-карбонитрил 5,5-диоксидов и 3-[1-(4-гидрокси-2 2-диоксидо-1,2-бензоксатиин-3-ил)алкил]-1,2-бензоксатиин-4-олат 2,2-диоксидов. Для полученных соединений было проведено определение антимикробной активности методом диффузии в агар. Выводы. 1,2-Бензоксатиин-4(3H)-он 2,2-диоксид как структурный аналог 1H-2,1-бензотиазин-4-он 2,2-диоксида был использован в трех- и двухкомпонентных реакциях, но его реакционная способность оказалась меньше за счет замены 1-N-R-группы на атом кислорода. Полученные соединения по антимикробной активности превысили препараты сравнения и проявили активность в отношении грамположительных бактерий в отличие от изостерных производных 1H-2,1-бензотиазин-4-он 2,2-диоксида, антимикробные свойства которых были связаны с ингибирующим влиянием на грамотрицательные штаммы и грибы.На сучасному етапі проблема антимікробної резистентності сприяє пошуку нових молекулярних структур з антимікробними властивостями.Метою даної роботи було дослідити взаємодію 1,2-бензоксатіїн-4(3H)-он 2,2-діоксиду з метиленактивними нітрилами та аліфатичними альдегідами та антимікробні властивості синтезованих сполук.Результати та їх обговорення. 1,2-Бензоксатіїн-4(3H)-он 2,2-діоксид як структурний аналог 1,3-дикарбонільних сполук було використано в трикомпонентній взаємодії з аліфатичними альдегідами та метиленактивними нітрилами. У випадку малонодинітрилу утворювалися цільові похідні. При використанні етилціаноацетату єдиним ізольованим продуктом була триетиламонієва сіль, одержання якої можливе також у випадку двокомпонентної взаємодії. Вивчення антимікробних властивостей показало вищу активність, ніж у препаратів порівняння, особливо проти грампозитивних штамів мікроорганізмів.Експериментальна частина. Було синтезовано ряд 2-аміно-4-алкіл-4,6-дигідропірано[3,2-с][2,1]бензоксатіїн-3-карбонітрил 5,5-діоксидів та 3-[1-(4-гідрокси-2,2-діоксидо-1,2-бензоксатіїн-3-іл)алкіл]-1,2-бензоксатіїн-4- олат 2,2-діоксидів. Для одержаних сполук було проведено визначення антимікробної активності методом дифузії в агар.Висновки. 1,2-Бензоксатіїн-4(3H)-он 2,2-діоксид як структурний аналог 1H-2,1-бензотіазин-4-он 2,2-діоксиду був використаний у три- та двокомпонентних реакціях, але його реакційна здатність виявилась меншою за рахунок заміни 1-N-R-групи на атом кисню. Одержані сполуки за антимікробною активністю перевищили препарати порівняння та виявились більш активними щодо грампозитивних штамів мікроорганізмів на відміну від ізостерних похідних 1H-2,1-бензотіазин-4-он 2,2-діоксиду, антимікробні властивості яких були пов’язані з інгібуючим впливом на грамнегативні штами та гриби
4-Амінозаміщені 1,6-дигідропіразоло[3,4-e][1,4]діазепіни: синтез, ямр-спектральне та квантово-хімічне дослідження
Get PDFThe role of the structural modification of 1,4-benzodiazepine systems with dialkylamino groups previously used successfully for a number of important derivatives possessing a complex of specific biological properties has been noted. This paper significantly expands the variety of hetero-annelated diazepines by developing a preparatively convenient synthetic route of new amino substituted pyrazol[3,4-e][1,4]diazepines. For this purpose, the reaction of 4-chloro-1,6-dihydropyrazolo[3,4-e][1,4]diazepines with the primary alkyl (aryl) amines and the secon- dary cycloalkylamines has been studied in detail. It has been found that this interaction occurs under 8-10 hour reflux in ethanol and for the primary and secondary alkylamines it leads to 4-amino-1,6-dihydropyrazolo[3,4-e] [1,4]diazepine hydrochlorides, and in case of aryl amines – to their corresponding free bases with high yields. The reaction of the secondary amines has been shown to be very sensitive to their steric parameters: dietyl- or diisopropylamines do not interact with 4-chloro derivatives of 1,6-dihydropyrazolo[3,4-e][1,4]diazepines. The structure of the compounds synthesized is consistent with the results of elemental analysis, LS/MS-, IR- and NMR-spectra. The COSY and EXSY methods were used for reliable identification of signals of cycloalkylamino substituents of 1,6 dihydropyrazolo[3,4-e][1,4]diazepines. Changes in NMR-spectra during protonation of 5-cycloalkylaminopyrazolodiazepines correspond to the results of quantum chemical simulations, according to them the preferred structure is the one with the protonated nitrogen atom in position 5 of the pyrazolodiazepine system.Отмечена роль структурной модификации 1,4-бензодиазепиновых систем диалкиламиногруппами, которая ранее была успешно использована для получения ряда важных производных c комплексом специфических биологических свойств. В данной статье значительно расширен спектр гетероаннелированных диазепинов путём разработки препаративно удобного варианта синтеза новых аминозамещенных пиразол[3,4-e] [1,4] диазепинов. С этой целью подробно исследована реакция 4-хлор-1,6- дигидропиразоло[3,4-e][1,4] диазепинов с первичными алкил(арил)аминами и вторичными циклоалкиламинами. Установлено, что такое взаимодействие протекает при 8-10-часовом кипячении в этаноле и в случае первичных и вторичных алкиламинов приводит к гидрохлоридам 4-амино-1,6-дигидропиразоло[3,4-e][1,4]диазепинов, а в случае ариламинов – к соответствующим свободным основаниям с высокими выходами. Показано, что реакция со вторичными аминами чувствительна к их пространственным параметрам, и диэтил- или диизопропиламины не склонны к взаимодействию с 4-хлорпроизводными 1,6-дигидропиразоло[3,4-e][1,4] диазепинов. Структура синтезированных соединений не противоречит данным элементного анализа, хроматомасс-, ИК- и ЯМР-спектров. Для надежного отнесения сигналов циклоалкиламинозаместителей в соответствующих 1,6-дигидропиразоло[3,4-e][1,4]диазепинах использованы методики COSY и EXSY. Спектральные изменения в процессе протонирования 5-циклоалкиламинопиразолодиазепинов согласуются с результатами квантово-химического моделирования, согласно которым наиболее выгодной является структура с протонированным атомом азота в положении 5 пиразолодиазепиновой системы.Відзначена роль структурної модифікації 1,4-бензодіазепінових систем діалкіламіногрупами, яка раніше була успішно використана для одержання низки важливих похідних із комплексом специфічних біологічних властивостей. В поданій статті значно розширений спектр гетероанельованих діазепінів шляхом розробки препаративно зручного варіанту синтезу нових амінозаміщених піразоло[3,4-e][1,4]діазепінів. З цією метою детально досліджена реакція 4-хлоро-1,6-дигідропіразоло[3,4-e][1,4]діазепінів із первинними алкіл(арил)амінами та вторинними циклоалкіламінами. Встановлено, що така взаємодія перебігає при 8-10-годинному кип’ятінні в етанолі і у випадку первинних та вторинних алкіламінів приводить до гідрохлоридів 4-аміно-1,6-дигідропіразоло[3,4-e][1,4]діазепінів, а в разі ариламінів – до відповідних вільних основ з високими виходами. З’ясовано, що реакція з вторинними амінами дуже чутлива до їх просторових параметрів, тому діетил- або діізопропіламіни не схильні до взаємодії з 4-хлоропохідними 1,6-дигідропіразоло[3,4-e][1,4]діазепінів. Структура синтезованих сполук не суперечить результатам елементного аналізу, хроматомас-, ІЧ- та ЯМР-спектрів. Для надійного віднесення сигналів циклоалкіламінозамісників у відповідних 1,6-дигідропіразоло[3,4-e][1,4]діазепінах використані методики COSY та EXSY. Спектральні зміни в процесі протонування 5-циклоалкіламінопіразолодіазепінів узгоджуються з результатами квантово-хімічного моделювання, згідно із яким найвигіднішою є структура з протонованим атомом азоту в положенні 5 піразолодіазепінової системи