366 research outputs found
Sort by
Cинтез та антимікробна активність продуктів аніонарилювання з сульфаніламідним фрагментом
Get PDFProducts containing the sulfonamide fragment have been synthesized by anionarylation reaction. 3-(4-Sulfonamidophenyl)2-thiocyanato(bromo)propanamides, 4-(2-thiocyanato(bromo, chloro)-2-phenylethyl)benzenesulfonamides, 2-(4-sulfonamidophenyl)fumaric and 2-bromo-3-(4-sulfonamidophenyl)butanedioic acids have been obtained by the copper-catalyst reaction of 4-sulfonamidophenyldiazonium tetrafluoroborate with acrylamide, styrene and fumaric acid with the yields of 36-82%. The anionarylation competing process is formation of 4-(iso)thiocyanato(chloro, bromo)benzenesulfonamides as Sandmeyer reaction products. In case of thiocyanatoarylation of fumaric acid 2-(4-sulfonamidophenyl)fumaric acid is selectively formed as an arylation product. The structure of the compounds synthesized has been confirmed by IR- and 1H NMR-spectra. The antimicrobial activity of these compounds in relation to the museum strains of staphylococcus, E.coli, aerobic bacillus and yeasts fungi has been studied. It has been found that sulfonamide derivatives are characterized by a high antibacterial and antifungal activity, which is the most pronounced for arylalkyl thiocyanates based on acrylamide. The research conducted has confirmed the positive impact of the sulfonamide fragment introduction in the structure of anionarylation products of unsaturated compounds to expand the range of the antimicrobial activity and decrease of the minimum inhibitory concentration.Реакцией анионарилирования синтезированы продукты, содержащие сульфаниламидный фрагмент. Взаимодействием тетрафторобората 4-сульфамидофенилдиазония с акриламидом, стиролом и фумаровой кислотой в каталитических условиях получены 3-(4-сульфамидофенил)-2-тиоцианато(бром) пропанамиды, 4-(2-тиоцианато(бром, хлор)-2-фенилэтил)бензолсульфонамиды, 2-(4-сульфамидофенил) фумаровая и 2-бром-3-(4-сульфамидофенил)бутандиовая кислоты с выходами 36-82%. Конкурирующим процессом реакции анионарилирования является образование продуктов реакции Зандмейера – 4 (изо) тиоцианато(хлор, бром)бензолсульфамидов. В случае тиоцианатоарилирования фумаровой кислоты селективно образуется продукт арилирования – 2-(4-сульфамидофенил)фумаровая кислота. Структура синтезированных соединений подтверждена данными ИК- и ЯМР 1Н-спектров. Исследовано противомикробное действие этих соединений относительно музейных штаммов стафилококков, кишечных палочек, аэробных бацилл и дрожжевых грибов. Установлено, что сульфамидные производные характеризуются противомикробной активностью, которая наиболее выражена для арилалкильних тиоцианатов на основе акриламида. Проведенные исследования подтвердили положительное влияние введения сульфаниламидного фрагмента в структуру продуктов анионарилирования непредельных соединений на расширение спектра их противомикробной активности и уменьшение значений минимальных ингибирующих концентраций.Реакцією аніонарилювання синтезовані продукти, що містять сульфаніламідний фрагмент. Взаємодією тетрафлуороборату 4-сульфамідофенілдіазонію із акриламідом, стиреном і фумаровою кислотою в умовах купрокаталізу одержані 3-(4-сульфамідофеніл)-2-тіоціанато(бромо)пропанаміди, 4-(2-тіоціанато(бромо,хлоро)2-фенілетил)бензенсульфонаміди, 2-(4-сульфамідофеніл)фумарова і 2-бромо-3-(4-сульфамідофеніл)бутандіова кислоти з виходами 36-82%. Конкуруючим процесом реакції аніонарилювання є утворення продуктів реакції Зандмейєра – 4-(ізо)тіоціанато(хлоро, бромо)бензенсульфонамідів. У випадку тіоціанатоарилювання фумарової кислоти селективно утворюється продукт арилювання – 2-(4-сульфамідофеніл)фумарова кислота. Структура синтезованих сполук підтверджена даними ІЧ- та ЯМР 1Н-спектрів. Досліджено антимікробну дію цих сполук відносно музейних штамів стафілококів, кишкових паличок, аеробних бацил, псевдомонад та дріжджових грибів. Встановлено, що сульфаніламідні похідні характеризуються антибактеріальною та протигрибковою активністю, яка найбільш виражена для арилалкільних тіоціанатів на основі акриламіду. Проведені дослідження підтвердили позитивний вплив введення сульфаніламідного фрагменту в структуру продуктів аніонарилювання ненасичених сполук на розширення спектра антимікробної активності і зменшення значень мінімальних інгібуючих концентрацій
Синтез нових піроло[2,3-d]піримідиновмісних α-гідроксифосфонових кислот
Get PDFThe work is devoted to the synthesis of new pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-containing α-hydroxyphosphonic acids as precursors for the synthesis of potential biologically active compounds. The reaction between methyl 7-allyl-1,3dimethyl-2,4-dioxo-2,3,4,7-tetrahydro-1Н-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate and iodine has resulted in 8-iodomethylpyrimido[5’,4’:4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazine. The composition and structure of the compound has been confirmed by elemental analysis, NMR-spectroscopy and X-ray examination, and it is a convincing evidence of the presence of the oxazine cycle. Elimination of hydrogen halide of the iodomethyl derivative occurred with formation of 1,3,8-trimethyl-2H-pyrimido[5’,4’:4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazine-2,4,6(1H,3H)-trione. The compound obtained upon heating with methanol in the presence of potassium carbonate was subjected to the nucleophilic attack at the carbonyl group. 7-(2-Oxopropyl)-1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivative was formed by cleavage of the lactone ring. The treatment of ketone with diisopropyl phosphite by Abramov reaction resulted in formation of pyrimido[5’,4’:4,5] pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-8-ylphosphonate, its hydrolysis was carried out by boiling in dilute hydrochloric acid. The reaction proceeded by opening of the oxazine ring, with the concomitant decarboxylation giving pyrrolo[2,3-d] pyrimidine with the 1-hydroxyphosphonoethyl substituent in position 7 of the heterocycle. The structure of the compounds obtained has been proven using NMR spectroscopy, mass-spectra and elemental analysis.Работа посвящена синтезу новых пирроло[2,3-d]пиримидинсодержащих α-гидроксифосфоновых кислот как прекурсоров для синтеза потенциальных биологически активных соединений. При взаимодействии метилового эфира 7-аллил-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-пирроло[2,3-d]пиримидин6-карбоновой кислоты с йодом образуется 8-йодметилпиримидо[5’,4’:4,5]пирроло[2,1-с][1,4]оксазин. Состав и структура соединения подтверждены данными элементного анализа, ЯМР-спектроскопии, а также рентгеноструктурным исследованием, что является убедительным доказательством наличия оксазинового цикла. Элиминирование галогеноводорода йодметильного производного происходит с образованием 1,3,8-триметил-2H-пиримидо[5’,4’:4,5]пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-2,4,6(1H,3H)-триона, при нагревании которого с метанолом в присутствии поташа происходит нуклеофильная атака по карбонильной группе, которая сопровождается расщеплением лактонного цикла с образованием 7-(2-оксопропил)-1H-пирроло[2,3-d]пиримидина. Обработка кетона диизопропилфосфитом в условиях реакции Абрамова приводит к образованию пиримидо[5’,4’:4,5]пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-8-илфосфоната, гидролиз которого был осуществлен кипячением в разбавленной соляной кислоте. При этом происходит размыкание оксазинового цикла, которое сопровождается декарбоксилированием и образованием пирроло[2,3-d]пиримидина с 1-гидроксифосфоноэтильным заместителем в положении 7 гетероциклической системы. Структура полученных соединений доказана с использованием методов ЯМР спектроскопии, хроматомасс-спектрометрии и элементного анализа.Робота присвячена синтезу нових піроло[2,3-d]піримідиновмісних α-гідроксифосфонових кислот як прекурсорів для синтезу потенційних біологічно активних сполук. При взаємодії метилового естеру 7-аліл-1,3диметил-2,4-діоксо-2,3,4,7-тетрагідро-1Н-піроло[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти з йодом утворюється 8-йодометилпіримідо[5’,4’:4,5]піроло[2,1-с][1,4]оксазин. Склад та структура сполуки підтверджені даними елементного аналізу, ЯМР-спектроскопії, а також рентгеноструктурним дослідженням, що є переконливим доказом наявності оксазинового циклу. Елімінування галогеноводню йодометильного похідного проходить з одержанням 1,3,8-триметил-2H-піримідо[5’,4’:4,5]піроло[2,1-с][1,4]оксазин2,4,6(1H,3H)-триону, при нагріванні якого з метанолом у присутності поташу відбувається нуклеофільна атака по карбонільній групі, яка супроводжується розщепленням лактонного циклу з утворенням похідного 7-(2-оксопропіл)-1H-піроло[2,3-d]піримідину. Обробка кетону діізопропілфосфітом в умовах реакції Абрамова приводить до одержання піримідо[5’,4’:4,5]піроло[2,1-с][1,4]оксазин-8-ілфосфонату, гідроліз якого було здійснено кип’ятінням у розведеній соляній кислоті. При цьому відбувається розмикання оксазинового циклу, що супроводжується декарбоксилюванням і утворенням піроло[2,3-d]піримідину з 1-гідроксифосфоноетильним замісником у положенні 7 гетероциклічної системи. Структура отриманих сполук доведена з використанням методів ЯМР спектроскопії, хроматомас-спектрометрії та елементного аналізу
5,6-Дигідро-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназоліни. Повідомлення 3. Синтез 5-трихлорометил- 2-арил-5,6-дигідро-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів і їх реакційна здатність по відношенню до N-нуклеофілів
Get PDFFeatures of 5-trichloromethyl-2-aryl-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolines formation as result of [5+1]-cyclocondensation of the corresponding [2-(3-aryl-1H-1,2,4-triazole-5-yl)phenyl]amines with chloral hydrate are described in the article. It has been shown that this transformation is regioselective, occurs by refluxing of the initial compounds in acetic acid with formation of 2-aryl-5-trichloromethyl-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolines. The possible mechanism of 5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolines has been proposed and substantiated. It has been shown that the reaction proceeds as step-by-step transformation that includes ANE and AN processes. The 2-phenyl-5-trichloromethyl-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazoline obtained was studied in reactions with N-nucleophiles. It has been found that regardless of the nature of nucleophile the reaction mentioned above leads to formation of 2-phenyl5-(dichloromethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]qinazoline. The mechanism of the transformation mentioned above is given; it is β-elimination on the E1cb-mechanism followed by isomerisation. The structure of the compounds synthesized has been confirmed by the complex of physicochemical methods, including 1H-, 13C-NMR-spectrometry, chromato-massspectrometry, mass-spectrometry and X-ray structural study. A detailed analysis of 1H and 13C-NMR spectral data of the compounds synthesized has been conducted. It has been found that the signals of the carbon atom in position 5 at 79.25-77.95 ppm were characteristic for 2-aryl-5-trichloromethyl-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolines, whereas aromatization of the molecule leads to significant deshielding of this carbon atom (163.41 ppm). The prospects of further chemical modification of 2-aryl-5-(dichloromethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolines has been discussed.В представленной работе описано формирование 5-трихлорометил-2-арил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло [1,5-с]хиназолинов в результате [5+1]циклоконденсации соответствующих [2-(3-арил-1H-1,2,4-триазол5-ил)фенил]аминов с хлоралгидратом. Показано, что данное превращение является региоселективным и легко происходит при кипячении исходных соединений в уксусной кислоте или пропаноле-2 с образованием 2-арил-5-трихлорметил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолинов. Предложен и обоснован возможный механизм формирования 5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолинов, который представляет собой тандемное превращение, которое включает ANE и AN процессы. Полученный 2-фенил-5- трихлорометил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин был исследован в реакциях с N-нуклеофилами. Показано, что упомянутая выше реакция вне зависимости от природы нуклеофила приводит к образованию 2-фенил-5-(дихлорметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолина. Представлен механизм упомянутого превращения, который представляет собой последовательность β-элиминирования по Е1cb-механизму изомеризации. Структура синтезированных соединений подтверждена с помощью комплекса физико- химических методов анализа, в частности 1H-, 13C-ЯМР спектрометрии, хромато-масс-спектрометрии, масс-спектрометрии и рентгеноструктурного исследования. Проведен детальный анализ данных 1H- и 13C-ЯМР спектров синтезированных соединений. Показано, что для 2-арил-5-трихлорметил-5,6дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолинов характеристическими являются сигналы атома углерода положения 5 при 79.25-77.95 м.д., в то время как ароматизация ведет к его дезэкранированию (163.41 м.д.). Показана перспективность дальнейшей химической модификации 2-арил-5-(дихлорметил)-[1,2,4]триазоло [1,5-c]хиназолинов.У представленій роботі описано формування 5-трихлорометил-2-арил-5,6-дигідро-[1,2,4]триазоло[1,5-с] хіназолінів як результат [5+1]циклоконденсації відповідних [2-(3-арил-1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл]амінів з хлоралгідратом. Показано, що зазначене перетворення є регіоселективним та легко відбувається при кип’ятінні вихідних сполук у оцтовій кислоті або пропанолі-2 впродовж 6 годин з утворенням 2-арил5-трихлорометил-5,6-дигідро-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів. Запропоновано та обґрунтовано ймовірний механізм формування 5,6-дигідро-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів, який являє собою тандемне перетворення, що включає ANE та AN процеси. Одержаний 2-феніл-5-трихлорометил-5,6-дигідро-[1,2,4]триазоло[1,5-с] хіназолін був досліджений у реакціях з N-нуклеофілами. Показано, що зазначена реакція незалежно від природи нуклеофілу веде до утворення 2-феніл-5-(дихлорометил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназоліну. Представлено механізм зазначеного вище перетворення, який являє собою послідовність β-елімінування за Е1cb-механізмом та ізомеризації. Структура синтезованих сполук доведена за допомогою комплексу фізико-хімічних методів аналізу, зокрема 1H-, 13C-ЯМР спектрометрії, хромато-мас-спектрометрії, мас-спектрометрії та рентгеноструктурного дослідження. Проведено детальний аналіз даних 1H- та 13C-ЯМР спектрометрів синтезованих сполук. Показано, що для 2-арил-5-трихлорометил-5,6-дигідро-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів характеристичними є сигнали атома карбону положення 5 при 79.25-77.95 м.ч., тоді як ароматизація системи веде до його дезекранування (163.41 м.ч.). Показана перспективність подальшої хімічної модифікації 2-арил-5-(дихлорометил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів
Нові антимікробні агенти з ряду заміщених ариламідів 4-(4- оксо -4H-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонових кислот
Get PDFThe methods for the synthesis of the substituted arylamides of 4-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acids using the technologies of the liquid-phase parallel synthesis have been developed. The structure of the compounds obtained has been confi rmed by the data of the instrumental methods of organic analysis. The antibacterial activity of the compounds obtained has been studied using the agar “well” diffusion method against the standard test-strains of microorganisms. The results of the screening performed have shown that all compounds inhibit the growth of Staphylococcus aureus and Bacillus subtilis strains. The strains of Proteus vulgaris and Pseudomonas aeruginosa have been found to be the most resistant. The SAR-analysis of the substituted arylamides of 4-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acids has demonstrated that the presence of the electron-donating substituents in position 8 of the quinazolin-4-one cycle and in position 4 of the aromatic fragment of the urea increases the activity of the compounds of this series against gram-positive bacteria. Such high effi cacy of the lead compounds against the gram-positive bacterial strains can be applied for creating the narrow spectrum antibiotics derived from arylamides of 4-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acids.Разработаны методики синтеза замещенных ариламидов 4-(4-оксо-4H-хиназолин-3-ил)-пиперидин-1-карбоновых кислот с использованием технологии жидкофазного параллельного синтеза. Структуру полученных соединений подтверждено данными физико-химических методов анализа. Антибактериальная активность синтезированных веществ исследована методом «колодцев» с использованием стандартных тест-штаммов микроорганизмов. По результатам эксперимента установлено, что все соединения угнетают рост Staphylococcus aureus и Bacillus subtilis, а некоторые значительно превышают активность препаратов сравнения. Наиболее стойкими к исследуемым веществам оказались Proteus vulgaris и Pseudomonas aeruginosa. Проведен SAR-анализ для ряда полученных замещенных ариламидов 4-(4-оксо-4H-хиназолин-3-ил)-пиперидин-1-карбоновых кислот, согласно которого установлено, что наличие электронодонорных заместителей в положении 8 хиназолин-4-онового цикла и положении 4 арильного фрагмента мочевины приводит к повышению антибактериальной активности данного ряда соединений по отношению к грамположительным бактериям. Наличие значительной антимикробной активности соединений-лидеров по отношению к грамположительным штаммам микроорганизмов позволяет говорить о перспективности создания антибактериальных препаратов узкого спектра действия на основе замещенных ариламидов 4-(4-оксо-4H-хиназолин-3-ил)-пиперидин-1-карбоновых кислот.Розроблені методики синтезу заміщених ариламідів 4-(4-оксо-4H-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонових кислот з використанням технології рідиннофазного паралельного синтезу. Структуру отриманих сполук підтверджено даними фізико-хімічних методів аналізу. Антибактеріальна активність синтезованих речовин досліджена методом «колодязів» із використанням стандартних тест-штамів мікроорганізмів. За результатами експерименту встановлено, що всі сполуки пригнічують ріст Staphylococcus aureus та Bacillus subtilis, а деякі значно перевищують активність препаратів порівняння. Найбільш стійкими до досліджуваних речовин виявились Proteus vulgaris та Pseudomonas aeruginosa. Проведено SAR-аналіз для ряду отриманих заміщених ариламідів 4-(4-оксо-4H-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонових кислот, згідно з яким встановлено, що наявність електронодонорних замісників у положенні 8 хіназолін-4-онового циклу та положенні 4 арильного фрагменту сечовини приводить до підвищення антибактеріальної активності даного ряду речовин по відношенню до грампозитивних бактерій. Наявність значної антимікробної активності сполук-лідерів по відношенню до грампозитивних штамів мікроорганізмів дозволяє говорити про перспективність створення антибактеріальних препаратів вузького спектра дії на основі заміщених ариламідів 4-(4-оксо-4H-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонових кислот
Cинтез, гіпоглікемічна активність та гостра токсичність нових імідазол-тіазолідинових гібридних структур
No full textThe article presents a brief description of diabetes type 2 as a disease related with carbohydrate metabolism disorder mainly caused by insulin resistance and relative insulin defi ciency. It has been noted that pathologies may appear under the action of drugs of the glitazone group; it is a major cause for systematic search for new bioactive and safe compounds with the hypoglycemic action. Considering the wide range of the biological activity of imidazole derivatives and 1,3-thiazolidine the synthesis of new hybrid structures – 5-[(1-aryl-4-chloro-1H-imidazole-5-yl)methylene]-1,3-thiazolidine-2,4-diones and their exohydrated analogues – 5-[(1-aryl-4-chloro-1H-imidazole-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-diones has been carried out. A preparative suitable scheme for their obtaining has been proposed, it is based on condensation of available 1-aryl-4-chloro-5-formylimidazoles with1,3-thiazolidine-4-one and further hydrogenation of the exocyclic ylidene bond formed. The results of biomedical studies of the compounds obtained in the doses of 100, 10 and 1 mg/kg have shown that they have a strong hypoglycemic activity, which exceeds the effect of test drug pioglitazone by 55%. The acute toxicity (LD50) of 5-{[1-(4-tolyl)-4chloro-1H-imidazole-5-yl]methylene}-1,3-thiazolidine-2,4-dione is 1292.92 mg/k when injected intraperitoneally.Приведена краткая характеристика сахарного диабета 2-го типа как заболевания, которое связано с нарушением углеводного обмена, обусловленного преимущественно инсулинорезистентностью и относительной инсулинонедостаточностью. Отмечено, что под действием препаратов ряда глитазонов возможно возникновение патологий, что является весомой причиной для системного поиска новых биоактивных и безопасных для человека соединений гипогликемического действия. С учетом широкого спектра биологической активности производных имидазола и 1,3-тиазолидина осуществлен синтез их новых гибридных структур 5-[(1-арил-4-хлор-1Н-имидазол-5-ил)метилен]-1,3-тиазолидин-2,4-дионов и их экзогидрированных аналогов – 5-[(1-арил-4-хлор-1Н-имидазол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-ди-онов. Предложена препаративно удобная схема их получения, которая основана на конденсации доступных 1-арил-4-хлор-5-формилимидазолов с 1,3-тиазолидин-4-оном с последующим гидрированием сформированной экзоциклической илиденовой связи. Результаты биомедицинских исследований полученных соединений в дозах 100, 10 та 1 мг/кг показали, что они проявляют мощную гипогликемическую активность, которая на 55% превышает действие тест-препарата пиоглитазона. Острая токсичность (LD50) наиболее доступного 5-{[1-(4-толил)-4-хлор-1Н-имидазол-5-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4-диона составляет 1292,92 мг/кг при интраперитонеальном введении.Наведена коротка характеристика цукрового діабету 2-го типу як захворювання, пов’язаного із порушенням вуглеводневого обміну, спричиненого переважно інсулінорезистентністю та відносною інсулінонедостатністю. Відзначено, що під впливом препаратів ряду глітазонів можливе виникнення патологій, що є вагомою підставою для системного пошуку нових біоактивних та безпечних для людини сполук гіпоглікемічної дії. Зважаючи на широкий спектр біологічної активності похідних імідазолу та 1,3-тіазолідину, було здійснено синтез їх нових гібридних структур – 5-[(1-арил-4-хлоро-1Н-імідазол-5-іл)метилен]-1,3-тіазолідин-2,4-діонів та їх екзогідрованих аналогів 5-[(1-арил-4-хлоро-1Н-імідазол-5-іл)метил]-1,3-тіазолідин-2,4-діонів. Запропонована препаративно зручна схема їх одержання, яка базується на конденсації доступних 1-арил-4-хлоро-5-формілімідазолів із 1,3-тіазолідин-4-оном із подальшим гідруванням сформованого екзоциклічного іліденового зв’язку. Результати біомедичних досліджень отриманих сполук у дозах 100, 10 та 1 мг/кг показали, що вони проявляють високу гіпоглікемічну активність, яка на 55% перевершує дію тест-препарату піоглітазону. Гостра токсичність (LD50) найдоступнішого 5-{[1-(4-толіл)-4-хлоро-1Н-імідазол-5-іл]метилен}-1,3-тіазолідин-2,4-діону складає 1292,92 мг/кг при внутрішньоочеревинному шляху введення
Метод синтезу 1-(феніл)алкіл-3-ацил-1,2,8-триазаспіро[4.5]деканів
Get PDFPiperidines spiro-fused to other heterocycles and being structural elements of pharmacologically active molecules can be considered as “preferred fragments” of metabotropic receptor ligands. The method for obtaining 1,2,8-triazaspiro [4.5]decane comprising spiroannelation of 1,4-dihydropyridine and pyrazolone cycles. When heating of 1-(phenyl)alkyl-4-[2-[2-arylhyqrazono]-1,3-dioxobutyl]pyridinium halide in pyridine or by reacting of 1-(phenyl)alkyl-4-[2-[2-arylhyqrazono]-1,3-dioxobutyl]pyridinium halides and 1-(phenyl)alkyl-4-{1,3-dioxo-3-phenyl-2-[2-(4-methylphenyl)hydrazono]propyl}pyridinium halides with diisopropylethylamine at 25°C the intramolecular reductive alkylation of the electrophilic pyridinium cation occurs forming 1-(phenyl)alkyl-3-acyl-1,2,8-triazaspiro[4.5]decanes, which are solid coloured substances. The spectral properties of the cyclization products have been studied; formation of the spiro-fused system and the presence of the 1,4-dihydropyridine fragment have been determined. Confi rmation of their structure has been obtained by carrying out the X-ray diffraction of 3-acetyl-8-benzyl-1-phenyl-1,2,8-triazaspiro[4.5]deca-2,6,9-trien-4-one crystal, which, in its turn, has clearly confi rmed orthogonality of the spiro-fused planes. The dihydropyridine ring in the molecule is not fl at and is located in the half-chair conformation with deviation of carbon spiro atom from the plane of the rest atoms of the cycle. This is due to formation of the intramolecular C-H...π hydrogen bond.Пиперидины, спиросочлененные с другими гетероциклами как структурные элементы фармакологически активных молекул, могут рассматриваться как «привилегированные фрагменты» лигандов метаботропных рецепторов. Предлагается способ получения производных 1,2,8-триазаспиро[4.5]декана, заключающийся в спироаннелировании 1,4-дигидропиридинового и пиразолонового циклов. При нагревании 1-(фенил)алкил-4-[2-[2-арилгидразоно]-1,3-диоксобутил]пиридиний галогенидов в пиридине или при взаимодействии 1-(фенил)алкил-4-[2-[2-арилгидразоно]-1,3-диоксобутил]пиридиний галогенидов и 1-(фенил)алкил-4-{1,3-диоксо-3-фенил-2-[2-(4-метилфенил)гидразоно]пропил}пиридиний галогенидов с диизопропилэтиламином при 25оС происходит внутримолекулярное восстановительное алкилирование электрофильного пиридиниевого катиона с образованием 1-(фенил)алкил-3-ацил-1,2,8-триазаспиро[4.5]деканов, которые представляют собой твердые окрашенные вещества. Изучены спектральные свойства продуктов циклизации, на основании которых установлено образование спиросочлененной системы и присутствие фрагмента 1,4-дигидропиридина. Подтверждение их строения получено при проведении РСА кристалла 3-ацетил-8-бензил-1-фенил-1,2,8-триазаспиро[4.5]дека-2,6,9-триен-4-она, который однозначно подтвердил ортогональность спиросочлененных плоскостей. Дигидропиридиновый цикл в молекуле немного разуплощен и находится в конформации полукресло с отклонением спироатома углерода от плоскости остальных атомов цикла, что является следствием образования внутримолекулярной C-H…π водородной связи.Піперідини, спіросполучені з іншими гетероциклами як структурні елементи фармакологічно активних лейовані фраґменти» лігандів метаботропних рецепторів. Пропонується спосіб отримання похідних 1,2,8-триазаспіро[4.5]декану, який полягає в спіроанелюванні 1,4-дигідропіридинового та піразолонового циклів. При нагріванні 1-(феніл)алкіл-4-[2-[2-арилгідразоно]-1,3-діоксобутил]піридинію галогенідів у піридині або при взаємодії 1-(феніл)алкіл-4-[2-[2-арилгідразоно]-1,3-діоксобутил]піридинію галогенідів і 1-(феніл)алкіл-4-{1,3-діоксо-3-феніл-2-[2-(4-метилфеніл)гідразоно]пропіл}піридинію галогенідів з діізопропілетиламіном при 25оС відбувається внутрішньомолекулярне відновне алкілювання електрофільного піридинієвого катіону з утворенням 1-(феніл)алкіл-3-ацил-1,2,8-триазаспіро[4.5]деканів, які є твердими забарвленими речовинами. Вивчені спектральні властивості продуктів циклізації, на основі яких встановлено утворення спіросполученої системи та присутність фрагменту 1,4-дигідропіридину. Підтвердження їх будови отримане при проведенні РСА кристалу 3-ацетил-8-бензил-1-феніл-1,2,8-триазаспіро[4.5]дека-2,6,9-трієн-4-ону, який однозначно підтвердив ортогональність спіросполучених площин. Дигідропіридиновий цикл у молекулі не є плоским і знаходиться в конформації півкрісло, в якій спіроатом Карбону відхилений від площини інших атомів циклу, що є наслідком утворення внутрішньомолекулярного C-H…π водневого зв’язку
Дослідження кількісного вмісту, гастрорезистентності і супровідних домішок таблеток пантопразолу методом ВЕРХ
Get PDFThe quality control of pantoprazole tablets of foreign manufacture has been carried out by the method of reversephase HPLC. The quantitative determination, the assessment of gastro-resistance and the content of related impurities have been conducted. The test results are summarized in five Tables, and the chromatogram of pantoprazole test solution is shown in Fig. The quantitative determination of the active substance was performed by the external standard method. It has been found that the content of the substance in the medicine is 40.2 mg (100.5%), i.e. within the normal range. The gastro-resistance study demonstrated that after treating with decimolar solution of hydrochloric acid 0.4% of pantoprazole was dissolved. Thus, the medicine complies with the manufacturer’s specifications. Determination of related impurities was performed using the method of the reference solution (with the known concentration of the impurity for identified impurities) and comparing with a dilute solution of the active substance (for unidentified impurities). The solution for the system suitability test (containing pantoprazole and impurities – sulphone and sulphide), reference solutions (with the pantoprazole concentration of 0.1% and 1.0% of the test solution, respectively) and the test solution were prepared to determine the amount of impurities. Our studies have shown that pantoprazole tablets contain 0.17% of the identified and 0.10% of the unidentified impurities (the total content of all impurities is up to 0.27%). Thus, the pantoprazole parameters tested correspond to the regulatory requirements, and this medicine is safe for consumers.В работе методом обращенно-фазовой ВЭЖХ осуществлен контроль качества лекарственного средства пантопразола (таблетки иностранного производства). Проведено количественное определение, оценка гастрорезистентности и содержания сопутствующих примесей. Результаты испытаний обобщены в пяти таблицах, а хроматограмма испытуемого раствора пантопразола приведена на рисунке. Количественное определение действующего вещества выполняли методом внешнего стандарта. Установлено, что содержание субстанции в лекарственном средстве составляет 40,2 мг (100,5%), т. е. находится в пределах нормы. Исследования на гастрорезистентность показали, что после обработки децимолярным раствором хлоридной кислоты растворилось 0,4% пантопразола, т.е. лекарственное средство соответствует требованиям спецификации производителя. Определение сопутствующих примесей проводили сравнением с раствором с известной концентрацией примеси (для идентифицированных примесей) и сравнением с разбавленным раствором основного вещества неидентифицированных примесей). Для выяснения количества примесей были приготовлены раствор для тестирования пригодности системы (содержащий пантопразол и примеси – сульфон и сульфид), растворы сравнения (с концентрацией пантопразола, соответственно, 0,1% и 1,0% от исследуемого раствора) и исследуемый раствор. Проведенные нами исследования показали, что таблетки пантопразола содержат 0,17% идентифицированных и 0,10% неидентифицированных примесей, т.е. суммарное содержание всех примесей – до 0,27%. Таким образом, по проверенным показателям лекарственный препарат пантопразол соответствует требованиям нормативной документации и является безопасным для потребителей. Методом обернено-фазової ВЕРХ здійснено контроль якості лікарського засобу пантопразолу (таблетки іноземного виробництва). Проведено кількісне визначення, оцінка гастрорезистентності і вмісту супровідних домішок. Результати випробувань узагальнені в п’яти таблицях, а хроматограма досліджуваного розчину пантопразолу наведена на рисунку. Кількісне визначення діючої речовини виконували методом зовнішнього стандарту. Встановлено, що вміст субстанції в лікарському засобі становить 40,2 мг (100,5%), тобто знаходиться в межах норми. Дослідження на гастрорезистентність показали, що після обробки децимолярним розчином хлористоводневої кислоти розчинилось 0,4% пантопразолу, тобто лікарський засіб задовольняє вимогам специфікації виробника. Визначення супровідних домішок проводили порівнянням з розчином з відомою концентрацією домішки (для ідентифікованих домішок) і порівнянням з розведеним розчином основної речовини (для неідентифікованих домішок). Для з’ясування кількості домішок були приготовлені розчин для тесту придатності системи (який містить пантопразол і домішки сульфон та сульфід), розчини порівняння (з концентрацією пантопразолу, відповідно, 0,1% і 1,0% від досліджуваного розчину) і досліджуваний розчин. Проведені нами випробування показали, що таблетки пантопразолу містять 0,17% ідентифікованих і 0,10% неідентифікованих домішок, тобто сумарний вміст усіх домішок – до 0,27%. Таким чином, за перевіреними показниками лікарський засіб таблетки пантопразолу відповідає вимогам нормативної документації і є безпечним для споживачі
Синтез та біологічні властивості гідрокси-(алкокси)заміщених анілідів 1-r-4-гідрокси-1-2,2-діоксо-1н-2λ6,1-бензотіазин-3-карбонових кислот
Get PDFContinuing the search for new biologically active substances of 2,1-benzothiazines a series of the corresponding anilides of 1-R-4-hydroxy-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazine-3-carboxylic acids has been synthesized by the reaction of alkyl-1-R-4- hydroxy-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazine-3-carboxylates and the equimolar quantities of hydroxy- and alkoxy-substituted anilines. Their structure has been confi rmed by the data of elemental analysis, NMR 1H spectroscopy (1H and 13C), as well as mass spectrometry. All compounds obtained were subjected to pharmacological screening to identify their analgesic properties. Testing was carried out in non-pedigree male rats using the standard model of the thermal tail-fl ick (tail immersion test) in parallel and in comparison with the structurally related drugs – Meloxicam and Piroxicam. Among the substances studied the potent analgesics have been found. When administered orally in the dose of 20 mg/kg they several times exceed the reference medicines in their analgesic effect and are of interest for the profound research. The study of the effect of the compounds synthesized on the urinary function of the kidneys has shown that in this case transition from quinoline analogues to 2,1-benzothiazine ones is accompanied by some decrease in diuretic properties although some compounds increase diuresis at the level of hydrochlorothiazide in a much lower dose.Продолжая поиск новых биологически активных веществ 2,1-бензотиазинового ряда, реакцией алкил-1-R-4-гидрокси-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксилатов с эквимолярными количествами гидрокси- и алкоксизамещенных анилинов синтезирована серия соответствующих анилидов 1-R-4-гидрокси-2,2-диоксо-1Н-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоновых кислот. Их строение подтверждено данными элементного анализа, спектроскопии ЯМР (1Н и 13С), а также масс-спектрометрии. Все полученные соединения подвергнуты фармакологическому скринингу на выявление анальгетических свойств. Тестирование проведено на нелинейных крысах мужского пола с использованием стандартной модели термического раздражения кончика хвоста (tail immersion test) параллельно и в сравнении со структурно близкими лекарственными препаратами мелоксикамом и пироксикамом. Среди изученных веществ обнаружены высокоактивные анальгетики, которые при пероральном введении в дозе 20 мг/кг превосходят по обезболивающему эффекту референс-препараты в несколько раз и представляют интерес для углубленных испытаний. Изучение влияния синтезированных соединений на мочевыделительную функцию почек показало, что в данном случае переход от хинолоновых аналогов к 2,1-бензотиазиновым сопровождается некоторым спадом мочегонных свойств, хотя отдельные соединения и усиливают диурез на уровне гидрохлоротиазида, причем в гораздо меньшей дозеПродовжуючи пошук нових біологічно активних речовин 2,1-бензотіазинового ряду, реакцією алкіл-1-R-4-гідрокси-2,2-діоксо-1H-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксилатів з еквімолярними кількостями гідрокси- і алкоксизаміщених анілінів синтезовано серію відповідних анілідів 1-R-4-гідрокси-2,2-діоксо-1Н-2λ6,1-бензотіазин-3-карбонових кислот. Їх будова підтверджена даними елементного аналізу, спектроскопії ЯМР (1Н та 13С), а також мас-спектрометрії. Всі одержані сполуки піддані фармакологічному скринінгу на виявлення аналгетичних властивостей. Тестування проведене на нелінійних щурах чоловічої статі з використанням стандартної моделі термічного подразнення кінчика хвоста (tail immersion test) паралельно та у порівнянні зі структурно близькими лікарськими препаратами мелоксикамом та піроксикамом. Серед вивчених речовин знайдені високоактивні аналгетики, які при пероральному введенні у дозі 20 мг/кг перевищують за знеболюючим ефектом референс-препарати у декілька разів і представляють інтерес для поглиблених випробовувань. Вивчення впливу синтезованих сполук на сечовидільну функцію нирок показало, що у даному випадку перехід від хінолонових аналогів до 2,1-бензотіазинових супроводжується деяким спадом сечогінних властивостей, хоча окремі сполуки і посилюють діурез на рівні гідрохлоротіазиду, причому в значно меншій дозі
Синтез нових фосфонопептидоміметиків та їх вплив на функціональний стан серця
Get PDFThe article presents the synthesis of new phosphorylated peptidomimetics, and the biological activity of the compounds synthesized has been assessed for the fi rst time on the experimental animals – male rats. On the basis of a diethyl ester of 1-benzoylamino-2,2,2-trihloroethylphosphonic acids a novel derivative of 1,3-oxazol-4-phosphonic acid diethyl ester containing the residue of methylaminoethan-1-ol in position 5 of the oxazole ring has been synthesized. The optimal conditions for cleavage of the 1,3-oxazole ring in the acidic medium with formation of phosphorylated peptidomimetics have been found. Thus, when treating it with 85 % aqueous trifl uoroacetic acid a diethyl ester of {benzoylamino[(2-ydroxyethyl)carbamoyl]methyl} phosphonic acid has been obtained, and the action of hydrogen chloride under anhydrous conditions gives a diethyl ester of {benzoylamino[(2-chloroethyl) carbamoyl]methyl} phosphonic acid. The method developed is very convenient and preparative because reactions proceed in mild conditions without formation of undesirable by-products. Moreover, peptidomimetics are isolated with high yields, and their isolation does not require chromatography. Monitoring of different functional parameters of cardiac hemodynamics was performed in rats in vivo using a microcatheter and the Millar Pressure-Volume System. The study of the effect of the compounds obtained on the cardiac output has shown that their intraperitoneal introduction results in the heart rate decrease and stimulation of the contractile activity of the myocardium.Представлен синтез новых фосфорилированных пептидомиметиков, и впервые проведена оценка биологической активности синтезированных соединений на экспериментальных животных – крысах-самцах. Так, на основе диэтилового эфира 1-бензоиламино-2,2,2-трихлорэтилфосфоновой кислоты синтезировано новое производное диэтилового эфира 2-фенил-1,3-оксазол-4-илфосфоновой кислоты, содержащее в положении 5 оксазольного кольца остаток метиламиноэтан-1-ола. Найдены оптимальные условия расщепления 1,3-оксазольного цикла в кислой среде с образованием фосфорилированных пептидомиметиков. Так, при обработке его 85% водной трифторуксусной кислотой был получен диэтиловый эфир {бензоиламино[(2-идроксиэтил)метилкарбамоил]метил}фосфоновой кислоты, а действие хлористого водорода в безводных условиях дает диэтиловый эфир {бензоиламино[(2-хлорэтил)метилкарбамоил]метил}фосфоновой кислоты. Разработанный метод синтеза является удобным и препаративным, так как превращение происходит в мягких условиях, что позволяет избежать образования побочных продуктов. При этом пептидомиметики выделены с высокими выходами без применения хроматографических колонок. Регистрация различных функциональных показателей кардиогемодинамики проводилась у крыс in vivo с помощью микрокатетера и Millar Pressure-Volume System. Исследование влияния полученных соединений на функциональное состояние сердца показало, что их введение крысам внутрибрюшинно приводит к снижению частоты сердечных сокращений и стимуляции сократительной активности миокарда.Представлений синтез нових фосфорильованих пептидоміметиків, та вперше проведена оцінка біологічної активності синтезованих сполук на експериментальних тваринах – щурах-самцях. На основі діетилового естеру 1-бензоїламіно-2,2,2-трихлороетилфосфонової кислоти синтезовано нове похідне діетилового естеру 2-феніл-1,3-оксазол-4-ілфосфонової кислоти, що містить у положенні 5 оксазольного кільця залишок метиламіноетан-1-олу. Знайдені оптимальні умови розкриття 1,3-оксазольного циклу в кислому середовищі з утворенням фосфорильованих пептидоміметиків. Так, при обробці його 85% водною трифторооцтовою кислотою був отриманий діетиловий естер {бензоїламіно[(2-гідроксіетил) метилкарбамоїл]метил}фосфонової кислоти, а дія хлористого водню в безводних умовах дає діетиловий естер {бензоїламіно[(2-хлороетил)метилкарбамоїл]метил}фосфонової кислоти. Розроблений метод синтезу є зручним та препаративним, оскільки перетворення проходять у м’яких умовах, що дозволяє уникнути утворення побічних продуктів. При цьому пептидоміметики отримані з високими виходами без застосування хроматографічних колонок. Реєстрація різних функціональних показників кардіогемодинаміки проводилася у щурів in vivo за допомогою мікрокатетера і Millar Pressure-Volume System. Дослідження впливу отриманих сполук на функціональний стан серця показало, що їх введення щурам внутрішньоочеревинно приводить до зниження частоти серцевих скорочень і стимуляції скоротливої активності міокарда
Зручний підхід до синтезу нових 4-амінозаміщених похідних піридо[2,3-d]піримідин-7-ону
Get PDFThis paper is devoted to development of a convenient approach to the synthesis of new pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one derivatives that contain alkylamino groups at position 4 of the heterocycle. The interaction of 4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde with (2-ethoxy-2-oxoethyl) triphenylphosphonium bromide in ethanol in the presence of triethylamine leads to formation of ethyl (2E)-3-(4,6-dichloropyrimidin-5-yl)acrylate. Heat treatment of 6-amino substituted pyrimidinylacrylate derivatives with sodium methylate leads to the intramolecular cyclization and replacement of the chlorine atom with the methoxy group forming 4-methoxypyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones. In order to introduce various nitrogen-containing substituents at position 4 of the heterocyclic system the aforementioned compounds were converted into 4-chloropyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one derivatives using phosphorus oxychloride. The effective method has been developed for the synthesis of a series of amino substituted pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one by a direct reaction of ethyl (2E)-(4-chloro-6-aminopyrimidin-5-yl)acrylate with the secondary amines in the presence of triethylamine. Then ethyl acrylate formed was treated by heating with sodium methylate in methanol. Sulphur-containing derivatives of pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one were also synthesized. These derivatives were used to obtain pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones containing the secondary amines at position 4 of the heterocyclic system. The structure of the compounds obtained has been proven using NMR-spectroscopy, mass-spectra and elemental analysisСтатья посвящена разработке удобного подхода к синтезу новых производных пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она, которые содержат алкиламиногруппы в положении 4 гетероциклической системы. При взаимодействии 4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегида с (2-этокси-2-оксоэтил)трифенилфосфония бромидом в этаноле в присутствии триэтиламина образуется этил (2E)-3-(4,6-дихлорпиримидин-5-ил)акрилат. Нагревание 6-аминозамещенных производных пиримидинилакрилата с метилатом натрия приводит к внутримолекулярной циклизации и замене атома хлора на метоксигруппу с образованием 4-метоксипиридо [2,3-d]пиримидин-7-онов. Для введения различных азотсодержащих заместителей в положение 4 гетероциклической системы полученные соединения были превращены в производные 4-хлорпиридо[2,3-d]пиримидин-7-она действием хлороксида фосфора. Разработан эффективный метод синтеза ряда аминозамещенных пиридо[2,3-d]пиримидин-7-онов непосредственным взаимодействием этил (2E)-3-(6-амино-4-хлорпиримидин-5-ил)акрилата с вторичными аминами в присутствии триэтиламина и последующей обработкой образовавшихся этилакрилатов метилатом натрия при нагревании в метаноле. Синтезированные серосодержащие производные пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она также были использованы для получения пиридо[2,3-d]пиримидин-7-онов, которые содержат остатки вторичных аминов в положении 4 гетероциклической системы. Структура полученных соединений доказана с помощью методов ЯМР спектроскопии, хроматомас-спектрометрии и элементного анализа.Стаття присвячена розробці зручного підходу до синтезу нових похідних піридо[2,3-d]піримідин-7-ону, котрі містять алкіламіногрупи в положенні 4 гетероциклічної системи. При взаємодії 4,6-дихлоропіримідин-5-карбальдегіду з (2-етокси-2-оксоетил)трифенілфосфонію бромідом в етанолі в присутності три-етиламіну утворюється етил (2E)-3-(4,6-дихлоропіримідин-5-іл)акрилат. Нагрівання 6-амінозаміщених похідних піримідинілакрилату з метилатом натрію приводить до внутрішньомолекулярної циклізації і заміни атома хлору на метоксигрупу з утворенням 4-метоксипіридо[2,3-d]піримідин-7-онів. Для введення різноманітних азотовмісних замісників у положення 4 гетероциклічної системи отримані сполуки були перетворені на похідні 4-хлоропіридо[2,3-d]піримідин-7-ону дією хлороксиду фосфору. Розроблений ефективний метод синтезу низки амінозаміщених піридо[2,3-d]піримідин-7-ону безпосередньою взаємодією етил (2E)-3-(6-аміно-4-хлоропіримідин-5-іл)акрилату із вторинними амінами в присутності триетиламіну та подальшою обробкою утворених етилакрилатів метилатом натрію при нагріванні в метанолі. Синтезовані сірковмісні похідні піридо[2,3-d]піримідин-7-ону також були використані для отримання піридо[2,3-d]піримідин-7-онів, які містять залишки вторинних амінів у положенні 4 гетероциклічної системи. Структура отриманих сполук доведена з використанням методів ЯМР спектроскопії, хроматомасспектрометрії та елементного аналізу