366 research outputs found
Sort by
Нові підходи до оцінки стабільності карбенів
Get PDFCarbenes are known to be highly reactive compounds, which can, in turn, spontaneously transform to dimers and products of rearrangements. Therefore, the question about the estimation of stability of carbenes is fundamental in the design of compounds for their subsequent synthesis and application.Aim. To consider the known methods for assessing the stability and stabilization of carbenes, first of all, created by the authors of the article, and show their possibilities in predicting the properties of carbenes.Materials and methods. The study was performed using the DFT method (B3LYP5, 6-311G**, RHF) to estimate the stabilization energies, and the DFT (B3LYP5, 6-31G, RHF) to obtain dimerization energies.Results and discussion. The ways of solving the problem of stability of carbenes by the methods of quantum chemistry are discussed, in particular the application of new criteria for the stabilization of cyclic compounds – energies of the general and cyclic stabilization, energies of non-aromatic conjugations. To assess the possibility of isolating compounds the study of standard dimerization enthalpies (according to the ESP electronic and steric parameter proposed) for different classes of heterocyclic carbenes has been performed taking into account conformational factors. The scale of substituent effects on the stability of carbenes has been developed. It has been shown that sterically shielding substituents cause not only the kinetic stabilization, but also the thermodynamic one. The skeletons of the molecules have been estimated for their degree of influence on the stability of the compounds.Conclusions. The parameters proposed for assessing the energies of the total and cyclic stabilization of carbenes, the dimerization energies of complex carbenes (electronic and steric parameter) allow identifying the most stable structures in the design of compounds for their subsequent synthesis and application.Известно, что карбены относятся к весьма реакционноспособным соединениям, которые к тому же могут автотрансформироваться в димеры и перегруппировываться. Поэтому вопрос об оценке стабильности карбенов является основным в дизайне соединений для их дальнейшего синтеза и применения.Цель. Рассмотреть известные методы оценки стабильности и стабилизации карбенов, прежде всего созданные авторами статьи, показать их возможности в предсказании свойств карбенов.Обсуждение результатов. Обсуждаются пути решения проблемы стабильности карбенов методами квантовой химии, в частности применение новых критериев стабилизации циклических соединений – энергий общей и циклической стабилизации, энергий неароматической конъюгации. Для оценки возможности выделения карбенов в индивидуальном состоянии проведено изучение их стандартных энтальпий димеризации (электронный и стерический параметр ESP) в различных классах гетероциклических карбенов. Предложены ряды влияния заместителей на стабильность карбенов. Показано, что стерически экранирующие заместители вызывают не только кинетическую, но и термодинамическую стабилизацию. Остовы молекул оценены по степени влияния на стабильность соединений.Методы расчетов. Исследование проводили, используя метод DFT (B3LYP5, 6-311G**, RHF) для оценки энергий стабилизации и DFT (B3LYP5, 6-31G, RHF) для получения энергий димеризации.Выводы. Предложенные параметры оценки энергий общей и циклической стабилизации карбенов и энергий димеризации (электронный и стерический параметры) карбенов позволяют выявлять наиболее стабильные структуры в дизайне соединений для их дальнейшего синтеза и применения.Відомо, що карбени відносяться до вельми реактивних сполук, які до того ж можуть самоперетворюватися на димери та перегруповуватися. Тому питання про визначення стабільності карбенів є основним у дизайні сполук для їх подальшого синтезу та застосування.Мета. Розглянути відомі методи оцінки стабільності та стабілізації карбенів, передусім створені авторами статті, показати їх можливості в передбаченні властивостей карбенів.Обговорення результатів. Розглядаються шляхи вирішення проблеми стабільності карбенів методами квантової хімії, зокрема застосування нових критеріїв стабілізації циклічних сполук – енергій загальної та циклічної стабілізації, енергій неароматичної кон’югації. Для оцінки можливості виділення сполук в індивідуальному стані проведено дослідження їх стандартних ентальпій димеризації (за запропонованим електронним і стеричним параметром ESP) у різних класах гетероциклічних карбенів з врахуванням конформаційних факторів. Укладено ряди впливу замісників на стабільність карбенів. Показано, що стерично екрануючі замісники викликають не тільки кінетичну, але й термодинамічну стабілізацію. Остови молекул оцінено за рівнем впливу на стабільність сполук.Методи розрахунків. Дослідження проводили, використовуючи метод DFT (B3LYP5, 6-311G**, RHF) для оцінки енергій стабілізації, DFT (B3LYP5, 6-31G, RHF) для отримання енергій димеризації.Висновки. Запропоновані параметри оцінки енергій загальної і циклічної стабілізації карбенів та енергій димеризації (електронний і стеричний параметри) складних карбенів дозволяють виявляти найстабільніші структури в дизайні сполук для їх подальшого синтезу та застосування
Синтез полізаміщених тієнілпіролів і їх дослідження в якості регуляторів росту рослин
Get PDFAim. To develop the optimal method for the synthesis of new polysubstituted thienylpyrroles and study them as cereal growth stimulants.Results and discussion. Preparative methods for the synthesis of 4-(5-carboxythiophen-2-yl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid, 5-(5-carboxythiophen-2-yl)-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-carboxylic acid and ethyl 4-(4-amino-5)-thoxycarbonyl (thiophen-2-yl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrole-2-carboxylate have been developed by step reactions. 4-(5-Carboxythiophen-2-yl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid is the most promising for the study of the growth-stimulating activity on grain seeds.Experimental part. Using ethyl 4-acyl-3,5-dimethyl-1H-pyrrole-2-carboxylate and ethyl 5-acetyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylate as starting compounds 4-(5-carboxythiophen-2-yl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrole-2-carboxylic and 5-(5-carboxythiophen-2-yl) 2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-carboxylic acid were obtained. By the action of the Wilsmeier-Haack reagent on the latter the corresponding pyrroles with the chlorvinylcarbaldehyde fragment were isolated; their post-cyclization with ethyl ester of thioglycolic acid and the subsequent hydrolysis leads to the formation of thienylpyroldicarboxylic acids. The study of the physiological activity of the compounds synthesized was performed on seeds of different varieties of wheat and barley.Conclusions. By means of sequential reactions the polysubstituted thienylpyrrolcarboxylic acids previously unknown and their esters have been synthesized. The features of the study of these compounds as plant growthstimulants have been revealed.Цель работы – разработка оптимального метода синтеза новых полизамещенных тиенилпирролов и их исследование в качестве стимуляторов роста зерновых культур.Результаты и их обсуждение. Путем ступенчатых реакций были разработаны препаративные методики синтеза 4-(5-карбокситиофен-2-ил)-3,5-диметил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты, 5-(5-карбокситиофен-2-ил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты и этил4-(4-амино-5)-этоксикарбонил(тиофен-2-ил)-3,5-диметил-1H-пиррол-2-карбоксилата. Наиболее перспективной для исследования ростстимулирующей активности на семенах зерновых стала 4-(5-карбокситиофен-2-ил)-3,5-диметил-1H-пиррол-2-карбоновая кислота.Экспериментальная часть. Были получены 4-(5-карбокситиофен-2-ил)-3,5-диметил-1H-пиррол-2-карбоновая и 5-(5-карбокситиофен-2-ил)-2,4-диметил-1H-пирол-3-карбоновая кислоты с использованием в качестве исходных соединений этил 4-ацетил-3,5 диметил-1H-пиррол-2-карбоксилат и этил 5-ацетил-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксилат. Действием реагента Вильсмайера-Хаака на последние выделены соответствующие пирролы с хлорвинилкарбальдегидным фрагментом, пост-циклизация которых с этиловым эфиром тиогликолевой кислоты и последующим гидролизом приводит к образованию тиенилпирролдикарбоновых кислот. Исследование физиологической активности синтезированных соединений проводили на семенах различных сортов пшеницы и ячменя.Выводы. Путем последовательных реакций синтезировали неизвестные ранее полизамещенные тиенилпирролкарбоновые кислоты и их эфиры. Выявлены особенности исследования этих соединений в качестве стимуляторов роста растений.Мета роботи – розробка оптимального методу синтезу нових полізаміщених тієнілпіролів і їх дослідження в якості стимуляторів росту зернових культур.Результати та їх обговорення. Шляхом ступінчастих реакцій були розроблені препаративні методики синтезу 4-(5-карбокситіофен-2-іл)-3,5-диметил-1Н-пірол-2-карбонової кислоти, 5-(5-карбокситіофен-2-іл)-2,4-диметил-1Н-пірол-3-карбонової кислоти та етил-4-(4-аміно-5)-етоксикарбоніл(тіофен-2-іл)-3,5-диметил-1Н-пірол-2-карбоксилату. Найбільш перспективною для дослідження рістстимулюючої активності на насінні зернових стала 4-(5-карбокситіофен-2-іл)-3,5-диметил-1Н-пірол-2-карбонова кислота.Експериментальна частина. Були одержані 4-(5-карбокситіофен-2-іл)-3,5-диметил-1Н-пірол-2-карбонова та 5-(5-карбокситіофен-2-іл)-2,4-диметил-1Н-пірол-3-карбонова кислоти, в яких в якості вихідних сполук використовували етил 4-ацетил-3,5-диметил-1Н-пірол-2-карбоксилат та етил 5-ацетил-2,4-диметил-1Н-пірол-3-карбоксилат. Дією реагенту Вільсмайєра-Хаака на останні виділені відповідні піроли з хлоровініл-карбальдегідним фрагментом, пост-циклізація яких з етиловим естером тіогліколевої кислоти та наступнимгідролізом приводить до утворення тієнілпіролдикарбонових кислот. Дослідження фізіологічної активності синтезованих сполук проводили на насінні різних сортів пшениці та ячменю.Висновки. Шляхом послідовних реакцій синтезували невідомі раніше тієнілпіролкарбоно
Синтез та біологічна активність біс-мефенамідокаліксарену
Get PDFAim. To develop the method for the synthesis of the conjugate of diaminocalix[4]arene with 2-(2,3-dimethylphenyl)aminobenzoic acid (mefenamic acid) – bis-mefenamidocalixarene, determine its structure and physicochemical properties and assess its anti-exudative activity (AeA).Results and discussion. The conjugate of diaminocalixarene with mefenamic acid – bis-mefenamidocalixarene was synthesized at one step by the reaction of reactants in equimolar amounts in the presence of 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide. The structure of the compound obtained was determined by spectral methods. AeA of bis-mefenamidocalixarene was studied in rats using the model of formalin edema. The results of the experimental studies showed that bis-mefenamidocalixarene exhibited the anti-exudative activity, which was equal to the reference drug – sodium diclofenac.Experimental part. The reaction of diaminocalixaren with 2- (2,3-dimethylphenyl)aminobenzoic acid (mefenamic acid) led to bis-mefenamidocalixarene with 40 % yield. The screening of AeA was carried out using modern digital plethysmometer (IITC Life Science (USA)).Conclusions. The effective one-stage method for the synthesis of the conjugate of diaminocalix[4]arene with 2-(2,3-dimethylphenyl)aminobenzoic acid – bis-mefenamidocalixarene has been developed. Its structure has been proven, and AeA has been studied. AeA is equal to the reference drug. It has been found that bis-mefenamidokalixaren synthesized is a promising compound for further profound studies.Цель. Разработать метод получения конъюгата диаминокаликс[4]арена с 2-(2,3-диметилфенил)аминобензойной кислотой (мефенаминовой кислотой) – бис-мефенамидокаликсарен, определить его строение и физико-химические свойства, оценить его антиэкссудативную активность.Результаты и обсуждение. Конъюгат диаминокаликсарена с мефенаминовой кислотой – бис-мефенамидокаликсарен синтезирован в одну стадию взаимодействием исходных соединений в эквимолярных количествах в присутствии 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида. Определено строение и физико-химические характеристики полученного конъюгата. На модели формалинового отека у крыс изучена антиэкссудативная активность конъюгата диаминокаликс[4]арена с 2-(2,3-диметилфенил)аминобензойной кислотой – бис-мефенамидокаликсарена. Результаты экспериментальных исследований показали, что бис-мефенамидокаликсарен проявляет антиэкссудативную активность на уровне референс-препарата – диклофенака натрия.Экспериментальная часть. бис-Мефенамидокаликсарен синтезирован взаимодействием диаминокаликсарена c 2-(2,3-диметилфенил)аминобензойной кислотой (мефенаминовой кислотой) в присутствии 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида с выходом 40 %. Скрининг антиэкссудативной активности проводили с помощью цифрового плетизмометра IITC Life Science (США).Выводы. Разработан эффективный одностадийный метод синтеза бис-мефенамидокаликсарена. Доказано его строение и изучена антиэкссудативная активность, которая оказалась на уровне референс-препарата. Установлено, что синтезированный бис-мефенамидокаликсарен является перспективным для дальнейших углубленных исследований.Мета. Розробити метод отримання кон’югату діамінокалікс[4]арену з 2-(2,3-диметилфеніл)амінобензойною кислотою (мефенаміновою кислотою) – біс-мефенамідокаліксарену, визначити його будову та фізико-хімічні властивості, оцінити його антиексудативну активність.Результати та обговорення. Кон’югат діамінокаліксарену з мефенаміновою кислотою – біс-мефенамідокаліксарен синтезовано в одну стадію взаємодією вихідних сполук в еквімолярних кількостях у присутності 1-етил-3-(3-диметиламінопропіл)карбодііміду. Визначено будову отриманого кон’югату за допомогою спектральних методів аналізу. На моделі формалінового набряку у щурів вивчено антиексудативну активність біс-мефенамідокаліксарену. Результати експериментальних досліджень показали, що біс-мефенамідокаліксарен виявив антиексудативну активність, яка була на рівні референс-препарату – диклофенаку натрію.Експериментальна частина. біс-Мефенамідокаліксарен отримували взаємодією діамінокаліксарену з 2-(2,3-диметилфеніл)амінобензойною кислотою (мефенаміновою кислотою) у присутності 1-етил-3-(3-диметиламінопропіл)карбодііміду гідрохлориду з виходом 40 %. Скринінг антиексудативної активності проводи за допомогою цифрового плетизмометра IITC Life Science (США).Висновки. Розроблено ефективний одностадійний метод синтезу біс-мефенамідокаліксарену. Доведено його будову та вивчено антиексудативну активність, яка виявилася на рівні референс-препарату. Показано, що синтезований біс-мефенамідокаліксарен є перспективним для подальших поглиблених досліджень
Квантово-хімічне дослідження механізму реакції епоксидування гераніолу та лимонену надацетатною та надбензойною кислотами
Get PDFAim. To compare the mechanism of the epoxidation reaction of terpenes Geraniol and Limonene with peracetic acid and perbenzoic acid based on the quantum chemical study.Materials and methods. For the calculation the density functional theory (approximation UBH & HLYP/6-31G (d) Gaussian 09) method was applied. The specified density functional allows to correctly describing biradical structures; it is rather economic in terms of the computer time cost, which allows its use in the study of sufficiently complex organic compounds and reactions.Results and discussion. The quantum chemical study of mechanisms of the epoxidation reaction of such terpenes as Geraniol and Limonene with peracetic and perbenzonic acids using the density functional theory (approximation UBH & HLYP/6-31G (d) Gaussian 09 program) has been conducted. It has been shown that epoxidation of geraniol with both peroxyacids occurs preferably by the double bond C6=C7 due to stabilization of the corresponding transition state as a result of formation of hydrogen bond between the allyl hydroxyl group and the oxygen atom of the peroxy acid. Epoxidation of Limonene with perbenzoic and peracetic acids occurs via the cyclic double bond characterized by the lowest activation barrier, and it is consistent with the regioselectivity of the process generally known and experimentally proven.Conclusions. The results obtained are consistent with the experimental data, confirming the correctness of the use of this UBH & HLYP/6-31G (d) approach to study the regiochemical pecularities of the epoxidation process of alkenes containing several isolated double bonds.Цель – установление механизма реакции эпоксидирования терпеноидов Гераниола и Лимонeна перуксусной и пербензойной кислотами на основании результатов квантово-химического исследования. Материалы и методы. Для расчета использовали метод функционала плотности (приближение UBH & HLYP/6-31G (d)) программы Gaussian 09. Указанный функционал позволяет корректно описывать бирадикальные структуры и является достаточно экономичным с точки зрения затрат компьютерного времени, что позволяет использовать его для исследования достаточно сложных органических соединений и реакций.Результаты и их обсуждение. Проведено квантово-химическое исследование механизма реакции эпоксидирования терпеноидов Гераниола и Лимонeна перуксусной и пербензойной кислотами с использованием метода функционала плотности (приближение UBH & HLYP/6-31G (d) программы Gaussian 09. Показано, что эпоксидирование Гераниола обеими пероксикислотами происходит быстрее по двойной связи С6=С7 благодаря стабилизации соответствующего переходного состояния за счет водородной связи между водородом гидроксильной группы аллильной системы и атомом кислорода пероксикислоты. Эпоксидирование Лимонена перуксусной и пербензойной кислотами происходит по циклической двойной связи и характеризуется наименьшим активационным барьером, что согласуется с общеизвестной экспериментально доказанной региоселективностью процесса.Выводы. Полученные результаты согласуются с экспериментальными данными, подтверждают корректность использования приближения UBH & HLYP/6-31G (d) для изучения регио-химических особенностей эпоксидирования алкенов с несколькими изолированными двойными связями.Мета – з’ясування механізму реакції епоксидування терпеноїдів Гераніолу та Лимонену надацетатною (пероксіетановою) та надбензойною кислотами за результатами квантово-хімічного дослідження. Матеріали та методи. Для розрахунку використовували метод функціоналу густини (наближення UBH&HLYP/6-31G(d)) програми Gaussian 09. Вказаний функціонал дозволяє коректно описувати бірадикальні структури і є достатньо економічним з точки зору витрат комп’ютерного часу, що дозволяє використовувати його для дослідження досить складних органічних сполук та реакцій. Результати та їх обговорення. Здійснене квантово-хімічне дослідження механізму реакції епоксидування терпеноїдів Гераніолу та Лимонeну надацетатною та надбензойною кислотами з використанням методу функціоналу густини (наближення UBH&HLYP/6-31G(d) програми Gaussian 09. Показано, що епоксидування Гераніолу обома пероксикислотами відбувається швидше за подвійним зв’язком С6=С7 завдяки стабілізації відповідного перехідного стану за рахунок водневого зв’язку між Гідрогеном гідроксильної групи алільної системи та атомом Оксигену пероксикислоти. Епоксидування Лимонену надацетатною та надбензойною кислотами відбувається за циклічним подвійним зв’язком і характеризується найменшим активаційним бар’єром, що узгоджується із загальновідомою експериментально встановленою регіоселективністю процесу.Висновки. Отримані результати узгоджуються з експериментальними даними, що підтверджує коректність використання наближення UBH&HLYP/6-31G(d) для вивчення регіо-хімічних особливостей епоксидування алкенів з декількома ізольованими подвійними зв’язками
Розробка та валідація ГРХ/МС-методики кількісного визначення доксиламіну
Get PDFDoxylamine is a hypnotic medicine used for treatment of minor sleep disorders and is a frequent cause of poisoning.Aim. To develop GLC/MS-procedure of doxylamine quantification and carry out step-by-step validation ofthe developed procedure in the variants of the method of calibration curve, method of standard and method of additions.Results. The chromatographic conditions have been chosen for doxylamine determination by the method of GLC with mass-spectrometry detection with temperature program changing during the analysis from 70 °C to 320 °C. Retention time for doxylamine is 14.53 min. To prove the possibility of the proposed procedure application in further analysis its validation has been carried out in the variants of the method of calibration curve, method of standard and method of additions. Such validation parameters as in process stability, linearity, accuracy, precision and limit of determination have been estimated by model solutions.Experimental part. Conditions of chromatographic analysis: Agilent 6890N/5973N/7683; НР-5MS ∅0.25 mm × 30 m, 0.25 μm; DB-17MS ∅0.25 mm × 30 m, 0.15 μm; columns are connected sequentially through Deans switch; thermostat – 70 CºС (2 min), 45 ºС/min to 210 ºС, 6 ºС/min to 320 ºС (12.56 min); transfer line – 280 ºС; ion source – 230 ºС; quadrupole – 150 ºС; electron impact, 70eV; 40 – 750 m/z; injector – 250 ºС; splitless mode; inlet carrier gas (helium) pressure: 1st column – 26.06 psi, 2nd column – 19.30 psi.Conclusions. New procedure of doxylamine quantitative determination by the method of GLC/MS has been developed. Its validation has been carried out and acceptability for application has been shown.Доксиламин – снотворный препарат, который применяется для лечения легких незначительных расстройств сна и является частой причиной отравлений.Цель. Разработать ГЖХ/МС-методику количественного определения доксиламина и провести поэтапную валидацию разработанной методики в вариантах метода калибровочного графика, метода стандарта и метода добавок.Результаты. Для определения доксиламина методом ГЖХ с использованием масс-спектрометрической детекции были подобраны хроматографические условия с программируемым изменением температуры от 70 °С до 320 °С в процессе анализа. Время удерживания для секнидазола составляет 14,53 мин. Для доказательства возможности применения предлагаемых методик в дальнейшем анализе была проведена их валидация в вариантах метода калибровочного графика, метода стандарта и метода добавок. Такие валидационные параметры, как стабильность, линейность, правильность, прецизионность ипредел количественного определения были оценены с помощью модельных растворов.Экспериментальная часть. Условия хроматографирования: Agilent 6890N/5973N/7683; НР-5МС ∅0,25 мм × 30 м, 0,25 мкм; DB-17MS ∅0,25 мм × 30 м, 0,15 мкм; колонки подключены последовательно через переключатель Дина; термостат – 70 ºС (2 мин), 45 ºС/мин. до 210 ºС, 6 ºС/мин до 320 ºС (12,56 мин); интерфейс масс-спектрометра – 280 ºС; источник ионов – 230 ºС; квадруполь – 150 ºС; электронный удар, 70 эВ; 40 – 750 m/z; инжектор – 250 ºС; без разделения потока; давление газа-носителя (гелия) на входе: 1-я колонка – 26,06 psi, 2-я колонка – 19,30 psi.Выводы. Разработана новая методика количественного определения доксиламина методом ГЖХ/МС. Проведена ее валидация и показана приемлемость для применения.Доксиламін – снодійний лікарський засіб, що застосовується для лікування легких незначних розладів сну та є частою причиною отруєнь.Мета. Розробити ГРХ/МС-методику кількісного визначення доксиламіну та провести поетапну валідацію розробленої методики у варіантах методу калібрувального графіка, методу стандарту та методу добавок.Результати. Для визначення доксиламіну методом ГРХ з використанням мас-спектрометричного детектування були підібрані хроматографічні умови з програмованою зміною температури від 70 °С до 320 °С в процесі аналізу. Час утримування для доксиламіну становить 14,53 хв. Для доведення можливості застосування запропонованих методик у подальшому аналізі було проведено їх валідацію у варіантах методу калібрувального графіка, методу стандарту та методу добавок. Такі валідаційні параметри, як стабільність, лінійність, правильність, прецизійність і межа кількісного визначення було оцінено за допомогою модельних розчинів.Експериментальна частина. Умови хроматографування: Agilent 6890N/5973N/7683; НР-5МС ∅0,25 мм × 30 м, 0,25 мкм; DB-17MS ∅0,25 мм × 30 м, 0,15 мкм; колонки підключено послідовно через перемикач Діна; термостат – 70 ºС (2 хв), 45 ºС/хв до 210 ºС, 6 ºС/хв до 320 ºС (12,56 хв); інтерфейс мас-спектрометра – 280 ºС; джерело іонів – 230 ºС; квадруполь – 150 ºС; електронний удар, 70 еВ; 40 – 750 m/z; інжектор – 250 ºС; без розділення потоку; тиск газу-носія (гелію) на вході: 1-а колонка – 26,06 psi, 2-а колонка – 19,30 psi.Висновки. Розроблено нову методику кількісного визначення доксиламіну методом ГРХ/МС. Проведено її валідацію і показано прийнятність для застосування
Електронні властивості карбенів
Get PDFFor carbenes as ambiphilic compounds there is no single scale for estimating their electron properties.Aim. To consider the known methods of estimating the electron-donating and electron-withdrawing properties of carbenes, first of all, created by the authors of the article, and show their possibilities in predicting the properties of carbenes.Materials and methods. The studies were performed using the DFT (B3LYP5/6-311G/RHF) method to estimate proton affinity, DFT (B3LYP5/3-21G/RHF and B3LYP5/3-21G/UHF) to determine chemical hardness and electronic indices.Results and discussion. The electronic properties of carbenes, including thermodynamic parameters, such as proton affinity (PA), chemical hardness η, and new electronic indices Ie, are discussed in the paper. With their help, the electron-donating and electron-withdrawing ability of a wide range of carbenes of both nucleophilic and electrophilic type has been estimated. It has been shown quantitatively that the electronic properties of carbenes depend both on the backbone of the molecule (for example, the type of the heterocyclic nucleus) and on substituents. The above data show the ways of regulating the structure of carbenes to achieve certain characteristics, which together with stability factors can be used in the design of structures for the synthesis and practical application.Conclusions. The author’s results of estimating proton affinity, chemical hardness and electronic indices for the design and use of carbene compounds are considered. Electronic indices have been shown to have some advantages over others for determining the nature (electron-donating and electron-withdrawing) of carbenes.Для карбенов как амбифильных соединений до сих пор нет единой шкалы оценки их электронных свойств.Цель. Рассмотреть известные методы оценки електронодонорных и электроноакцепторных свойств карбенов, прежде всего разработанные авторами статьи, показать их возможности в предсказании свойств карбенов.Обсуждение результатов. В статье обсуждаются электронные свойства карбенов, в частности такие термодинамические показатели как сродство к протону (РА), химическая жесткость η, а также новые электронные индексы Ie. С их помощью проведена оценка электронодонорной и электроноакцепторной способности широкого ряда карбенов как нуклеофильного, так и электрофильного типа. Количественно показано, что электронные свойства карбенов зависят как от остова молекулы (например, типа гетероциклического ядра), так и от заместителей. Из приведенных данных вытекают пути регулирования структуры карбенов для достижения определенных характеристик, которые вместе с факторами стабильности могут использоваться в дизайне структур для синтеза и практического применения.Методы расчетов. Исследования проводили, используя метод DFT (B3LYP5/6-311G/RHF) для оценки сродства к протону, DFT (B3LYP5/3-21G/RHF и B3LYP5/3-21G/UHF) для определения химических жесткостей и электронных индексов.Выводы. Рассматриваются авторские результаты оценки сродства к протону, химических жесткостей и электронных индексов для дизайна и использования карбеновых соединений. Показано, что электронные индексы имеют преимущества перед другими для оценки природы (электронодонорности и электроноакцепторности) карбенов.Для карбенів як амбіфільних сполук досі немає єдиної шкали оцінки їх електронних властивостей.Мета. Розглянути відомі методи оцінки електронодорних та електроноакцепторних властивостей карбенів, передусім розроблені авторами статті, показати їх можливості в передбаченні властивостей карбенів.Обговорення результатів. В статті обговорюються електронні властивості карбенів, зокрема такі термодинамічні показники як протонна спорідненість (РА), хімічна жорсткість η, а також нові електронні індекси Іе. За їх допомогою проведено оцінку електронодонорної та електроноакцепторної здатності широкого ряду карбенів як нуклеофільного, так і електрофільного типу. Встановлені кількісні залежності електронних властивостей карбенів як від структури остову молекули (зокрема типу гетероциклічного ядра), так і від замісників, що дозволяє регулювати структуру карбенів для досягнення певних характеристик, що разом з факторами стабільності можуть використовуватися в дизайні структур для синтезу та практичного застосування.Методи розрахунків. Дослідження проводили з використанням методу DFT (B3LYP5/6-311G/RHF) для оцінки протонної спорідненості, DFT (B3LYP5/3-21G/RHF та B3LYP5/3-21G/UHF) для визначення хімічних жорсткостей та електронних індексів.Висновки. Розглянуто авторські результати оцінки протонної спорідненості, хімічних жорсткостей та електронних індексів для дизайну та використання карбенових сполук. Показано, що електронні індекси мають певні переваги перед іншими для визначення природи (електронодонорності та електроноакцепторності) карбенів
Розробка та валідація ВЕРХ/УФ-методик визначення ефавіренцу в біологічних рідинах
Get PDFEfavirenz is a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor with a number of side effects manifested by psychiatric symptoms. There are cases of acute poisoning due to administration of efavirenz, including cases of suicide attempts; therefore, efavirenz may be approved as a toxic compound in forensic toxicology. Aim. To apply the MiLiChrome® A-02 HPLC-analyzer system for efavirenz quantitative determination in biological fluids and perform validation of the procedures developed.Results and discussion. Three HPLC/UV-procedures of efavirenz determination in blood and urine have been proposed. Validation of all procedures developed has been performed by such parameters as specificity, recovery, linearity, accuracy and precision in the variants of the methods of calibration curve and standard. The results of analysis have shown the absence of peaks with the retention time, which is coincident with the efavirenz retention time, on the chromatograms of blank-samples for all variants of procedures of the analyte isolation. All procedures of sample preparation show the high efficiency of efavirenz isolation both for blood and urine (at the level of 90 %). All procedures studied are characterized by the acceptable parameters of linearity, within-run and between-run accuracy and precision. Experimental part. Sample preparation of blood and urine was carried out in three ways – 1) liquid-liquid extraction with the mixture of chloroform and 2-propanol (80 : 20); 2) 2-propanol extraction and salting-out with ammonium sulfate; 3) acetonitrile extraction and salting-out with ammonium sulfate. The chromatographic conditions were as follows: the column – Ø2 × 75 mm, ProntoSIL 120-5-C18 AQ, 5 μm; temperature – 40 °С; the flow rate – 100 μl/min; Eluent A – 0.2 M LiClO4 – 0.005 M HClO4; Eluent B – acetonitrile; the elution mode – linear gradient; detection – UV, 247 nm; the volume of injection – 2 μl. Conclusions. The set of HPLC-procedures of efavirenz quantitative determination in blood and urine has been developed. Validation of the procedures developed has been performed.Эфавиренц – ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы с рядом побочных эффектов, проявляющихся психиатрическими симптомами. Описаны случаи острых отравлений при применении эфавиренца, включая попытки самоубийств, поэтому эфавиренц может быть токсикологически значимым соединением для судебной токсикологии.Цель. Применить систему ВЭЖХ-анализатора MiLiChrome® A-02 для количественного определения эфавиренца в биологических жидкостях и провести валидацию разработанных методик.Результаты и их обсуждение. Предложены три ВЭЖХ/УФ-методики определения эфавиренца в крови и моче. Валидация всех разработанных методик проведена по таким параметрам, как специфичность, степень извлечения, линейность, правильность и прецизионность в вариантах методов калибровочного графика и стандарта. Результаты анализа показали отсутствие пиков с временем удерживания, которое совпадает со временем удерживания эфавиренца, на хроматограммах blank-образцов для всех вариантов способов пробоподготовки. Все процедуры пробоподготовки показали высокую эффективность извлечения эфавиренца как для крови, так и для мочи (на уровне 90 %). Все рассмотренные методики характеризуются приемлемыми параметрами линейности, within-run и between-run правильности и прецизионности.Экспериментальная часть. Пробоподготовку крови и мочи осуществляли тремя способами: 1) жидко-жидкостная экстракция смесью хлороформа и изопропанола (80 : 20); 2) экстракция изопропанолом и высаливание аммония сульфатом; 3) экстракция ацетонитрилом и высаливание аммония сульфатом. Условия хроматографирования: колонка – Ø2 × 75 мм, ProntoSIL 120-5-C18 AQ, 5 мкм; температура – 40 °С; скорость потока – 100 мкл/мин.; элюент А – 0,2 М LiClO4 – 0,005 М HClO4; элюент Б – ацетонитрил; режим элюирования – линейный градиент; детектирование – УФ, 247 нм; объем пробы – 2 мкл.Выводы. Разработан комплекс ВЭЖХ-методик количественного определения эфавиренца в крови и моче. Проведена валидация разработанных методик.Ефавіренц – ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази з рядом побічних ефектів, що проявляються психіатричними симптомами. Описані випадки гострих отруєнь при застосуванні ефавіренцу, включаючи спроби самогубств, тому ефавіренц може бути сполукою, що має токсикологічне значення для судової токсикології.Мета. Застосувати систему ВЕРХ-аналізатора MiLiChrome® A-02 для кількісного визначення ефавіренцу в біологічних рідинах і провести валідацію розроблених методик.Результати та їх обговорення. Запропоновано три ВЕРХ/УФ-методики визначення ефавіренцу в крові і сечі. Валідацію всіх розроблених методик проведено за такими параметрами, як специфічність, ступінь ізолювання, лінійність, правильність і прецизійність у варіантах методів калібрувального графіка та стандарту. Результати аналізу показали відсутність піків з часом утримування, який співпадає з часом утримування ефавіренцу, на хроматограмах blank-зразків для всіх варіантів способів пробопідготовки. Всі процедури пробопідготовки показали високу ефективність ізолювання ефавіренцу як для крові, так і для сечі (на рівні 90 %). Всі розглянуті методики характеризуються прийнятними параметрами лінійності, within-run і between-run правильності та прецизійності. Експериментальна частина. Пробопідготовку крові і сечі здійснювали трьома способами: 1) рідинно-рідинна екстракція сумішшю хлороформу та ізопропанолу (80 : 20); 2) екстракція ізопропанолом і висолювання амонію сульфатом; 3) екстракція ацетонітрилом і висолювання амонію сульфатом. Умови хроматографування: колонка – Ø2 × 75 мм, ProntoSIL 120-5-C18 AQ, 5 мкм; температура – 40 °С; швидкість потоку – 100 мкл/хв; елюент А – 0,2 М LiClO4 – 0,005 М HClO4; елюент Б – ацетонітрил; режим елюювання – лінійний градієнт; детектування – УФ, 247 нм; об’єм проби – 2 мкл.Висновки. Розроблено комплекс ВЕРХ-методик кількісного визначення ефавіренцу в крові і сечі. Проведено валідацію розроблених методик
Розробка та валідація ВЕРХ-методики кількісного визначення ізосорбіду динітрату в матричних гранулах
Get PDFIsosorbide dinitrate is a universally recognized drug for the relief of angina attacks. Today, prolonged forms of isosorbide dinitrate are of great interest due to their high antianginal efficacy and lower frequency of side effects that are characteristic for drugs with immediate release.Aim. To develop the procedure for the quantitative determination of isosorbide dinitrate in matrix granules using high performance liquid chromatography and validate it.Results. To determine isosorbide dinitrate by the method of high performance liquid chromatography with UV-detection the optimal chromatographic conditions were selected taking into account the effect of excipients in the composition of the medicine. To prove the possibility of applying the procedure proposed in the further analysis of matrix granules of isosorbide dinitrate its validation was carried out. Such validation parameters as specificity, linearity, repeatability, accuracy, intermediate precision, limit of detection and limit of quantification, robustness were assessed using model solutions.Experimental part. The chromatographic researches were performed using liquid chromatograph Shimadzu LC-20AD XR with diode-array detector under the following conditions: chromatographic column – Supelco Discovery C18 (150 × 4.6 мм, 5 мкм); mobile phase – water R – buffer solution with (pH 4.7) – methanol R2 (35:10:55); elution mode – isocratic; flow rate of the mobile phase – 1.0 mL/min.; detection wavelength –220 nm; software – LCsolution, 1.24.SP.1 version.Conclusions. A new procedure for the quantitative determination of isosorbide dinitrate in matrix granules has been developed using high performance liquid chromatography. Its validation has been carried out, and its acceptability has been proven.Изосорбида динитрат – общепризнанное средство для купирования приступов стенокардии. Сегодня большой интерес представляют пролонгированные формы изосорбида динитрата ввиду их высокой антиангинальной эффективности и меньшей частоты побочных эффектов, характерных для препаратов с немедленным высвобождением.Цель. Разработать методику количественного определения изосорбида динитрата в матричных гранулах с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии и провести ее валидацию.Результаты. Для определения изосорбида динитрата методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с УФ-детектированием были подобраны оптимальные хроматографические условия, учитывающие влияние вспомогательных веществ в составе лекарственного средства. Для доказательства возможности применения предложенной методики в дальнейшем анализе матричных гранул изосорбида динитрата была проведена ее валидация. Такие валидационные параметры, как специфичность, линейность, сходимость, правильность, внутрилабораторная точность, предел обнаружения и предел количественного определения, робастность были оценены с помощью модельных растворов.Экспериментальная часть. Хроматографические исследования проводили на жидкостном хроматографе Shimadzu LC-20AD XR с диодно-матричным детектором в следующих условиях: хроматографическая колонка Supelco Discovery C18 (150 × 4,6 мм, 5 мкм) подвижная фаза – вода Р – буферный раствор (рН 4,7) – метанол Р2 (35:10:55); режим элюирования – изократический; скорость подвижной фазы – 1,0 мл/мин; длина волны детектирования – 220 нм; программное обеспечение – LCsolution, версия 1.24.SP.1.Выводы. Разработана новая методика количественного определения изосорбида динитрата в матричных гранулах с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии. Проведена ее валидация и доказана приемлемость ее применения.Ізосорбіду динітрат – загальновизнаний засіб для купірування нападів стенокардії. На теперішній час великий інтерес представляють пролонговані форми ізосорбіду динітрату, зважаючи на їх високу антиангінальну ефективність та меншу частоту побічних ефектів, характерних для препаратів з негайним вивільненням.Мета. Розробити методику кількісного визначення ізосорбіду динітрату в матричних гранулах з використанням високоефективної рідинної хроматографії та провести її валідацію.Результати. Для визначення ізосорбіду динітрату методом високоефективної рідинної хроматографії з УФ-детектуванням були підібрані оптимальні хроматографічні умови з врахуванням впливу допоміжних речовин у складі лікарського засобу. Для доведення можливості застосування запропонованої методики у подальшому аналізі матричних гранул ізосорбіду динітрату було проведено її валідацію. Такі валідаційні параметри, як специфічність, лінійність, збіжність, правильність, внутрішньолабораторна точність, межа виявлення та межа кількісного визначення, робастність були оцінені за допомогою модельних розчинів.Експериментальна частина. Хроматографічні дослідження проводили на рідинному хроматографі Shimadzu LC-20AD XR з діодно-матричним детектором за таких умов: хроматографічна колонка Supelco Discovery C18 (150 × 4,6 мм, 5 мкм); рухома фаза – вода Р – буферний розчин (рН 4,7) – метанол Р2 (35:10:55); режим елюювання – ізократичний; швидкість рухомої фази – 1,0 мл/хв; довжина хвилі детектування – 220 нм; програмне забезпечення – LCsolution, версія 1.24.SP.1.Висновки. Розроблено нову методику кількісного визначення ізосорбіду динітрату в матричних гранулах з використанням високоефективної рідинної хроматографії. Проведено її валідацію і показано прийнятність для застосування
Пошук нових потенційних інгібіторів протеїнкінази Pim-1 серед амідів 1,2,4-триазоло[4,3-а]піридин-3-метанаміну з 1,2,4-оксадіазольним циклом у 7 та 8 положеннях
Get PDFThe Pim-1 enzyme from the serine/threonine protein kinase family is a likely target for the targeted therapy of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. Triazolopyridine is an universal scaffold upon which international scientific programs have been launched to develop potential anticancer agents.Aim. To create a pharmacophore model to find new potential Pim-1 inhibitors; conduct a virtual screening of a simulated base of new 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives; develop a method for the synthesis of 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine-3-methanamines with the 1,2,4-isoxadiazole cycle.Results and discussion. In this study, a ligand-based pharmacophore model for Pim-1 inhibitors was constructed and validated. A virtual screening of the library with 912 compounds resulted in a hit list of 175 compounds. For the synthesis, 15 compounds were selected with the highest pharmacophore-fit score. 15 compounds were synthesized as potential inhibitors of Pim-1 kinase.Experimental part. The synthetic approach has been developed, and systematic series of new amides of (7-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)methanamine and (8-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)methanamine have been synthesized.Conclusions. The compounds obtained are potential inhibitors of Pim-1 kinase. Further studies will focus on the determination of the antitumor activity of the compounds synthesized by in vitro and in vivo methods.Фермент Pim-1 из семейства серин/треонин протеинкиназы является вероятной мишенью для таргетной терапии опухолей кроветворной и лимфоидной тканей. Триазолопиридины – это универсальный скаффолд, на базе которого проводятся международные научные программы по разработке потенциальных противораковых средств.Цель. Создать фармакофорную модель для поиска новых потенциальных ингибиторов Pim-1. Провести виртуальный скрининг смоделированной базы новых производных 1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридинов и разработать метод синтеза амидов 1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-метанамина, содержащих 1,2,4-изоксадиазольный цикл.Результаты и обсуждение. Создана и валидирована фармакофорная модель ингибиторов Pim-1 на основе известной информации о структурах активных лигандов. Проведен виртуальный скрининг библиотеки из 912 соединений, результатом которого стал список хитов из 175 соединений. Для синтеза были отобраны 15 соединений с наиболее высокой фармакофорной оценкой. Синтезированы 15 соединений, являющихся потенциальными ингибиторами киназы Pim-1.Экспериментальная часть. Разработана схема, методики синтеза и синтезированы систематические ряды новых амидов (7-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)метанамина и (8-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)метанамина.Выводы. Полученные соединения являются потенциальными ингибиторами киназы Pim-1. Дальнейшие исследования будут направлены на выявление противоопухолевой активности синтезированных соединений методами in vitro и in vivo.Фермент Pim-1 з сімейства серин/треонін протеїнкіназ є ймовірною мішенню для таргетної терапії пухлин кровотворної та лімфоїдної тканини. Триазолопіридини – це універсальний скафолд, на базі якого реалізуються міжнародні наукові програми з розробки потенційних протиракових засобів.Мета. Створити фармакофорну модель для пошуку нових потенційних інгібіторів Pim-1. Провести віртуальний скринінг змодельованої бази нових похідних 1,2,4-триазоло[4,3-а]піридину та розробити метод синтезу амідів 1,2,4-триазоло[4,3-а]піридин-3-метанаміну, що містять 1,2,4-ізоксадіазольний цикл.Результати та обговорення. Створено та валідовано фармакофорну модель інгібіторів Pim-1 на основі відомої інформації про структури активних лігандів. Проведено віртуальний скринінг бібліотеки з 912 сполук, результатом якого став список хітів із 175 сполук. Для синтезу було відібрано 15 сполук з найвищою фармакофорною оцінкою. Синтезовано 15 сполук, що є потенційними інгібіторами кінази Pim-1.Експериментальна частина. Розроблено схему, методики синтезу та синтезовано систематичні ряди нових амідів (7-(1,2,4-оксадіазол-5-іл)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-3-іл)метанаміну та (8-(1,2,4-оксадіазол-5-іл)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-3-іл)метанаміну.Висновки. Отримані сполуки є потенційними інгібіторами кінази Pim-1. Подальші дослідження будуть спрямовані на виявлення протипухлинної активності синтезованих сполук методами in vitro та in vivo
Піридо[2,3-d]піримідин-7-они: синтез та біологічні властивості
Get PDFThe review summarizes and systematizes data of the last twenty years on the synthetic methods and biological properties of pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones, promising objects of organic and pharmaceutical chemistry. Two main approaches to the formation of the pyrido[2,3-d]pyrimidine system are considered. The first of them involves the cyclization of substituted pyridines containing functional groups in positions 2 and 3 of the heterocyclic ring. The second approach is based on the formation of a bicyclic system by adding a pyridone moiety to the pyrimidine ring. The methods developed allow to introduce various functional groups and aromatic substituents into the pyrido[2,3-d]pyrimidine system, as well as to obtain most of the target products with high yields. The effective three-component one-pot synthetic approaches to the formation of pyridine ring with the participation of functionalized pyrimidines and compounds with an active methylene group have been proposed. The analysis of the literature has shown that functionalized pyrimidines are the most common starting reagents, which structural modification is useful for the further annelation of the pyridine cycle. Much attention is paid to the biological properties of pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones. The prospect of using pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one derivatives as tyrosine kinase inhibitors has been shown. Data on the biological effects of pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one derivatives indicate the possibility of detecting new biologically active compounds among pyridopyrimidines.В обзоре обобщены и систематизированы данные последних двадцати лет по методам получения и биологическим свойствам пиридо[2,3-d]пиримидин-7-онов – перспективных объектов органической и фармацевтической химии. Рассмотрены два основных подхода к формированию пиридо[2,3-d]пиримидиновой системы. К первому из них относятся циклизации замещенных пиридинов, содержащих функциональные группы в положениях 2 и 3 гетероциклического кольца. Второй подход основывается на формировании бициклической системы за счет достраивания пиридинового фрагмента к пиримидиновому кольцу. Разработанные методы позволяют вводить в состав пиридо[2,3-d]пиримидиновой системы различные функциональные группы и ароматические заместители, а также получать большинство целевых продуктов с высокими выходами. Предложены эффективные трехкомпонентные однореакторные синтетические подходы к формированию пиридинового кольца с участием функционализированных пиримидинов и соединений с активной метиленовой группой. Анализ литературных данных показал, что к числу наиболее распространенных исходных реагентов следует отнести функционально замещенные пиримидины, структурная модификация которых перспективна для дальнейшего аннелирования пиридинового цикла. Значительное внимание уделено биологическим свойствам пиридо[2,3-d]пиримидин-7-онов. Показана перспективность использования производных пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она как ингибиторов тирозинкиназ. Данные о биологической активности производных пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она свидетельствуют о целесообразности поиска новых биологически активных соединений в ряду пиридопиримидинов.В огляді узагальнено та систематизовано дані останніх двадцяти років щодо методів одержання та біологічних властивостей піридо[2,3-d]піримідин-7-онів – перспективних об’єктів органічної та фармацевтичної хімії. Розглянуто два основних підходи до формування піридо[2,3-d]піримідинової системи. До першого з них відносяться циклізації заміщених піридинів, що містять функціональні групи в положеннях 2 та 3 гетероциклічного кільця. Другий підхід базується на формуванні біциклічної системи за рахунок добудови піридинового фрагменту до піримідинового кільця. Розроблені методи дозволяють вводити до складу піридо[2,3-d]піримідинової системи різні функціональні групи та ароматичні замісники, а також одержувати більшість цільових продуктів з високими виходами. Запропоновано ефективні трикомпонентні однореакторні синтетичні підходи до формування піридинового кільця за участі функціоналізованих піримідинів та сполук з активною метиленовою групою. Аналіз літературних даних показав, що до числа найбільш поширених вихідних реагентів слід віднести функціонально заміщені піримідини, структурна модифікація яких є корисною для подальшого анелювання піридинового циклу. Значну увагу приділено біологічним властивостям піридо[2,3-d]піримідин-7-онів. Показано перспективність використання похідних піридо[2,3-d]піримідин-7-ону як інгібіторів тирозинкіназ. Дані біологічної дії похідних піридо[2,3-d]піримідин-7-ону свідчать про доцільність пошуку нових біологічно активних сполук в ряду піридопіримідинів