366 research outputs found
Sort by
Хімічні перетворення нових моно- та біс-похідних спіроіндол-3,3’-піроло[3,4-с]піролу на основі біс-малеїнімідів та вивчення мікробіологічної активності синтезованих сполук
Get PDFAim. To synthesize new derivatives based on hexamethylene(ethylene)-N,N’-bis(spiroindole-3,3’-pyrrolo-[3,4-c]pyrrole-2a,5a’-dihydro-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-trions) and 1’-(m-phenylene-N-maleimidido)-2a’,5a’-dihydro-1’H- spiroindole-3,3’-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-trions by modifying the NH-group of the pyrrole moiety in position 4’ (alkylation, acylation, nitrosation) and study their microbiological activity.Results and discussion. The possibility of further chemical modification of the derivatives of hexamethylene(ethylene)-N,N’-bis(spiroindole-3,3’-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-2a’,5a’-dihydro-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-trion) has been developed on the example of ethylene-N,N’-bis(spiroindole-3,3’-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-5’-methyl-2a’,5a’-dihydro-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-trion), ethylene-N,N’-bis(spiroindole-3,3’-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-5’-isopropyl-2a’,5a’-dihydro-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-trione), hexamethylene-N,N’-bis(spiroindole-3,3’-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-5’-benzyl-2a’,5a’-dihydro-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-trion) and 1’-(m-phenylene-N-maleimidido)-2a’,5a’-dihydro-1’H-spiroindole-3,3’-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-5’-methyl-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-trione by modification of the NH-group of the pyrrole fragment in position 4’ (nitrosation) or the NH-group of the indole fragment in position 1 (alkylation), or acylation at once in two positions. The structure of the compounds obtained has been reliably confirmed by instrumental methods. Data from the microbiological screening show a high biological effect of the compounds synthesized in relation to gram-positive (Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis), gram-negative bacteria (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris) and fungi (Candida albicans).Experimental part. The synthesis of the initial and target compounds in classical preparative conditions was performed; instrumental methods for determining the structure of organic compounds, the agar diffusion method in the modification of wells were used.Conclusions. The chemical modification of mono- and bis-derivatives of spiro-2-oxindole[3,3’]pyrrole has been performed: new functionalized nitroso derivatives have been synthesized, the alkylation reaction has been performed, and the reaction of acylation has been studied. It has been shown that the acylation occurs immediately in two positions – by the secondary amino group of the pyrrole and indole fragments, while the alkylation proceeds by the indole fragment. The structure of the compounds obtained has been proven. The antimicrobial effect of the compounds synthesized has been studied.Цель работы. Синтез новых производных на основе гексаметилен(этилен)-N,N’-бис(спироиндол-3,3’-пирроло[3,4-с]пиррол-2а’,5а’-дигидро-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-трионов) и 1’-(м-фенилен-N-малеинимидо)-2а’,5а’-дигидро-1’H-спироиндол-3,3’-пирроло[3,4-c]пиррол-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-трионов модификацией NH-группы пиррольного фрагмента в положении 4’ (алкилирование, ацилирование, нитрозирование) и изучение их микробиологической активности.Результаты и их обсуждение. Разработаны пути дальнейшей химической модификации производных гексаметилен(этилен)-N,N’-бис(спироиндол-3,3’-пирроло[3,4-с]пиррол-2а’,5а’-дигидро-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-триона) на примере этилен-N,N’-бис(спироиндол-3,3’-пирроло[3,4-с]пиррол-5’-метил-2а’,5а’-дигидро-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-триона), этилен-N,N’-бис(спироиндол-3,3’-пирроло[3,4-с]пиррол-5’-изопропил-2а’,5а’-дигидро-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-триона), гексаметилен-N,N’-бис(спироиндол-3,3’-пирроло[3,4-с]пиррол-5’-бензил-2а’,5а’-дигидро-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-триона) и 1’-(м-фенилен-N-малеинимидо)-2а’,5а’-дигидро-1’H-спироиндол-3,3’-пирроло[3,4-c]пиррол-5’-метил-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-триона модификацией NH-группы пиррольного фрагмента в положении 4’ (нитрозирование) или NH-группы индольного фрагмента в положении 1 (алкилирование), или ацилирования сразу по двум положениям. Строение полученных соединений надежно подтверждено инструментальными методами. Данные микробиологического скрининга показывают высокую биологическую активность синтезированных соединений относительно грамположительных (Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis), грамотрицательных бактерий (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris) и грибов (Candida albicans).Экспериментальная часть. Синтез исходных и целевых соединений в классических препаративных условиях, инструментальные методы установления строения органических соединений, метод диффузии в агар в модификации колодцев.Выводы. Проведена химическая модификация моно- и бис-производных спиро-2-оксиндол[3,3’]пиррола: синтезированы новые функционализированные нитрозопроизводные, проведена реакция алкилирования и исследовано протекание реакции ацилирования. Показано, что ацилирование происходит одновременно в двух положениях: по вторичной аминогруппе пиррольного и индольного фрагментов, в то время как алкилирование происходило по индольному фрагменту. Доказано строение полученных соединений. Изучено противомикробное действие синтезированных соединений.Мета роботи. Синтез нових похідних на основі гексаметилен(етилен)-N,N’-біс(спіроіндол-3,3’-піроло[3,4-с]пірол-2а’,5а’-дигідро-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-тріонів) та 1’-(м-фенілен-N-малеїнімідо)-2a’,5a’-дигідро-1’H-спіроіндол-3,3’-піроло[3,4-c]пірол-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-тріонів шляхом модифікації NH-групи пірольного фрагменту в положенні 4’ (алкілування, ацилювання, нітрозування) та вивчення їх мікробіологічної активності.Результати та їх обговорення. Розроблено шляхи подальшої хімічної модифікації похідних гексаметилен(етилен)-N,N’-біс(спіроіндол-3,3’-піроло[3,4-с]пірол-2а’,5а’-дигідро-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-тріону) на прикладі етилен-N,N’-біс(спіроіндол-3,3’-піроло[3,4-с]пірол-5’-метил-2а’,5а’-дигідро-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-тріону), етилен-N,N’-біс(спіроіндол-3,3’-піроло[3,4-с]пірол-5’-ізопропіл-2а’,5а’-дигідро-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-тріону), гексаметилен-N,N’-біс(спіроіндол-3,3’-піроло[3,4-с]пірол-5’-бензил-2а’,5а’-дигідро-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-тріону) та 1’-(м-фенілен-N-малеїнімідо)-2a’,5a’-дигідро-1’H-спіроіндол-3,3’-піроло[3,4-c]пірол-5’-метил-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-тріону шляхом модифікації NH-групи пірольного фрагменту в положенні 4’ (нітрозування) або NH-групи індольного фрагменту в положенні 1 (алкілування), або ацилювання одразу за двома положеннями. Будову одержаних сполук надійно підтверджено інструментальними методами. Дані мікробіологічного скринінгу показують високу біологічну дію синтезованих сполук відносно грампозитивних (Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis), грамнегативних бактерій (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris) і грибів (Candida albicans).Експериментальна частина. Синтез вихідних та цільових сполук у класичних препаративних умовах, інструментальні методи встановлення будови органічних сполук, метод дифузії в агар у модифікації колодязів.Висновки. Проведено хімічну модифікацію моно- та біс-похідних спіро-2-оксіндол[3,3’]піролу: синтезовано нові функціоналізовані нітрозопохідні, проведено реакцію алкілування та досліджено перебіг реакції ацилювання. Показано, що ацилювання відбувається одразу за двома положеннями – за вторинною аміногрупою пірольного та індольного фрагментів, в той час як алкілування перебігає за індольним фрагментом. Доведено будову отриманих сполук. Вивчено антимікробну дію синтезованих сполук
Синтез та антимікробна активність 5-арокси-2,6-дигідро-1Н-піроло[3,4-d]піридазин-1-онів
Get PDFAim. To develop an effective method for the synthesis of 5-aroxy-2,6-dihydro-1Н-pyrrolo[3,4-d]pyridazine-1-ones as promising objects to be investigated in the context of their antimicrobial activity.Results and discussion. It has been found that ethyl 4-formyl-5-chloro-1Н-pyrrole-3-carboxylates can be used as convenient source substrates for building 5-aroxy-2,6-dihydro-1Н-pyrrolo[3,4-d]pyridazine-1-one systems. MBsC (MFsC) and MBcC (MFcC) of the pyrrolo[3,4-d]pyridazine-1-ones synthesized were within the rangeof 31.25-125 μg/ml.Experimental part. The two-stage synthesis of 5-aroxy-2,6-dihydro-1Н-pyrrolo[3,4-d]pyridazine-1-ones was performed. The chemical composition and the structure of the compounds synthesized were confirmed by chromatography-mass spectra, IR- and NMR 1Н (13С) spectra. The screening of the antimicrobial activity using the micromethod of the double series dilutions in the liquid nutrient medium allowed identifying compounds with a moderate activity.Conclusions. A preparative convenient synthesis of 5-aroxy-2,6-dihydro-1Н-pyrrolo[3,4-d]pyridazine-1-ones has been developed. This method assumes the nucleophilic substitution of the chlorine atom in ethyl 4-formyl-5-chloro-1Н-pyrrole-3-carboxilates with an aroxyl fragment followed by the subsequent pyridazinoanelination ofethyl 5-aroxy-4-formyl-1Н-pyrrole-3-carboxylates by hydrazine hydrate. The results of the antimicrobial activity of the substances synthesized substantiate the feasibility of further in-depth studies in this area.Цель работы – разработка эффективного метода синтеза 5-арокси-2,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-d] пиридазин-1-онов как перспективных объектов для исследования противомикробного действия.Результаты и их обсуждение. Установлено, что этил 4-формил-5-хлор-1Н-пиррол-3-карбоксилаты могут быть удобными субстратами для построения 5-арокси-2,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-d]пиридазин-1-оновых систем. При исследовании противомикробной активности установлено, что МБсК (МФсК) для синтезированных пирроло[3,4-d]пиридазин-1-онов находятся в диапазоне концентраций 31,25-125 мкг/мл.Экспериментальная часть. Осуществлен двухстадийный синтез 5-арокси-2,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-d] пиридазин-1-онов. Состав и строение соединений подтверждены данными хроматомасспектров, ИК- и ЯМР 1Н (13С) спектров. Скрининг противомикробного действия с использованием микрометода двухкратных серийных разведений в жидкой питательной среде позволил выявить соединения с умеренной активностью.Выводы. Разработан препаративно удобный вариант синтеза 5-арокси-2,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-d]пиридазин-1-онов, который предусматривает нуклеофильное замещение атома хлора в этил 4-формил-5-хлор-1Н-пиррол-3-карбоксилатах ароксильным фрагментом с последующим пиридазиноаннелированием под действием гидразин-гидрата. Полученные результаты противомикробной активности синтезированных веществ обосновывают целесообразность дальнейших углубленных исследований в этой области.Мета роботи – розробка ефективного методу синтезу 5-арокси-2,6-дигідро-1Н-піроло[3,4-d]піридазин-1-онів як перспективних об’єктів для дослідження антимікробної активності.Результати та їх обговорення. Встановлено, що етил 4-форміл-5-хлоро-1Н-пірол-3-карбоксилати є зручними субстратами для побудови 5-арокси-2,6-дигідро-1Н-піроло[3,4-d]піридазин-1-онових систем. При дослідженні антимікробної активності встановлено, що МБсК (МФсК) для синтезованих піроло[3,4-d] піридазин-1-онів знаходиться в діапазоні концентрацій 31,25-125 мкг/мл.Експериментальна частина. Здійснено двостадійний синтез 5-арокси-2,6-дигідро-1Н-піроло[3,4-d] піридазин-1-онів. Склад та будова сполук підтверджені даними хроматомас-спектрів, ІЧ- та ЯМР 1Н (13С) спектрів. Скринінг антимікробної дії з використанням мікрометоду дворазових серійних розведень у рідкому поживному середовищі дозволив виявити сполуки із помірною активністю.Висновки. Розроблено препаративно зручний варіант синтезу 5-арокси-2,6-дигідро-1Н-піроло[3,4-d] піридазин-1-онів, який передбачає нуклеофільне заміщення атома хлору в етил 4-форміл-5-хлоро-1Н-пірол-3-карбоксилатах ароксильним фрагментом із подальшим піридазиноанелюванням під дією гідразин-гідрату. Отримані результати антимікробної активності синтезованих речовин обґрунтовують доцільність подальших поглиблених досліджень у цій області
Синтез 3-арил-3-трифторометил-2,3-дигідро-1Н-піролізин-1-онів
Get PDFAim. To develop the efficient method for the synthesis of 3-aryl-3-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-1-ones as promising scaffolds in design of bioactive compounds.Results and discussion. It has been shown that condensation of 3-amino-3-aryl-4,4,4-trifluorobutanoic acid methyl esters with 2,5-dimethoxytetrahydrofuran is a convenient synthetic approach to 4,4,4-trifluoro-3-aryl-3-(1H-pyrrol-1-yl)methylbutanoic acid methyl esters converted to 3-aryl-3-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-1-ones by the intramolecular Friedel-Crafts reaction.Experimental part. By the interaction of 3-amino-3-aryl-4,4,4-trifluorobutanoic acid methyl esters with 2,5-dimethoxytetrahydrofuranin acetic acid at 70 оC 4,4,4-trifluoro-3-aryl-3-(1H-pyrrol-1-yl)methylbutanoic acid methyl esters were obtained and subsequently cyclized into 3-aryl-3-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-1-ones upon treatment with boron tribromide in dichloromethane at room temperature. The structures of the compounds synthesized were confirmed by LCMS, IR and NMR (1H, 13C, 19F) spectroscopic methods.Conclusions. An efficient two step protocol for the synthesis of 3-aryl-3-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-1-ones has been developed. It includes transformation of 3-amino-3-aryl-4,4,4-trifluorobutanoic acid methyl esters into the corresponding 3-(1H-pyrrol-1-yl) derivatives and their further intramolecular cyclization.Цель работы – разработка эффективного метода синтеза 3-арил-3-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-1-онов как перспективных скаффолдов для дизайна биоактивных веществ.Результаты и их обсуждение. Показано, что конденсация метиловых эфиров 3-амино-3-арил-4,4,4-трифторбутановой кислоты с 2,5-диметокситетрагидрофураном является удобным синтетическим подходом к метиловым эфирам 4,4,4-трифтор-3-арил-3-(1Н-пиррол-1-ил)бутановой кислоты, которые по схеме внутримолекулярной реакции Фриделя-Крафтса превращены в 3-арил-3-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-1-оны.Экспериментальная часть. Взаимодействием метиловых эфиров 3-амино-3-арил-4,4,4-трифторбутановой кислоты с 2,5-диметокситетрагидрофураном в уксусной кислоте при 70 оС получены метиловые эфиры 4,4,4-трифтор-3-арил-3-(1Н-пиррол-1-ил)бутановой кислоты, которые при действии бромида бора в дихлорметане при комнатной температуре циклизуются в 3-арил-3-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-1-оны. Структура всех синтезированных соединений доказана методами хроматомасс-спектрометрии и ИК-, ЯМР (1Н, 13С, 19F)спектроскопии.Выводы. Разработан эффективный двустадийный вариант синтеза 3-арил-3-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-1-онов, который включает превращение эфиров 3-амино-3-арил-4,4,4-трифторбутановой кислоты в соответствующие 3-(1Н-пиррол-1-ил)производные и их дальнейшую селективную внутримолекулярную циклизацию в присутствии избытка бромида бора.Мета роботи – розробка ефективного методу синтезу 3-арил-3-трифторометил-2,3-дигідро-1Н-піролізин-1-онів як перспективних скафолдів для дизайну біоактивних сполук.Результати та їх обговорення. Показано, що конденсація метилових естерів 3-аміно-3-арил-4,4,4-трифторобутанової кислоти з 2,5-диметокситетрагідрофураном є зручним синтетичним підходом до синтезу метилових естерів 4,4,4-трифторо-3-арил-3-(1Н-пірол-1-іл)бутанової кислоти, які за схемою внутрішньомолекулярної реакції Фріделя-Крафтса перетворені на 3-арил-3-трифторометил-2,3-дигідро-1Н-піролізин-1-они.Експериментальна частина. Взаємодією метилових естерів 3-аміно-4,4,4-трифторо-3-арилбутанової кислоти із 2,5-диметокситетрагідрофураном в оцтовій кислоті при 70 оС отримані метилові естери 4,4,4-трифторо-3-арил-3-(1Н-пірол-1-іл)бутанової кислоти, які при дії броміду бору в дихлорометані при кімнатній температурі циклізуються в 3-арил-3-трифторометил-2,3-дигідро-1Н-піролізин-1-они. Структура всіх синтезованих сполук доведена методами хроматомас-спектрометрії та ІЧ-, ЯМР (1Н, 13С, 19F)спектроскопії.Висновки. Розроблено ефективний двостадійний варіант синтезу 3-арил-3-трифторометил-2,3-дигідро-1Н-піролізин-1-онів, який включає перетворення метилових естерів 3-аміно-4,4,4-трифторо-3-арилбутанової кислоти на відповідні 3-(1Н-пірол-1-іл)похідні та їх подальшу селективну внутрішньомолекулярну циклізацію в присутності надлишку броміду бору
Синтез та біологічна оцінка [[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-3-іл]ацетамідів з 1,2,4-оксадіазольним циклом у 6, 7 та 8 положенні
Get PDFFused heterocyclic 1,2,4-triazoles have provided much attention due to variety of their interesting biological properties.Aim. To develop the method for the synthesis of novel 2-[(1,2,4-oxadiazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-3-yl]acetamides and conduct the biological assessment of the compounds synthesized.Results and discussion. A diverse set of acetamides newly synthesized consists of 32 analogs bearing an 1,2,4-oxadiazole cycle in positions 6, 7 and 8. A convenient scheme of the synthesis starts from commercially available 2-chloropyridine-3-, 2-chloropyridine-4-, 2-chloropyridine-5-carboxylic acids with amidoximes to form the corresponding 2-chloro-[3-R1-1,2,4-oxadiazol-5-yl]pyridines, then follows the reaction of hydrazinolysis with an excess of hydrazine hydrate. The process continues via the ester formation with the pyridine ring closure, then the amide formations of the end products are obtained by hydrolysis into acetic acid.Experimental part. A series of new 2-[6-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)-, 2-[7-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)-, 2-[8-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-3-yl]acetamides were obtained in good yields, and their structures were proven by the method of 1H NMR spectroscopy. The prognosis and study of their pharmacological activity were also conducted.Conclusions. The synthetic approach of obtaining the representatives of 2-[(1,2,4-oxadiazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-3-yl]acetamides previously unknown can be used as an applicable method for the synthesis of diverse functionalized [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine derivatives.Конденсированные гетероциклические 1,2,4-триазолы привлекают большое внимание разнообразием интересных биологических свойств.Цель работы. Разработать метод синтеза новых 2-[(1,2,4-оксадиазол-5-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил]ацетамидов и провести биологическую оценку синтезированных соединений.Результаты и их обсуждение. Синтезирован ряд новых производных ацетамидов, который состоит из 32 аналогов, содержащих 1,2,4-оксадиазольный цикл в 6, 7 и 8 положениях. Удобная схема синтеза начинается с коммерчески доступных 2-хлорпиридин-3, 2-хлорпиридин-4, 2-хлорпиридин-5-карбоновых кислот с амидоксимами с образованием соответствующих 2-хлор-[3-R1-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пиридинов, после чего следует реакция гидразинолиза с избытком гидразин гидрата. Процесс продолжается путем образования эфира с закрытием пиридинового кольца, затем через гидролиз к уксусной кислоте мы получаем амидные образования конечных продуктов.Экспериментальная часть. Ряд новых 2-[6-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)-, 2-[7-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)-, 2-[8-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а] пиридин-3-ил]ацетамидов был получен с хорошими выходами, а их структуры подтверждены методом ЯМР 1H-спектроскопии. Также был проведен прогноз и изучение их фармакологической активности.Выводы. Синтетический подход получения ранее неизвестных представителей 2-[(1,2,4-оксадиазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло4,3-а]пиридин-3-ил]ацетамидов может быть применен для синтеза различных функционализированных [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридиновых производных.Конденсовані гетероциклічні 1,2,4-триазоли привертають велику увагу до себе різноманітністю цікавих біологічних властивостей.Мета роботи. Розробити метод синтезу нових 2-[(1,2,4-оксадіазол-5-іл)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-3-іл]ацетамідів та провести біологічну оцінку синтезованих сполук.Результати та їх обговорення. Синтезовано низку нових похідних ацетамідів, яка складається з 32 аналогів, що містять 1,2,4-оксадіазольний цикл у 6, 7 та 8 положеннях. Зручна схема синтезу починається з комерційно доступних 2-хлоропіридин-3-, 2-хлоропіридин-4-, 2-хлоропіридин-5-карбонових кислот з амідоксимами з утворенням відповідних 2-хлоро-[3-R1-1,2,4-оксадіазол-5-іл]піридинів, після чого перебігає реакція гідразинолізу з надлишком гідразин гідрату. Процес продовжується шляхом утворення ефіру з закриттям піридинового кільця, потім через гідроліз до оцтової кислоти ми отримуємо амідні утворення кінцевих продуктів.Експериментальна частина. Ряд нових 2-[6-(1,2,4-оксадіазол-5-іл)-, 2-[7-(1,2,4-оксадіазол-5-іл)-, 2-[8-(1,2,4-оксадіазол-5-іл)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-3-іл]ацетамідів був отриманий з добрими виходами, а їх структури підтверджені методом ЯМР 1H-спектроскопії. Також було зроблено прогноз та вивчення їх фармакологічної активності.Висновки. Синтетичний підхід до отримання раніше невідомих представників 2-[(1,2,4-оксадіазол-5-іл)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-3-іл]ацетамідів може бути застосований для синтезу різноманітних функціоналізованих [1,2,4]триазоло[4,3-а]піридинових похідних
Хроматографічне дослідження комплексоутворення функціоналізованих калікс[4,8]аренів з ароматичними альдегідами
Get PDFAim. To study the Host-Guest complexation of octakis(diphenoxyphosphoryloxy)-tetramethylcalix[4]resorcinarene (PRA), 5,17-bis(N-tolyl-iminomethyl)-25,27-dipropoxycalix[4]arene (IC4A), 5,11,17,23-tetrakis(diisopropoxyphosphonyl)-25,26,27,28-tetra-propoxycalix[4]arene (PC4A) and oktakis(diethoxyphosphoryloxy)-tert-butylcalix[8]arene (PC8A)with benzaldehyde, salicylaldehyde, p-anisaldehyde, and veratraldehyde by RP HPLC and molecular modeling methods. Results and discussion. The stability constants of Host-Guest complexes (KA = 57 M-1 – 1649 M-1) strongly depend on the calixarene structure and the aromatic aldehyde nature. The enhancement of the complexing properties of calixarenes is observed in the row of PRA < IC4A < PC4A < PC8A. The volume of the calixarene molecular cavity plays the most important role in binding of aldehydes.Experimental part. The stability constants of calixarene complexes with aldehydes were determined by RP HPLC method in acetonitrile-water (80 : 20, v/v) solution. The RP HPLC analysis was performed using a LiChrosorb RP-18 column. Molecular modeling of calixarene complexes was carried out using a Hyper Chem 8.0 program. Conclusions.The Host-Guest complexation data can be used as a useful tool in design of calixarene based sensor devices for determination of the aromatic aldehydes in air or preparation of chromatographic phases for analysis of aldehydes in solutions.Цель. В работе методами ОФ ВЭЖХ и молекулярного моделирования изучено комплексообразование типа Хозяин-Гость октакис(дифеноксифосфорилокси)-тетраметилкаликс[4]резорцинарена (PRA), 5,17-бис(N-толил-иминометил)-25,27-дипропоксикаликс[4]арена (IC4A), 5,11,17,23-тетракис(диизопропоксифосфонил)-25,26,27,28-тетрапропоксикаликс[4]арена (PC4A) и октакис(диэтоксифосфорилокси)-трет-бутилкаликс[8]арена (PC8A) с бензальдегидом, салициловым альдегидом, п-анисовым альдегидом и вератровым альдегидом.Результаты и их обсуждение. Константы устойчивости комплексов Хозяин-Гость (КА = 57 М-1 – 1649 М-1) в значительной степени зависят от структуры каликсарена и природы ароматического альдегида. Повышение комплексообразующих свойств каликсаренов наблюдается в ряду PRA < IC4A < PC4A < PC8A. Наиболее важную роль в связывании ароматических альдегидов играет объем молекулярной полости функционализованного каликсарена.Экспериментальная часть. Константы устойчивости каликсареновых комплексов с альдегидами определяли методом ОФ ВЭЖХ в растворе ацетонитрил-вода (80 : 20, по объему). ОФ ВЭЖХ анализ проводили с использованием колонки LiChrosorb RP-18. Молекулярное моделирование комплексов каликсарена осуществляли с помощью программы Hyper Chem, версия 8.0.Выводы. Полученные результаты по комплексообразованию функционализованных каликсаренов могут быть использованы при розработке сенсорных устройств для определения ароматических альдегидов в воздухе, а также при изготовлении хроматографических фаз для анализа альдегидов в растворах.Мета. У роботі методами ОФ ВЕРХ і молекулярного моделювання вивчено комплексоутворення типу Господар-Гість октакіс(дифеноксифосфорилокси)-тетраметилкалікс[4]резорцинарену (PRA), 5,17-біс(N-толіл-імінометил)-25,27-дипропоксикалікс[4]арену (IC4A), 5,11,17,23-тетракіс(діізопропоксифосфоніл)-25,26,27,28-тетрапропоксикалікс[4]арену (PC4A) і октакіс(діетоксифосфорилокси)-трет-бутилкалікс[8]арену (PC8A) з бензальдегідом, саліциловим альдегідом, п-анісовим альдегідом і вератровим альдегідом.Результати та їх обговорення. Константи стійкості комплексів Господар-Гість (КА = 57 М-1 – 1649 М-1) значною мірою залежать від структури каліксарену і природи ароматичного альдегіду. Збільшення комплексоутворювальних властивостей каліксаренів спостерігається в ряду PRA < IC4A < PC4A < PC8A. Найбільш важливу роль у зв’язуванні альдегідів відіграє об’єм молекулярної порожнини функціоналізованого каліксарену.Експериментальна частина. Константи стійкості каліксаренових комплексів з альдегідами визначали методом ОФ ВЕРХ у розчині ацетонітрил-вода (80 : 20, за об’ємом). ОФ ВЕРХ аналіз проводили з використанням колонки LiChrosorb RP-18. Молекулярне моделювання комплексів каліксарену здійснювали за програмою Hyper Chem, версія 8.0.Висновки. Отримані результати з комплексоутворення функціоналізованих каліксаренів можуть бути використані як інструмент у розробці сенсорних пристроїв на основі каліксарену для визначення альдегідів у повітрі, а також у виготовленні хроматографічних фаз для аналізу альдегідів у розчинах
Синтез та противірусна активність похідних 1-(4-хлорофеніл)-4-(пара-толіл)-5,6,7,8-тетрагідро-2а,4а-діазациклопента[cd]азулен-2-карбонової кислоти
Get PDFAim. To synthesize, prove the structural framework and study the antiviral activity of 1-(4-chlorophenyl)-4-(para-tolyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2a,4a-diazacyclopenta[cd]azulene-2-carboxylic acid derivatives.Results and discussion. The antiviral activity of 1-(4-chlorophenyl)-4-(para-tolyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2a,4adiazacyclopenta[cd]azulene-2-carboxylic acid (4-methoxyphenyl)amide was determined in the Southern Research Institute (SRI, Birmingham, Alabama). The efficacy of this compound was expressed by EC50, IC50 and SI values determined in vitro within a range of concentrations of 0.1 – 100 μg/mL. The antiviral drug Ribavirin (Sigma) and the active substance of Amizon – 4-(N-benzyl)aminocarbonyl-1-methylpyridinium iodide were used as the reference drugs.Experimental part. Condensation of 2-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-7H-azepine with α-amino-4-methylacetophenone hydrochloride led to 3-(4-methylphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[1,2-a]azepine. By boiling the latter with α-bromo-4-chloroacetophenone in ethyl acetate 1-[2-(4-chlorophenyl)-2-oxoethyl]-3-(para-tolyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-imidazo[1,2-a]azepin-1-ium bromide was isolated, which in aqueous alkali solution was converted into 1-(4-chlorophenyl)-4-(para-tolyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2а,4a-diazacyclopenta[cd]azulene. The latter while reacting with the corresponding aryliso(thio)cyanates in a dry benzene gave 1-(4-chlorophenyl)-4-(para-tolyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2a,4a-diazacyclopenta[cd]azulene-2-carboxylic acid (thio)amides. 1H NMR-spectra for the compounds synthesized were recorded on a Bruker VXR-300 spectrometer (Germany) with the operating frequency of 299.945 MHz, and also on a Bruker DRX300 (Germany) spectrometer with the operating frequency of 500.13 MHz, in DMSO-d6 using tetramethylsilane (TMS) as an internal standard. The melting points were measured using a RNMK 05 apparatus (VEB Analytik, Dresden).Conclusions. The series of new 1-(4-chlorophenyl)-4-(para-tolyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2a,4a-diazacyclopenta[cd]azulene-2-carboxylic acid (thio)amides has been synthesized. The antiviral activity of 1-(4-chlorophenyl)-4-(para-tolyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2a,4a-diazacyclopenta[cd]azulene-2-carboxylic acid (4-methoxyphenyl)amide has been studied in the Southern American Research Institute (SRI, Birmingham, Alabama), and the high level of the antiviral activity has been found against Flu A H1N1 California/07/2009 virus.Цель работы. Синтезировать, доказать строение и исследовать противовирусную активность замещенных (тио)амидов 1-(4-хлорфенил)-4-(пара-толил)-5,6,7,8-тетрагидро-2а,4а-диазациклопента[cd]азулен-2-карбоновой кислоты.Результаты и их обсуждение. Определение противовирусной активности (4-метоксифенил)амида 1-(4-хлорфенил)-4(пара-толил)-5,6,7,8-тетрагидро-2а,4а-диазациклопента[cd]азулен-2-карбоновой кислоты проведено в Южном исследовательском институте США (Southern Research Institute – SRI, Birmingham, Alabama). Эффективность данного соединения выражали показателями EC50, IC50 и SI, которые определяли в опытах in vitro в диапазоне концентраций от 0,1 до 100 мкг/мл. В качестве препаратов сравнения использованы противовирусное средство Рибавирин (Sigma) и действующее вещество препарата Амизон – 4-(N-бензил)аминокарбонил-1-метилпиридиния йодид.Экспериментальная часть. Конденсацией 2-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-7Н-азепина с солянокислым α-амино-4-метилацетофеноном синтезирован 3-(4-метилфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,2-а]азепин. При кипячении последнего с α-бром-4-хлорацетофеноном в этилацетате выделен 1-[2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]-3-(пара-толил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,2-а]азепиния-1 бромид, который в водном растворе щелочи циклизуется в 1-(4-хлорфенил)-4-(пара-толил)-5,6,7,8-тетрагидро-2а,4а-диазациклопента[cd]азулен. При взаимодействии последнего с соответствующими арилизо(тио)цианатами в сухом бензоле получены (тио)амиды 1-(4-хлорфенил)-4(пара-толил)-5,6,7,8-тетрагидро-2а,4а-диазациклопента[cd]азулен-2-карбоновой кислоты. 1Н ЯМР-спектры синтезированных соединений были записаны на спектрометре Bruker VXR-300 (Германия), рабочая частота – 299,945 МГц и спектрометре Bruker DRX300 (Германия), рабочая частота – 500,13 МГц, в DMSO-d6, используя в качестве внутреннего стандарта тетраметилсилан (TMS). Температуры плавления измеряли с помощью устройства RNMK 05 (VEB Analytik, Dresden).Выводы. Синтезирована серия новых(тио)амидов 1-(4-хлорфенил)-4(пара-толил)-5,6,7,8-тетрагидро-2а,4а-диазациклопента[cd]азулен-2-карбоновой кислоты. В Южном исследовательском институте США (Southern Research Institute – SRI, Birmingham, Alabama) изучена противовирусная активность (4-метоксифенил)амида 1-(4-хлорфенил)-4(пара-толил)-5,6,7,8-тетрагидро-2а,4а-диазациклопента[cd]азулен-2-карбоновой кислоты и установлен высокий уровень указанной активности в отношении вируса Flu A H1N1 California/07/2009.Мета роботи. Синтезувати, довести структуру та дослідити противірусну активність заміщених амідів 1-(4-хлорофеніл)-4-(пара-толіл)-5,6,7,8-тетрагідро-2а,4а-діазациклопента[cd]азулен-2-карбонової кислоти.Результати та їх обговорення. Визначення противірусної активності (4-метоксифеніл)аміду 1-(4-хлорофеніл)-4-(пара-толіл)-5,6,7,8-тетрагідро-2а,4а-діазациклопента[cd]азулен-2-карбонової кислоти здійснено у Південному дослідному інституті США (Southern Research Institute – SRI, Birmingham, Alabama). Ефективність зазначеної сполуки виражали показниками EC50, ІC50 та SI, які визначали в дослідах in vitro в діапазоні концентрацій від 0,1 до 100 мкг/мл. Як сполуки порівняння використано противірусний засіб Рибавірин (Sigma) та діючу речовину препарату Амізон – 4-(N-бензил)амінокарбоніл-1-метилпіридинію йодид.Експериментальна частина. Конденсацією 2-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-7Н-азепіну з гідрохлоридом α-аміно-4-метилацетофенону одержано 3-(4-метилфеніл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо[1,2-а]азепін. При кип’ятінні останнього з α-бромо-4-хлороацетофеноном в етилацетаті виділено 1-[2-(4-хлорофеніл)-2-оксоетил]-3-(пара-толіл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо[1,2-а]азепінію-1 бромід, який у водному розчині лугу циклізується у 1-(4-хлорофеніл)-4-(пара-толіл)-5,6,7,8-тетрагідро-2а,4а-діазациклопента[cd]азулен. При взаємодії останнього з арилізо(тіо)ціанатами в сухому бензені одержано (тіо)аміди 1-(4-хлорофеніл)-4-(пара-толіл)-5,6,7,8-тетрагідро-2а,4а-діазациклопента[cd]азулен-2-карбонової кислоти. 1Н ЯМР-спектри синтезованих сполук було записано на спектрометрі Bruker VXR-300 (Німеччина), робоча частота – 299,945 МГц та на спектрометрі Bruker DRX300 (Німеччина), робоча частота – 500,13 МГц, в DMSO-d6, використовуючи як внутрішній стандарт тетраметилсилан (TMS). Температури плавлення вимірювали за допомогою пристрою RNMK 05 (VEB Analytik, Dresden).Висновки. Синтезовано ряд нових заміщених (тіо)амідів 1-(4-хлорофеніл)-4-(пара-толіл)-5,6,7,8-тетра-гідро-2а,4а-діазациклопента[cd]азулен-2-карбонової кислоти. Противірусну активність (4-метоксифеніл)аміду 1-(4-хлорофеніл)-4-(пара-толіл)-5,6,7,8-тетрагідро-2а,4а-діазациклопента[cd]азулен-2-карбонової кислоти вивчено у Південному дослідному інституті США (Southern Research Institute – SRI, Birmingham, Alabama) та встановлено високий рівень зазначеної активності щодо вірусу Flu A H1N1 California/07/2009
Пошук сполук з антимікробною дією серед морфоліновмісних похідних 2-R-фенілімінотіазолу
Get PDFThe treatment of infectious diseases is one of the global problems of modern medicine. Despite the large amount of medications the problem of creation of new highly effective antimicrobials is a relevant task. This is, mainly, due to the increase of microbial resistance to the widely used antimicrobials. One of the promising ways to solve this task is the search and creation of new antimicrobial substances.Aim. To search for the substances with the antimicrobial activity among derivatives of morpholine-containing 2-R-phenyliminothiazole, namely N-[4-methyl-2-(R-phenylimino)thiazol-3-yl]-morpholine derivatives.Results and discussion. The results of the biological screening demonstrated that all compounds studied in the concentration of 1 % revealed the antibacterial and antifungal effect. It was determined that the compounds had the most pronounced antibacterial effect on gram-positive strains of microorganisms (with the average diameter of the inhibition zones of 23-27 mm) and a little less effect on gram-negative strains of microorganisms (with the average diameter of the inhibition zones of 15-25 mm). Compound 3c – N-[4-methyl-2-(2’,5’-dimethylphenylimino)thiazol-3-yl]morpholine hydrochloride showed the highest activity against all strains of microorganisms tested.Experimental part. The biological screening for the antimicrobial activity was carried out in vitro by the agar diffusion method (“wells” method). Conclusions. It has been found that N-[4-methyl-2-(R-phenylimino)thiazol-3-yl]-morpholine derivatives can be promising objects for further in-depth studies of the antimicrobial activity and for creating new effective antimicrobial drugs.Лечение инфекционных заболеваний является одной из глобальных проблем современной медицины. Несмотря на большой арсенал лекарственных препаратов, проблема поиска новых высокоэффективных антимикробных средств остается актуальной, поскольку фиксируется неуклонный рост устойчивости микроорганизмов к лекарствам. Одним из перспективных путей преодоления этой проблемы является поиск и внедрение в практику новых антимикробных субстанций.Цель данной работы – поиск соединений антимикробного действия среди морфолиносодержащих производных 2-R-фенилиминотиазола, а именно производных N-[4-метил-2-(R-фенилимино)тиазол-3-ил]-морфолина.Результаты и их обсуждение. Результаты проведенного биологического скрининга показали, что все исследуемые соединения в концентрации 1 % проявили антибактериальное и противогрибковое действие. Установлено, что наиболее выраженное антибактериальное действие соединения проявили относительно грамположительных штаммов микроорганизмов (зоны задержки роста составляли 23-27 мм), и несколько ниже – относительно грамотрицательных штаммов (зоны задержки роста составляли 15-25 мм). Самую высокую активность в отношении всех исследуемых штаммов микроорганизмов проявило соединение 3c – гидрохлорид N-[4-метил-2-(2’,5’-диметилфенилимино)тиазол-3-ил]-морфолина.Экспериментальная часть. Биологический скрининг на антимикробную активность осуществляли in vitro методом диффузии в агар (метод «колодцев»).Выводы. Установлено, что производные N-[4-метил-2-(R-фенилимино)тиазол-3-ил]-морфолина являются перспективными объектами для дальнейших углубленных исследований антимикробной активности с целью создания новых эффективных антимикробных препаратов.Лікування інфекційних захворювань є однією з глобальних проблем сучасної медицини. Незважаючи на великий арсенал лікарських препаратів, проблема пошуку нових високоефективних антимікробних засобів залишається актуальною, оскільки фіксується неухильне зростання стійкості мікроорганізмів до ліків. Одним з перспективних шляхів подолання цієї проблеми є пошук і впровадження в практику нових антимікробних субстанцій.Мета даної роботи – пошук сполук антимікробної дії серед морфоліновмісних похідних 2-R-фенілімінотіазолу, а саме похідних N-[4-метил-2-(R-феніліміно)тіазол-3-іл]-морфоліну.Результати та їх обговорення. Результати проведеного біологічного скринінгу показали, що всі досліджувані сполуки у концентрації 1 % проявили антибактеріальну та протигрибкову дію. Встановлено, що найбільш виражену антибактеріальну дію сполуки проявили щодо грампозитивних штамів мікроорганізмів (зони затримки росту становили 23-27 мм) і дещо нижчу – відносно грамнегативних штамів (зони затримки росту складали 15-25 мм). Найвищу активність відносно всіх досліджуваних штамів мікроорганізмів проявила сполука 3c – гідрохлорид N-[4-метил-2-(2’,5’-диметилфеніліміно)тіазол-3-іл]-морфоліну.Експериментальна частина. Біологічний скринінг на антимікробну активність здійснювали in vitro методом дифузії в агар (метод «колодязів»).Висновки. Встановлено, що похідні N-[4-метил-2-(R-феніліміно)тіазол-3-іл]-морфоліну є перспективними об’єктами для подальших поглиблених досліджень антимікробної активності з метою створення нових ефективних антимікробних препаратів
Дослідження антимікробних властивостей похідних 6-(1,2,4-оксадіазол-3-іл)- та 6-(2-амінотіазол-4-іл)-тієно[2,3-d]піримідин-4-онів методом серійних розведень
Get PDFAim. To study profoundly the antimicrobial activity of the derivatives of 6-(1,2,4-oxadizol-3-yl)- and 6-(2-aminothiazol-4-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ones by the double dilution method.Results and discussion. For the derivatives of 6-heterylthieno[2,3-d]pyrimidines, namely the derivatives of 6-(1,2,4-oxadizol-3-yl)- and 6-(2-aminothiazol-4-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ones selected after the prescreening by the agar well diffusion method, the further antimicrobial activity study using the double dilution method was performed. The minimal bacteriostatic and bactericidal concentrations were determined.Experimental part. The synthesis of the target molecules was performed according to the methods previously developed. The antimicrobial activity was studied using the double-dilution method.Conclusions. The derivatives of 5-methyl-6-(3-aryl-1,2,4-oxadizol-5-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one with the free position 3 of the thieno[2,3-d]pyrimidine system showed the highest bactericidal activity in the concentration of 125 μg/mL against the test-strains of S. aureus, E. coli and B. subtilis.Цель. Углубленное исследование противомикробной активности производных 6-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)- и 6-(2-аминотиазол-4-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-онов методом серийных разведений.Результаты и обсуждение. Для 6-гетерилтиено[2,3-d]пиримидинов, а именно производных 6-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)- и 6-(2-аминотиазол-4-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-онов, отобранных по результатам предварительного скрининга противомикробной активности методом диффузии в агар, проведены углубленные исследования противомикробной активности методом двукратных серийных разведений. Установлены величины минимальных бактериостатических и минимальных бактерицидных концентраций.Экспериментальная часть. Синтез полупродуктов и конечных веществ осуществляли по разработанным ранее методикам. Противомикробную активность изучали методом двукратных серийных разведений.Выводы. Наибольшую активность проявили производные 5-метил-6-(3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она со свободным положением 3 тиено[2,3-d]пиримидиновой системы, которые демонстрируют бактерицидные свойства в концентрации 125 мкг/мл против тест-штаммов S. aureus, E. coli и B. subtilis.Мета. Поглиблене дослідження антимікробної активності похідних 6-(1,2,4-оксадіазол-3-іл)- та 6-(2-амінотіазол-4-іл)тієно[2,3-d]піримідин-4-онів методом серійних розведень.Результати та обговорення. Для 6-гетерилтієно[2,3-d]піримідинів, а саме похідних 6-(1,2,4-оксадіазол-3-іл)- та 6-(2-амінотіазол-4-іл)тієно[2,3-d]піримідин-4-онів, відібраних за результатами попереднього скринінгу антимікробної активності методом дифузії в агар, проведено поглиблені дослідження антимікробної активності методом двократних серійних розведень. Встановлено значення мінімальних бактеріостатичних та мінімальних бактерицидних концентрацій.Експериментальна частина. Синтез напівпродуктів та кінцевих речовин здійснювали за розробленими раніше методиками. Антимікробну активність вивчали методом двократних серійних розведень.Висновки. Найбільшу активність виявили похідні 5-метил-6-(3-арил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)тієно[2,3-d]піримідин-4(3H)-ону із вільним положенням 3 тієно[2,3-d]піримідинової системи, які демонструють бактерицидні властивості в концентрації 125 мкг/мл проти тест-штамів S. aureus, E. coli та B. subtilis
Розробка та валідація ензимної кінетико-фотометричної методики визначення залишкових кількостей деквалінію хлориду на поверхні фармацевтичного обладнання
Get PDFAim. To develop and validate the new enzymatic kinetic photometric procedure for analysis of dequalinium chloride based on application of enzymatic acetylcholine hydrolysis to determine the residual quantities of dequalinium chloride while monitoring the completeness of cleaning of the pharmaceutical equipment.Results and discussion. The optimal conditions for the enzymatic reaction course were determined – the order of mixing and the concentration of acetylcholine (0.05 mg/mL), cholinesterase (0.4 mg/mL), hydrogen peroxide (10 %) and p-phenetedine (1 %), the time of the reaction mixture maintaining (20 min), pH (8.35), the effect of the nature of the buffer solution. Validation of the procedure developed was carried out – the application range of the procedure was proposed (40–160 % in the normalized coordinates, the maximum acceptable concentration of dequalinium chloride in washes from the pharmaceutical equipment хcrit = 0.5 μg/mL), the number of concentration levels (n = 7); the order of their location within the application range, taking these data into account the maximum acceptable uncertainty of the procedure (maxΔx = 3.05 %) and the acceptability criteria for linear dependence parameters, systematic and random errors were calculated. The validation characteristics of the procedure developed were shown to correspond to the acceptability criteria calculated. The degree of extraction of dequalinium chloride from swabs with flushing from the pharmaceutical equipment was determined.Experimental part. The residual quantities of dequalinium chloride on the surface of the pharmaceutical equipment were determined by the degree of inhibition of the enzymatic reaction assessed by the unreacted residue of the substrate of the biochemical reaction, such as acetylcholine. The residual quantities of acetylcholine in the reaction mixture was determined by the kinetic photometric method by the indicator reaction of p-phenetidine oxidation with peracetic acid (formed during the auxiliary perhydrolysis reaction when adding an excess of hydrogen peroxide to the reaction mixture) in the way of registering the light absorbance of the resulting reaction product – azoxifenetole (λmax = 358 nm) for a definite period of time.Conclusions. The enzymatic kinetic photometric procedure has been developed to determine the residual quantities of dequalinium chloride on the surface of the pharmaceutical equipment after its cleaning. The procedure developed has been validated by such parameters as linearity, accuracy, precision and the limit of quantificationЦель. Разработка и валидация новой энзимной кинетико-фотометрической методики анализа деквалиния хлорида, основанной на использовании реакции ферментного гидролиза ацетилхолина, для определения остаточных количеств деквалиния хлорида при проведении контроля полноты очистки фармацевтического оборудования.Результаты и обсуждение. Установлены оптимальные условия протекания энзимной реакции – порядок смешивания и концентрации ацетилхолина (0,05 мг/мл), холинэстеразы (0,4 мг/мл), пероксида водорода (10 %) и п-фенетидина (1 %), время выдерживания реакционной смеси (20 мин), рН среды (8,35), влияние природы буферного раствора. Проведена валидация разработанной методики – предложен диапазон применения методики (40–160 % в нормализованных координатах, за 100 % взята максимально допустимая концентрация деквалиния хлорида в смывах с фармацевтического оборудования хcrit = 0,5 мкг/мл), количество концентрационных уровней (n = 7) и порядок их расположения внутри диапазона применения, с учетом чего рассчитана максимально допустимая неопределенность методики (maxΔх = 3,05 %) и, соответственно, критерии приемлемости параметров линейной зависимости, систематической и случайной погрешностей. Показано, что валидационные характеристики разработанной методики соответствуют рассчитанным критериям приемлемости. Установлена степень экстракции деквалиния хлорида из свабов со смывом с фармацевтического оборудования.Экспериментальная часть. Определение остаточных количеств деквалиния хлорида на поверхности фармацевтического оборудования определяли по степени ингибирования энзимной реакции, которую оценивали по непрореагировавшему остатку субстрата биохимической реакции – ацетилхолина. Определение остаточного количества ацетилхолина в реакционной смеси выполняли кинетико-фотометрическим методом по индикаторной реакции окисления n-фенетидина перуксусной кислотой (образуется в ходе вспомогательной реакции пергидролиза при добавлении к реакционной смеси избытка пероксида водорода), регистрируя светопоглощение образующегося продукта реакции – азоксифенетола (λmax = 358 нм) в течение определенного периода времени.Выводы. Разработана энзимная кинетико-фотометрическая методика определения остаточных количеств деквалиния хлорида на поверхности фармацевтического оборудования после его очистки. Проведена валидация разработанной методики по таким параметрам, как линейность, правильность, прецизионность и предел количественного определения.Мета. Розробка та валідація нової ензимної кінетико-фотометричної методики аналізу деквалінію хлориду, що ґрунтується на використанні реакції ферментного гідролізу ацетилхоліну, для визначення залишкових кількостей деквалінію хлориду при здійсненні контролю повноти очищення фармацевтичного обладнання.Результати та обговорення. Встановлені оптимальні умови перебігу ензимної реакції – порядок змішування та концентрації ацетилхоліну (0,05 мг/мл), холінестерази (0,4 мг/мл), водню пероксиду (10 %) та п-фенетидину (1 %), час витримування реакційної суміші (20 хв), рН середовища (8,35), вплив природи буферного розчину. Проведено валідацію розробленої методики – запропоновано діапазон застосування методики (40–160 % в нормалізованих координатах, за 100 % обрано максимально допустиму концентрацію деквалінію хлориду в змивах з фармацевтичного обладнання хcrit = 0,5 мкг/мл), кількість концентраційних рівнів (n = 7) та порядок їх розташування всередині діапазону застосування, з урахуванням чого розраховано максимально допустиму невизначеність методики (maxΔx = 3,05 %) і, відповідно, критерії прийнятності параметрів лінійної залежності, систематичної та випадкової похибок. Показано, що валідаційні характеристики розробленої методики відповідають розрахованим критеріям прийнятності. Встановлено ступінь екстракції деквалінію хлориду зі свабу зі змивом з фармацевтичного обладнання.Експериментальна частина. Визначення залишкових кількостей деквалінію хлориду на поверхні фармацевтичного обладнання визначали за ступенем інгібування ензимної реакції, який оцінювали за залишком субстрату біохімічної реакції – ацетилхоліну, що не прореагував. Визначення залишкової кількості ацетилхоліну в реакційній суміші виконували кінетико-фотометричним методом за індикаторною реакцією окиснення n-фенетидину надацетатною кислотою (утворюється під час допоміжної реакції пергідролізу при додаванні до реакційної суміші надлишку водню пероксиду), реєструючи світлопоглинання утворюваного продукту реакції – азоксифенетолу (λmax = 358 нм) впродовж певного періоду часу.Висновки. Розроблено ензимну кінетико-фотометричну методику визначення залишкових кількостей деквалінію хлориду на поверхні фармацевтичного обладнання після його очищення. Проведено валідацію розробленої методики за такими параметрами, як лінійність, правильність, прецизійність та межа кількісного визначення
Реакційна здатність пропілових естерів 2-(бензоїламіно)(1-R-оксоіндолін-3-іліден)оцтових кислот
Get PDFAim. To study the reactivity of esters of 2-(benzoylamino)(1-R-2-oxoindoline-3-ylidene) acetic acids.Results and discussion. The reaction rate constants of alkaline hydrolysis of esters of 2-(benzoylamino) (1-R-2-oxoindoline-3-ylidene) acetic acids depend on the structure and the length of the hydrocarbon chain at the heterocyclic nitrogen atom. Introduction of hydrocarbon radicals to the structure of the heterocycle slows down the reaction, while the chain extension accelerates it. The effect of the electronic nature of the substituents on the reactivity of propyl esters was quantitatively assessed by Hammett equation. The data obtained suggest that the values of the reaction parameter ρ are positive in the temperature range studied; it is additionally confirmed by the ВАС2 mechanism of this reaction.Experimental part. The concentration of NaOH in the solution was determined by potentiometric titration on an EV-74 ionomer using the standard aqueous HCl solution. The reaction kinetics was performed in triplicates, the experiments contained 6-8 measurements (the depth of the change was not less than 80 %). The accuracy of the results obtained was assessed by the methods of mathematical statistics of small samples with statistical significance of 0.95.Conclusions. The reaction kinetics of alkaline hydrolysis of biologically active propyl esters of 2-(benzoylamino)(1-R-2-oxoindoline-3-ylidene) acetic acids has been studied in a wide temperature range; its ВАС2 mechanism has been proven with formation of a highly symmetrical intermediate. The effect of the substituents at the heterocyclic nitrogen atom on the numerous kinetic and activation parameters of the reaction has been analyzed; isokineticity and synchronicity of the reaction have been proven using independent tests. Цель работы. Исследование реакционной способности эфиров 2-(бензоиламино)(1-R-2-оксоиндолин-3-илиден)уксусных кислот.Результаты и их обсуждение. Константы скорости реакции щелочного гидролиза эфиров 2-(бензоила-мино)(1-R-2-оксоиндолин-3-илиден)уксусных кислот зависят от структуры и длины углеводородной цепи при гетероциклическом атоме азота. Введение в структуру гетероцикла углеводородных радикалов замедляет реакцию, а увеличение цепи ускоряет ее. Количественная оценка влияния электронной природызаместителей на реакционную способность пропиловых эфиров проводилась по уравнению Гаммета. Полученные данные свидетельствуют, что величины реакционного параметра ρ позитивны в исследованном температурном интервале, что дополнительно подтверждает ВАС2 механизм этой реакции.Экспериментальная часть. Концентрацию NaOH в растворе определяли потенциометрическим титрованием на иономере EV-74 стандартным водным раствором HCl. Кинетику реакции изучали в трехкратной повторности, опыты содержали 6-8 определений (глубина преобразований – не менее 80 %). Оценку точности полученных результатов проводили методом математической статистики малых выборок при достоверной вероятности 0,95.Выводы. Изучена кинетика реакции щелочного гидролиза биологически активных пропиловых эфиров 2-)бензоиламино)(1-R-2-оксоиндолин-3-илиден)уксусных кислот в широком температурном интервале, доказан ее ВАС2 механизм с образованием высокосимметричного интермедиата. Проанализировано влияние природы заместителей при гетероциклическом атоме азота на многочисленные кинетические и активационные параметры реакции и доказана изокинетичность и синхронность реакции с использованием независимых тестов.Мета роботи – дослідження реакційної здатності естерів 2-(бензоїламіно)(1-R-2-оксоіндолін-3-іліден)оцтових кислот.Результати та їх обговорення. Константи швидкості реакції лужного гідролізу естерів 2-(бензоїламіно) (1-R-2-оксоіндолін-3-іліден)оцтових кислот залежать від структури та довжини вуглеводневого ланцюга при гетероциклічному атомі нітрогену. Введення до структури гетероциклу вуглеводневих радикалів уповільнює реакцію, а подовження ланцюга її прискорює. Кількісна оцінка впливу електронної природи замісників на реакційну здатність пропілових естерів здійснювалась за рівнянням Гаммета. Одержані данісвідчать, що величини реакційного параметра ρ позитивні у вивченому температурному інтервалі, що додатково підтверджує ВАС2 механізм цієї реакції.Експериментальна частина. Концентрацію NaOH у розчині визначали потенціометричним титруванням на іономірі EV-74 стандартним водним розчином HCl. Кінетику реакції вивчали у трикратному повторенні, досліди містили 6-8 вимірів (глибина перетворень – не менше 80 %). Оцінку точності одержаних результатів здійснювали методом математичної статистики малих вибірок при достовірній ймовірності 0,95.Висновки. Вивчена кінетика реакції лужного гідролізу біологічно активних пропілових естерів 2-(бензоїламіно)(1-R-2-оксоіндолін-3-іліден)оцтових кислот у широкому температурному інтервалі, доведено її ВАС2 механізм з утворенням високосиметричного інтермедіату. Проаналізовано вплив природи замісників при гетероциклічному атомі Гідрогену на численні кінетичні та активаційні параметри реакції та доведена ізокінетичність та синхронність реакції з використанням незалежних тестів