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Die onkogene Rolle von Alpha-Fetoprotein im murinen hepatozellulären Karzinom
No full textSeit seiner Entdeckung ist AFP Gegenstand intensiver Forschung. Bisherige Studien untersuchten den Einfluss von AFP auf Apoptose und Proliferation, wobei die Datenlage sich als heterogen präsentiert und proliferationsfördernde und -hemmende und sowohl pro- als auch anti-apoptotische Effekte beschrieben wurden. Zudem wurden metastatische und immun-inhibitorischen Effekte von AFP demonstriert. Gleichzeitig deutet die Literatur darauf hin, dass AFP transkriptionelle Regulationen beeinflussen könnte, wobei der zugrunde liegende Mechanismus bislang unklar bleibt.
In dieser Studie konnten wir nachweisen, dass AFP einen ausgeprägten anti-apoptotischen Effekt auf Hepatomzellen besitzt. Zusätzlich ist es in der Lage die Proliferation von Hepatomzellen zu fördern. Eine Wirkung von extrazellulärem AFP konnte hingegen nicht nachgewiesen werden, was im Kontrast zu bisherigen Studien steht und weiterführende Untersuchungen erforderlich macht. Zusätzlich zeigte sich nach AFP-Überexpression ein milder proliferationsfördernder Effekt auch auf untransduzierte Zellen. Dieser Effekt kann durch die hier gewonnenen Daten nicht abschließend erklärt werden, könnte jedoch auf eine proliferationsfördernde Wirkung über Zell-Zell-Kontakte hinweisen, was die Notwendigkeit aufbauender Studien unterstreicht.
Die RNA-Sequenzierungen zu transkriptionellen Regulationen durch AFP in vivo und in vitro deuten auf einen Einfluss auf den Zellzyklus hin. Die involvierten Signalwege unterschieden sich jedoch in den untersuchten in vivo- und in vitro-Modellen. Andererseits wurden für einige der identifizierten upstream-Zielmoleküle auch Effekte auf Ebene der Translation beschrieben. Eine weitere wichtige Erkenntnis dieser Studie ist der erstmalige Nachweis einer nukleären Lokalisation von AFP. Während frühere Studien zwar Interaktionen zwischen AFP und Transkriptionsregulatoren nahelegten, scheiterte der Nachweis einer Verbindung zwischen zytoplasmatischem AFP und intranukleären Effektoren bisher. Unsere Ergebnisse liefern einen neuen Erklärungsansatz für diese komplexen Wechselwirkungen und erweitern das Verständnis über die Rolle von AFP als potenziellen Regulator intranukleärer Signalwege. Die Erkenntnisse unserer Studie eröffnen wegweisende Möglichkeiten, die AFP-vermittelten Mechanismen genauer zu entschlüsseln, auch unabhängig von einer transkriptionellen Regulation. Dies birgt enormes Potenzial für die Entwicklung innovativer, tumorspezifischer Therapeutika zur Behandlung des HCC, einer Erkrankung, die derzeit mit limitierten Therapiemöglichkeiten und einer schlechten Prognose verbunden ist.:1 Einleitung 1
1.1 Die metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkankung (MASLD) 1
1.2 Das hepatozelluläre Karzinom 2
1.3 Pathomechanismus der HCC-Entwicklung im Kontext einer MASLD/MASH 2
1.4 Der Calcineurin-Signalweg 5
1.5 Calcineurin und NFAT im HCC 7
1.6 Alpha-Fetoprotein 10
1.6.1 Struktur und Funktion von AFP 10
1.6.2 AFP im HCC 13
2 Fragestellung 16
3 Material und Methoden 17
3.1 Zelllinien 17
3.2 Adenoviren und Plasmide 17
3.3 Zellkultur 18
3.4 Virus-Transduktionen 18
3.5 RNA-Isolierung 19
3.6 cDNA-Synthese 19
3.7 qPCR 19
3.8 Aufreinigung des Überstandes Virus-transduzierter Zellen 22
3.9 ELISA 23
3.10 Zellzyklus- und Proliferationsanalyse 23
3.11 Analyse der Apoptose 23
3.12 Plasmid-Amplifikation 24
3.13 Plasmid-Transfektionen 25
III
3.14 Immunfluoreszenz 25
3.15 Gewinnung von murinen Proben zur RNA-Sequenzierung 26
3.16 RNA-Sequenzierung 26
3.17 Statistische Analysen 27
4 Ergebnisse 28
4.1 Einfluss von AFP auf Proliferation, Zellzyklus und Apoptose 28
4.1.1 Die adenovirale AFP-Überexpression führt zu einem Anstieg der hepatozellulären Proliferation 28
4.1.2 Die adenovirale AFP-Überexpression ist verbunden mit einer Inhibition der Apoptose 31
4.1.3 AFP-vermittelte Effekte werden über intrazelluläre Mechanismen ausgelöst 33
4.1.4 AFP kolokalisiert mit dem endoplasmatischen Retikulum, dem Golgi-Apparat und dem Zellkern 38
4.2 Transkriptionelle Regulation durch AFP 43
4.2.1 Transkriptionelle Regulation in vitro 43
4.2.2 Transkriptionelle Regulation in vivo 47
4.3 Explorative Analyse transkriptioneller Regulation durch AFP 49
4.3.1 Explorative Analyse transkriptioneller Regulation in vitro 50
4.3.2 Explorative Analyse transkriptioneller Regulation in vivo 53
4.3.3 Kombinierte Analyse der in vitro und in vivo regulierten Gene 58
5 Diskussion 61
5.1 AFP inhibiert die Apoptose 61
5.2 AFP wirkt zell-intrinsisch 63
5.3 AFP wird im endoplasmatischen Retikulum und im Golgi-Apparat prozessiert und befindet sich zusätzlich im Zellkern 66
5.4 AFP beeinflusst den Zellzyklus 67
5.5 Explorative Analysen decken weitere regulierte Effektoren des Zellzyklus auf 69
5.6 Explorative Analysen legen eine Interaktion von AFP mit Regulatoren der Transkription nahe 72
IV
6 Ausblick 76
7 Zusammenfassung 77
8 Summary 78
9 Abkürzungsverzeichnis 79
10 Literaturverzeichnis 83
11 Anhang 12
Nyoman Windha’s Catur Yuga: A New Concept of Contemporary Balinese Chamber Music?
No full textThe so-called kebyar-style of the 20th and 21st centuries is regarded as the basic stylistic frame of recent Balinese musical development; its influences are discernible in almost all other Balinese genres. Beginning in the 1960s, I Wayan Beratha created a model called kreasi baru (literally “new creation”) that soon became the prevailing standard for the development of almost all contemporary music. Nevertheless, that model still had its roots in traditional Balinese music, as described systematically and encompassingly by Michael Tenzer (2000). Parallel to this ongoing practice, some younger composers have consciously attempted to go beyond the normative criteria of the kreasi baru. This can be seen in aspects of form (new process-orientated ideas, change of the gong function from end- to frontweightedness etc.), in the change of the functions of musical strata, but also in vertical sound organisation. Only a few composers have devoted themselves to a radical experimental approach, while most tend to favour a gradual extension of the Balinese musical language. Nyoman Windha’s composition Catur Yuga from 1997 is a significant example of such a stepwise crossing of the normative borders of the standardized kebyar-style. This approach is demonstrated by an analytical discussion of several short examples from Catur Yuga
Handel(n) für die Zukunft!: Secondhand- und Sozialkaufhäuser ausbauen : Kollekte zum Sonntag der Diakonie 2020
No full textNachhaltigkeit, Klimaschutz und mehr soziale Gerechtigkeit – alle diese Themen sind
in den letzten Monaten von der Corona-Krise nahezu verschluckt worden. Sie haben
aber nichts von ihrer Dringlichkeit eingebüßt. Ganz im Gegenteil – alle drei Themen
hängen eng miteinander zusammen und damit die Antwort auf die Frage, welche
Zukunft der Menschheit bevorsteht.
Die Auswirkungen der ersten Welle der Pandemie waren nicht für alle gleich schlimm.
Kurzarbeit, Jobverlust, Wegfall unterstützender Angebote wie Tafeln, das kostenlose
Kita- und Schul-Mittagessen, dabei steigende Lebensmittelkosten, haben aber viele
schon vor der Krise benachteiligte Menschen in noch größere existenzielle Nöte gestürzt.
Während die Corona-Katastrophe aufgrund der gelungenen Prävention wirksam abgefedert
wurde, ist gegen die drohende Klima-Katastrophe nichts wirklich Wirksames
geschehen. Es wäre gut gewesen, den Stillstand als Atem- und Denkpause für den
Einstieg in eine andere Wirtschaft zu nutzen – ressourcen- und klimaschonend. Aber
das Gegenteil scheint der Fall: Viele wollen so schnell wie möglich zurück ins „vorher“.
In Wirklichkeit bedeutet das: Wir laufen in eine Richtung mit riskanter Zukunft.
Deshalb ist es umso wichtiger, dass die Diakonie mit dem diesjährigen „Sonntag der
Diakonie“ ein Thema aufgreift, das eine alternative Zukunft aufzeigt: Sozialkaufhäuser.
Diese Kaufhäuser arbeiten mit einem Konzept, das einen hohen gesellschaftlichen wie
auch persönlichen Stellenwert entfaltet. Denn es weicht bewusst ab von der Ideologie
des „immer mehr“, „immer neu“ und erspart damit zum Beispiel den Kommunen ressourcenschonend
viel Abfall. Aber es ermöglicht auch kleinen Geldbeuteln eine gute
Ausstattung ihres Zuhauses. Und Sozialkaufhäuser ermöglichen langzeitarbeitslosen
Menschen eine sinnvolle Beschäftigung.
Arbeit zu haben, hat einen hohen gesellschaftlichen wie auch persönlichen Stellenwert.
Martin Luther sagt: „Arbeiten gehört zum Menschen wie das Fliegen zum Vogel“.
Existenzsicherung und Anerkennung menschlicher Arbeit gehören der biblischen
Sozialethik entsprechend zu den fundamentalen sozial-rechtlichen Rahmenbedingungen
einer gerechten Gesellschaft.
So gesehen, sind Sozialkaufhäuser Orte der Zukunft. Doch sie sind nicht im ausreichenden
Maße bekannt, akzeptiert und „im Geschäft“. Um sie bekannter zu machen
und ihnen neue Kommunikationswege zu eröffnen, dazu soll die Kollekte dieses
„Sonntags der Diakonie“ verhelfen
Astrocyte activation in hindlimb somatosensory cortex contributes to electroacupuncture analgesia in acid-induced pain
No full textBackground: Several studies have confirmed the direct relationship between extracellular acidification and the occurrence of pain. As an effective pain management approach, the mechanism of electroacupuncture (EA) treatment of acidification-induced pain is not fully understood. The purpose of this study was to assess the analgesic effect of EA in this type of pain and to explore the underlying mechanism(s).
Methods: We used plantar injection of the acidified phosphate-buffered saline (PBS; pH 6.0) to trigger thermal hyperalgesia in male Sprague–Dawley (SD) rats aged 6–8 weeks. The value of thermal withdrawal latency (TWL) was quantified after applying EA stimulation to the ST36 acupoint and/or chemogenetic control of astrocytes in the hindlimb somatosensory cortex.
Results: Both EA and chemogenetic astrocyte activation suppressed the acid-induced thermal hyperalgesia in the rat paw, whereas inhibition of astrocyte activation did not influence the hyperalgesia. At the same time, EA-induced analgesia was blocked by chemogenetic inhibition of astrocytes.
Conclusion: The present results suggest that EA-activated astrocytes in the hindlimb somatosensory cortex exert an analgesic effect on acid-induced pain, although these astrocytes might only moderately regulate acid-induced pain in the absence of EA. Our results imply a novel mode of action of astrocytes involved in EA analgesia
Asymmetries in cloud microphysical properties ascribed to sea ice leads via water vapour transport in the central Arctic
No full textTo investigate the influence of sea ice openings like leads on wintertime Arctic clouds, the air mass
transport is exploited as a heat and humidity feeding mechanism which can modify Arctic cloud properties.
Cloud microphysical properties in the central Arctic are analysed as a function of sea ice conditions during the
Multidisciplinary drifting Observatory for the Study of Arctic Climate (MOSAiC) expedition in 2019–2020. The
Cloudnet classification algorithm is used to characterize the clouds based on remote sensing observations and the
atmospheric thermodynamic state from the observatory on board the research vessel (RV) Polarstern. To link the
sea ice conditions around the observational site with the cloud observations, the water vapour transport (WVT)
being conveyed towards RV Polarstern has been utilized as a mechanism to associate upwind sea ice conditions
with the measured cloud properties. This novel methodology is used to classify the observed clouds as coupled
or decoupled to the WVT based on the location of the maximum vertical gradient of WVT height relative to the
cloud-driven mixing layer. Only a conical sub-sector of sea ice concentration (SIC) and the lead fraction (LF)
centred on the RV Polarstern location and extending up to 50 km in radius and with an azimuth angle governed
by the time-dependent wind direction measured at the maximum WVT is related to the observed clouds. We
found significant asymmetries for cases when the clouds are coupled or decoupled to the WVT and selected by
LF regimes. Liquid water path of low-level clouds is found to increase as a function of LF, while the ice water
path does so only for deep precipitating systems. Clouds coupled to WVT are found to generally have a lower
cloud base and larger thickness than decoupled clouds. Thermodynamically, for coupled cases the cloud-top
temperature is warmer and accompanied by a temperature inversion at the cloud top, whereas the decoupled cases
are found to be closely compliant with the moist adiabatic temperature lapse rate. The ice water fraction within
the cloud layer has been found to present a noticeable asymmetry when comparing coupled versus decoupled
cases. This novel approach of coupling sea ice to cloud properties via the WVT mechanism unfolds a new tool
to study Arctic surface–atmosphere processes. With this formulation, long-term observations can be analysed
to enforce the statistical significance of the asymmetries. Furthermore, our results serve as an opportunity to
better understand the dynamic linkage between clouds and sea ice and to evaluate its representation in numerical
climate models for the Arctic system
Early diversification dynamics in a highly successful insular plant taxon are consistent with the general dynamic model of oceanic island biogeography
No full textThe general dynamic model (GDM) of oceanic island biogeography views oceanic islands predominantly as
sinks rather than sources of dispersing lineages. To test this, we conducted a biogeographic analysis of a highly successful
insular plant taxon, Cyrtandra, and inferred the directionality of dispersal and founder events throughout the four
biogeographical units of the Indo‐Australian Archipelago (IAA), namely Sunda, Wallacea, Philippines, and Sahul. Sunda
was recovered as the major source area, followed by Wallacea, a system of oceanic islands. The relatively high number of
events originating from Wallacea is attributed to its central location in the IAA and its complex geological history
selecting for increased dispersibility. We also tested if diversification dynamics in Cyrtandra follow predictions of adaptive
radiation, which is the dominant process as per the GDM. Diversification dynamics of dispersing lineages of Cyrtandra in
the Southeast Asian grade showed early bursts followed by a plateau, which is consistent with adaptive radiation. We did
not detect signals of diversity‐dependent diversification, and this is attributed to Southeast Asian cyrtandras occupying
various niche spaces, evident by their wide morphological range in habit and floral characters. The Pacific clade, which
arrived at the immaturity phase of the Pacific Islands, showed diversification dynamics predicted by the island immaturity
speciation pulse model (IISP), wherein rates increase exponentially, and their morphological range is controlled by the
least action effect favoring woodiness and fleshy fruits. Our study provides a first step toward a framework for
investigating diversification dynamics as predicted by the GDM in highly successful insular taxa
Geschäftsbericht ... / Staatliche Betriebsgesellschaft für Umwelt und Landwirtschaft, Freistaat Sachsen
No full textHaustierfibel – Für Kinder und ihre Familien: Wichtige Hinweise vor der Anschaffung eines Haustieres
No full textDie Haustierfibel informiert kompakt über die verantwortungsvolle Haltung von Heimtieren. Sie unterstützt Familien dabei, gut überlegt zu entscheiden, welches Tier zum eigenen Alltag passt und welche Verantwortung damit verbunden ist. Vorgestellt werden verschiedene Heimtiere – von Farbmäusen und Kaninchen über Hunde und Katzen bis zu Wellensittichen – jeweils mit ihren Bedürfnissen, Haltungsanforderungen, Vorteilen und möglichen Herausforderungen.
Redaktionsschluss: 30.11.202
Evaluation of downward and upward solar irradiances simulated by the Integrated Forecasting System of ECMWF using airborne observations above Arctic low-level clouds
No full textThe simulations of upward and downward irradiances by the Integrated Forecasting System (IFS) of
the European Centre for Medium-Range Weather Forecasts are compared with broadband solar irradiance mea-
surements from the Arctic CLoud Observations Using airborne measurements during polar Day (ACLOUD)
campaign. For this purpose, offline radiative transfer simulations were performed with the ecRad radiation
scheme using the operational IFS output. The simulations of the downward solar irradiance agree within the
measurement uncertainty. However, the IFS underestimates the reflected solar irradiances above sea ice signif-
icantly by −35 W m−2. Above open ocean, the agreement is closer, with an overestimation of 28 W m−2. A
sensitivity study using measured surface and cloud properties is performed with ecRad to quantify the contribu-
tions of the surface albedo, cloud fraction, ice and liquid water path and cloud droplet number concentration to
the observed bias. It shows that the IFS sea ice albedo climatology underestimates the observed sea ice albedo,
causing more than 50 % of the bias. Considering the higher variability of in situ observations in the parame-
terization of the cloud droplet number concentration leads to a smaller bias of −27 W m−2 above sea ice and a
larger bias of 48 W m−2 above open ocean by increasing the range from 36–69 to 36–200 cm−3. Above sea ice,
realistic surface albedos, cloud droplet number concentrations and liquid water paths contribute most to the bias
improvement. Above open ocean, realistic cloud fractions and liquid water paths are most important for reducing
the model–observation differences
Doped Helium Droplets: Snowballs, Supersolidity and Droplet-Dressed Rydberg Molecules
No full textIn this thesis, we investigate the formation process of snowballs (solid-like ordered helium atoms) when embedding ions within helium droplets. This is achieved through a semi-classical methodology, namely the Gaussian-Imaginary Time-dependent Hartree approach. Subsequently, we propose a modified Density Functional, built upon the well-established Orsay-Trento functional, to better capture the primary effects of the snowball on the surrounding helium droplet. In such systems, a local supersolid layer emerges in the transition region between the snowball (near the ion) and the superfluid (far from the ion). We also investigated Rydberg atoms embedded in helium droplets. These atoms were modeled as an ionic core with a weakly bound electron. In this case, the helium density profile arranges similarly to that observed for ionic impurities, as the perturbation induced by the highly excited Rydberg electron on the droplet is negligible. At the same time, the energy spectrum associated with the Rydberg electron undergoes significant modifications. To better capture the perturbation of the Rydberg electron's states induced by the helium droplet, we introduce the droplet-dressed hydrogenic states. These states incorporate the average effect of the droplet on the highly excited electronic states, significantly reducing the computational effort. We propose a standard methodology that employs these states as a basis for efficiently describing Rydberg electrons in both discrete- and continuous-density environments. Furthermore, we demonstrate the existence of droplet-dressed Rydberg molecules, in which a Rydberg atom located at the center of the droplet binds to a ground-state atom located beyond the droplet's surface via the Rydberg electron. In this context, the helium droplet itself acts as an environment that promotes the stability of such molecular structures and enhances some of its properties like bond length and electric dipole moment