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Prevalência de lesões brancas orais numa população do centro de Portugal
No full textTrabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina Dentária apresentado à Faculdade de MedicinaIntrodução: As lesões orais brancas (LOB´s) abrangem desde condições benignas até potencialmente malignas, algumas com risco de transformação neoplásica. A sua variabilidade clínica e prevalência exigem especial atenção, especialmente em locais de elevado risco. Estas lesões representam um desafio para os profissionais de saúde, dado que podem ser assintomáticas e englobam uma ampla gama de diagnósticos de gravidade variável, desde hiperqueratose traumática até displasia e carcinoma espinhocelular. Este estudo teve como objetivo determinar a prevalência e os tipos de LOB´s numa população da Região Centro de Portugal, bem como explorar a sua possível associação com fatores de risco demográficos e comportamentais.Materiais e Métodos: Foi realizado um estudo observacional transversal com 111 participantes. Recolheram-se dados sobre características sociodemográficas, antecedentes médicos, hábitos tabágicos e alcoólicos, e achados clínicos. Todas as lesões foram confirmadas histopatologicamente através de biópsias. Os dados obtidos foram apresentados utilizando estatística descritiva e foram realizados testes do qui-quadrado para avaliar associações entre LOB´s e variáveis como género, região geográfica e hábitos tabágicos.Resultados: Foram identificadas LOB´s em 19,8% dos participantes (n=22). A característica histológica mais comum foi acantose epitelial (45,5%), seguida de hiperplasia fibroepitelial (13,6%) e queratose oral (9,1%). Foi identificado um caso de carcinoma espinhocelular. Embora não tenham sido encontradas associações estatisticamente significativas entre LOB´s e género ou região, observou-se uma prevalência superior em fumadores moderados e intensos (27,3%), sugerindo um possível padrão de risco comportamental.Discussão e Conclusão: As LOB´s revelaram-se relativamente prevalentes nesta amostra, tendo sido observados tanto achados histopatológicos como lesões potencialmente malignas. Os resultados destacam a importância da deteção precoce e do acompanhamento clínico, especialmente em indivíduos com comportamentos de risco conhecidos, como o consumo de tabaco. São necessários estudos longitudinais adicionais com uma amostra maior para confirmar estes achados e compreender melhor a progressão das lesões orais brancas.Introduction: Oral white lesions (OWLs) range from benign to potentially malignant conditions, some with a risk of cancerous transformation. Their clinical variability and prevalence demand attention, especially in high-risk sites. They end up becoming a challenge for healthcare professionals, considering that they can be asymptomatic and have an abundance of diagnoses of diverse severity, extending from traumatic hyperkeratosis to dysplasia and squamous cell carcinoma. This study aims to determine the prevalence and types of OWLs in a population from the Central Region of Portugal, as well as to explore their potential association with demographic and behavioral risk factors.Materials and Methods: A cross-sectional observational study with 111 participants was conducted. Data were collected on sociodemographic characteristics, medical history, smoking and drinking habits, and clinical findings. Histopathological confirmation was implemented for all lesions by performing biopsies Descriptive statistics and Chi-square tests were used to assess the associations between OWLs and variables such as gender, geographic region, and smoking status.Results: OWLs were identified in 19.8% of participants (n=22). The most common histopathological characteristic was epithelial acanthosis (45.5%), followed by fibroepithelial hyperplasia (13.6%) and oral keratosis (9.1%). One case of squamous cell carcinoma was identified. Although no statistically significant associations were found between OWLs and gender or region, a higher relative prevalence was observed among moderate to heavy smokers (27.3%), suggesting a potential behavioral risk pattern.Discussion and Conclusion: OWLs were relatively prevalent in this sample, with both benign and potentially malignant lesions observed. The results highlight the importance of early detection and clinical follow-up, particularly in individuals with known risk behaviors such as tobacco use. Further longitudinal studies with a larger sample size are necessary to confirm these findings and better understand the progression of oral white lesions
Conectividade Funcional Cerebral e Diferenças Individuais em Decisões Económicas
No full textDissertação de Mestrado em Neuropsicologia Clínica: Avaliação e Reabilitação apresentada à Faculdade de Psicologia e de Ciências da EducaçãoOver the past decades, numerous studies have explored the link between neural activity and decision-making. In this study, we investigated whether resting-state fMRI (RS-fMRI) connectivity patterns could serve as a predictor of economic decisions by employing Thresholded Partial Least Squares (T-PLS) to predict individual differences in economic preferences. Previous research has demonstrated associations between neural connectivity and individual differences in economic choice. However, no prior studies have utilized whole-brain RS-fMRI ROI-to-ROI connectivity data for predictive modeling in this domain, so our work addresses this gap in the literature. Furthermore, in an attempt to enhance the predictive power of RS-fMRI, we used task-based fMRI data as a step for feature selection of relevant neural correlates for decision-making. We hypothesized that RS-fMRI connectivity would reliably predict variability in intertemporal and risky preferences and that incorporating task-based connectivity for feature selection would significantly improve the predictive accuracy of the RS-fMRI model.For this study, we utilized pre-intervention RS-fMRI and task-based fMRI (assessing temporal and risk preferences) from the Retraining Neurocognitive Mechanisms of Cancer Risk Behavior (RNMCRB) project. We analyzed data from 155 participants (90 males, 65 females; mean age = 24.50, SD = 4.47 years; mean IQ = 110.71, SD = 6.91; mean intertemporal discount rate (k) = 0.02, SD = 0.01; mean risk tolerance (α) = 0.68, SD = 0.27) after excluding individuals with extreme choice patterns, missing data, or significant artifacts. The preprocessing of fMRI data was performed using fMRIPrep 23.0.2 and Statistical Parametric Mapping 12 (SPM12), and the ROI-to-ROI Functional Connectivity Analysis was made using CONN toolbox version 22.a on SPM12.Our analyses revealed that neither RS-fMRI connectivity alone nor the integration of task-based connectivity for feature selection of RS-fMRI connectivity entries provided significant predictive power for economic preferences. While our model did not yield significant predictive power, future research could enhance its performance by refining feature selection strategies, leveraging larger and more diverse MRI datasets, and exploring alternative analytical frameworks to develop more robust and reliable models. A more targeted selection of ROIs, focusing on circuits involved in valuation and decision-making, may improve predictive accuracy and better capture the neural correlates of economic choice. Despite these null findings, intertemporal and risk preferences remain key behavioral markers with moderate stability over time and predictive value for critical life outcomes and clinical diagnosis, with potential implications for addiction treatment, financial planning, and public health strategies.Nas últimas décadas, inúmeros estudos exploraram a relação entre atividade neural e tomada de decisão. Neste estudo, investigamos se os padrões de conectividade obtidos por ressonância magnética funcional em estado de repouso (RS-fMRI) poderiam servir como preditores de decisões económicas, empregando Thresholded Partial Least Squares (T-PLS) para prever diferenças individuais em preferências econômicas.Estudos prévios demonstraram associações entre a conectividade neural e as diferenças individuais na tomada de decisão econômica. No entanto, até o momento, nenhum estudo utilizou dados de conectividade ROI-to-ROI de RS-fMRI para criar modelos preditivos nesta área, pelo que o nosso trabalho responde a esta lacuna na literatura. Além disso, na tentativa de melhorar o poder preditivo do modelo, utilizamos dados de task-based fMRI em uma etapa de seleção de features para identificar correlatos neurais relevantes para tomada de decisão. Hipotetizamos que a conectividade de RS-fMRI preveria de forma fiável a variabilidade nas preferências intertemporais e de risco e que a incorporação dos dados de task-based para seleção de features melhoraria significativamente o poder preditivo do modelo baseado em RS-fMRI.Para este estudo, utilizamos dados pré-intervenção de RS-fMRI e task-based fMRI (avaliando preferências temporais e de risco) do projeto Retraining Neurocognitive Mechanisms of Cancer Risk Behavior (RNMCRB). Foram analisados dados de 155 participantes (90 homens, 65 mulheres; idade média = 24,5 anos, DP = 4,47; QI médio = 110,71, DP = 6,91; taxa média de desconto intertemporal (k) = 0,02, DP = 0,01; tolerância média ao risco (α) = 0,68, DP = 0,27), após a exclusão de indivíduos com padrões de escolha extremos, dados em falta ou artefactos significativos nos dados de ressonância magnética. O pré-processamento dos dados de fMRI foi realizado com fMRIPrep 23.0.2 e Statistical Parametric Mapping 12 (SPM12), enquanto a análise de conectividade funcional ROI-to-ROI foi conduzida com a toolbox CONN versão 22.a no SPM12.As nossas análises revelaram que nem a conectividade em estado de repouso isoladamente, nem a integração da conectividade em contexto de tarefa como método de seleção de features proporcionaram um poder preditivo significativo para as preferências econômicas. Embora o nosso modelo não tenha demonstrado capacidade preditiva significativa, investigações futuras poderão melhorar o seu desempenho através do refinamento das estratégias de seleção de features, da utilização de conjuntos de dados de ressonância magnética mais amplos e diversos e da exploração de análises de dados alternativas para desenvolver modelos mais robustos e fiáveis. Uma seleção mais direcionada de regiões de interesse, focada em circuitos envolvidos na atribuição de valor e tomada de decisão, também poderá melhorar a capacidade preditiva do modelo e capturar de forma mais rigorosa os correlatos neurais de escolha econômica. Apesar destes resultados não significativos, as preferências intertemporais e de risco continuam a ser marcadores comportamentais fundamentais, com estabilidade moderada ao longo do tempo e valor preditivo relacionado com qualidade de vida e diagnósticos clínicos, com potenciais implicações no tratamento da adição, planeamento financeiro e estratégias de saúde pública
PRODUÇÃO DE AEROGÉIS A PARTIR DE RESÍDUOS POLIMÉRICOS PÓS-CONSUMO
No full textDissertação de Mestrado em Engenharia do Ambiente apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaThis dissertation focuses on the production of (aero)gels and the sustainable management of post-consumer polymeric waste. (Aero)gels were developed from recycled poly(ethylene terephthalate) (rPET) and expanded polystyrene (EPS) using a dissolution and subsequent precipitation method. rPET aerogels were obtained by dissolving the polymer in a mixture of trifluoroacetic acid and dichloromethane (TFA:DCM), followed by precipitation with ethanol. The resulting gel, after washing and lyophilization, exhibited a highly porous structure. The dissolution of rPET in a eutectic mixture of Menthol:Thymol was also tested, but without success. For EPS aerogels, different solvents and precipitation methods were investigated. The dissolution/precipitation method using tetrahydrofuran (THF), dimethyl carbonate (DMC), and ethyl acetate did not form cohesive gels. However, dissolving EPS in a heated eutectic mixture of Thymol:Menthol resulted in the formation of a cohesive gel upon cooling. EPS gels were washed with ethanol and water at room temperature or with heptane and ethanol at 40 ºC. Room temperature washes over one week removed the eutectic mixture more effectively but did not completely eliminate it, preventing gel drying and aerogel formation. Morphological analysis revealed a porous honeycomb-like structure. Thermal analysis indicated two stages of mass loss, associated with residual solvent evaporation and polystyrene degradation. Differential scanning calorimetry (DSC) suggested the presence of crystalline fractions in the gels. The results highlight the potential of post-consumer polymeric waste for the production of sustainable gels, emphasizing the use of alternative solvents as a promising approach. Obtaining aerogels from EPS gels will be possible once solvent removal challenges are overcome.Esta dissertação aborda a produção de (aero)géis e a gestão sustentável de resíduos poliméricos pós-consumo. Foram desenvolvidos (aero)géis a partir de poli(etileno tereftalato) reciclado (rPET) e poliestireno expandido (EPS) por um método de dissolução e posterior precipitação. Os aerogéis de rPET foram obtidos dissolvendo o polímero numa mistura de ácido trifluoroacético e diclorometano (TFA:DCM), seguido de precipitação com etanol. O gel resultante, após lavagens e liofilização, apresentou uma estrutura altamente porosa. Também foi testada a dissolução do rPET na mistura eutética Mentol:Timol, mas sem sucesso. Para os aerogéis de EPS, foram investigados diferentes solventes e métodos de precipitação. O método de dissolução/precipitação com tetrahidrofurano (THF), dimetilcarbonato (DMC) e acetato de etilo não formou géis coesos. No entanto, a dissolução do EPS numa mistura eutética de Timol:Mentol, a quente, resultou na formação de um gel coeso ao arrefecer. Os géis de EPS foram lavados com etanol e água à temperatura ambiente ou com heptano e etanol a 40 ºC. As lavagens a temperatura ambiente, durante uma semana, removeram a mistura eutética de forma mais eficaz, mas sem eliminá-la completamente, inviabilizando a secagem e consequente obtenção dos aerogéis. A análise morfológica revelou uma estrutura porosa semelhante a um favo de mel. Análises térmicas indicaram dois estágios de perda de massa, associados à evaporação de solventes residuais e à degradação do poliestireno. A calorimetria diferencial de varrimento (DSC) sugeriu a presença de frações cristalinas nos géis. Os resultados evidenciam o potencial dos resíduos poliméricos pós-consumo para a produção de géis sustentáveis, destacando a utilização de solventes alternativos como uma abordagem promissora. A obtenção de aerogéis a partir dos géis de EPS será possível com avanços na remoção dos solventes
Development of the safety plan in building rehabilitation works
No full textDissertação de Mestrado em Reabilitação de Edifícios apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaA reabilitação de edifícios é um processo que se desenvolve em várias dimensões; económica, social, ambiental, segurança, funcional.A sucessão de cenários nos estaleiros tem uma elevada cadência, decorrente do encadeamento de atividades que por vezes se interligam e sobrepõem, conjugado com a escassez de mão de obra especializada tal como a demora na disponibilização de materiais, e rotatividade que se verificam atualmente. Estes fatos contribuem para a existência de elevados índices de sinistralidade em particular no setor da construção civil. Uma das formas de combater esta situação é o aprofundamento do planeamento no âmbito da segurança e saúde no trabalho.O plano de segurança e saúde é um documento obrigatório nas obras de construção civil servindo de suporte ao planeamento da prevenção. A sua elaboração inicia-se em paralelo com o desenvolvimento do projeto, designando-se nesta fase por Plano de Segurança e Saúde (PSS) em Projeto. Este documento base é desenvolvido e especificado durante a execução da obra em função das atividades, respetiva avaliação de riscos, condicionantes existentes, métodos e técnicas construtivas utilizadas na execução dos trabalhos.Este documento contém ainda informação crucial mesmo durante a vida útil do edifício que deve ser consultada e tida em conta designadamente em operações de reparação ou manutenção.As obras de reabilitação possuem particularidades que as distinguem das obras de construção correntes. Neste tipo de obras, dada a sua especificidade, imprevisibilidade, é realçada a importância do PSS.Regra geral os planos de segurança e saúde correntes são genéricos e não estão direcionados para a área da reabilitação. Este tipo de obras envolve situações menos comuns para as quais é necessário um estudo mais profundo de forma a planificar de forma adequada as medidas preventivas e procedimentos de monitorização a implementar no decurso da execução dos trabalhos.Em obras de reabilitação ocorrem situações particulares, não padronizadas, relativamente às quais os procedimentos de segurança específicos carecem de ser adaptados e, nalguns casos até de ser profundamente aperfeiçoados. Em determinadas situações pode revelar-se necessário recorrer a apoio técnico de especialistas para possibilitar o desenvolvimento de procedimentos de segurança. Como exemplo, pode referir-se o caso de uma intervenção de manutenção/reparação num edifício com sistemas de condutas onde circulam substâncias perigosas ou a reabilitação de um edifício com partes constituintes em amianto. Também um edifício antigo com paredes resistentes pode necessitar do desenvolvimento de procedimento específico de demolição e contenção de fachadas de alvenaria ou até de chaminés ou outros elementos de grande dimensão. Podem citar-se também situações associadas a obras de melhoria da eficiência energética de edifícios através da aplicação de ETICS nas fachadas em virtude da dificuldade de fixação e estabilização dos andaimes, bem como a necessidade de afastar o andaime para aplicação do material conjugada com o cumprimento de afastamentos máximos dos andaimes à fachada. Existem diversas situações deste tipo cujas especificidades poderão ser investigadas e exploradas.Refira-se ainda o fato do PSS não ser um documento estanque. Pelo contrário, é suposto que seja sucessivamente revisto e pressupõe o permanente acompanhamento e monitorização da execução da obra, uma vez que existem particularidades e diversas fases no desenvolvimento dos trabalhos que obrigam a uma constante reavaliação e adaptação, complemento ou até mesmo reformulação do plano de segurança e saúde.Building rehabilitation is a process that takes place across several dimensions: economic, social, environmental, safety, functional.The succession of scenarios in construction sites has a high cadence, stemming from the chain of activities that are sometimes interconnected and overlapping, combined with the scarcity of specialized labor such as the delay in making materials available, and turnover that currently occurs. These circumstances contribute to the existence of high accident rates, particularly in the construction sector. One of the ways to counter this situation is to further develop planning in the field of safety and health at work.The health and safety plan is a mandatory document in civil construction works, serving as the foundation for prevention planning. Its preparation begins alongside the development of the project, at which stage it is referred to as the Health and Safety Plan (PSS) in Project. This base document is developed and specified during the execution of the work depending on the activities, respective risk assessment, existing constraints, construction methods and techniques used in carrying out the work.This document also contains crucial information throughout the useful life of the building that must be consulted and considered, particularly during repair or maintenance operations.Rehabilitation works have attributes that distinguish them from current construction works. In this type of work, the importance of PSS is highlighted, given its specificity and unpredictability.As a general principle, current health and safety plans are generic and are not aimed at the area of rehabilitation. This type of work involves less common situations for which a deeper study is necessary in order to adequately plan the preventive measures and monitoring procedures to be implemented during the execution of the work.In rehabilitation works, non-standard situations arise, in which specific safety procedures need to be adapted and, in some cases, even thoroughly improved. In certain situations, it may be necessary to seek technical support from specialists to enable the development of security procedures. For instance, one might consider the case of a maintenance/repair intervention in a building with duct systems where dangerous substances circulate, or the rehabilitation of a building with asbestos constituent parts. An old building with resistant walls may also require the development of a specific procedure for demolishing and containing masonry facades or even chimneys or other large elements. Situations associated with works aimed at improving the energy efficiency of buildings through the application of ETICS on facades, can also be mentioned due to the difficulty in fixing and stabilizing the scaffolding, as well as the need to move the scaffolding away to apply the material, combined with observing maximum distances between the scaffolding and the facade. There are several situations of this nature whose specificities can be investigated and explored.It should also be noted that the PSS is not a watertight document. On the contrary, it should be continuously reviewed and requires permanent monitoring throughout the execution of the work, since there are particularities and different phases in the work development that entail constant re-evaluation and adaptation, adjustment or even reformulation of the health and safety plan
Estarão os espermatozoides deprimidos? Efeitos dos antidepressivos na fertilidade masculina
No full textTese de Doutoramento em Biologia Experimental e Biomedicina apresentada ao Instituto de Investigação InterdisciplinarMental disorders such as depression are common worldwide and are currently the leading cause of disability. This disease presently affects about 280 million people and results from an interaction between social, psychological and biological factors. Depression is typically long-lasting and capable of affecting a person’s daily life, yet, it has been poorly studied in terms of its effect on human male fertility. Since infertility can increase the risk of experiencing depression symptoms, this unknown impact is very concerning. Antidepressants (ADs) are generally prescribed to treat long-term depression but can also be used to treat disorders such as anxiety, thus increasing the number of people who take this type of medication. Despite being divided into 6 major classes, serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are the most widely prescribed. They inhibit serotonin (5-HT) reuptake by blocking its transporter (5-HTT) and consequently increase extracellular serotonin levels. Even though ADs are widely known to cause sexual dysfunction, their role in male fertility has been scarcely studied. In humans, SSRIs have been associated with harmful effects on sperm quality and increased oxidative stress, yet, only a few functional parameters were assessed. In addition, several serotonergic markers such as 5-HT receptors, 5-HTT, tryptophan hydroxylase and monoamine oxidase - responsible for 5-HT synthesis and degradation respectively – have already been found on human sperm, thus leading to the belief that serotonin may play a role in its physiology and that SSRIs may impact sperm function.Considering the importance of mental health, as well as the growing concern over AD consumption, especially after the COVID-19 pandemic, there is a great need for more comprehensive studies, that focus on male fertility, to assess if it is being jeopardized by these medications. Furthermore, sperm can be directly exposed to ADs throughout their journey toward the oocyte, while within the male and female reproductive tracts, thus increasing their likelihood of being coming into contact and, consequently, be affected by ADs even after spermatogenesis.With that in mind, to evaluate the potential effect of depression and AD consumption on human semen quality, functionality and fertilising potential, we analysed samples from patients undergoing routine seminal analysis and/or Assisted Reproductive Technology (ART) treatments at the Reproductive Medicine Unit of the ‘Unidade Local de Saúde’ (ULS) Coimbra and compared samples from patients who consumed antidepressants in that timeframe, with patients who presented HADS-D scores indicative of depression and with patients without indication of mental illness. We also looked at associations between the HADS-D score, the patient lifestyle and the quality/function of their semen sample. Our results showed that depression symptoms are intricately related to anxiety symptoms and sleep quality but can also be impacted by lifestyle, especially physical activity and eating habits. ADs, on the other hand, were able to ameliorate depression symptoms but also increased sleep disturbances. Except for a mild impact on sperm motility and viability in patients with symptoms of depression, no other differences between the groups were found regarding the other sperm parameters, accessory glands function and sperm penetration capacity. Nevertheless, the HADS-D scores proved to be a negative predictor of sperm motility and viability. To complement these results, we determined the effects of relevant concentrations of 2 of the most consumed SSRIs, sertraline (SERT) and fluoxetine (FLU), on human sperm function by using a well-controlled in vitro environment. FLU was the only tested AD exhibiting mild negative effects at doses found in vivo, consistently decreasing progressive motility and promoting fluctuations in reactive oxygen species (ROS) production and sperm capacitation. However, it was unable to affect viability, mitochondrial membrane potential, acrosome reaction or chromatin/DNA integrity. On the other hand, SERT had little to no significant impact at low doses but affected almost all tested parameters at high concentrations. Altogether, our results seem to suggest that, despite belonging to the same class, these ADs have different mechanisms of action. In conclusion, this large-scale study encompassed several aspects of the patients' lives, integrating lifestyle with depression symptoms or AD use and their effect on fertility, allowing us to have a holistic view of the results. It was also the first study to assess the effects of depression and AD consumption on more specific sperm function parameters, and to evaluate their effect on accessory glands function. Although the results obtained herein did not show significant negative effects when it comes to AD consumption, our sample size is low. Therefore, more studies are needed to understand if their consumption is safe in men trying to conceive.A depressão afeta atualmente cerca de 280 milhões de pessoas e resulta de uma interação entre fatores biológicos, sociais e psicológicos. Esta doença, geralmente duradoura e capaz de afetar a vida diária do indivíduo, tem, no entanto, sido pouco estudada no que diz respeito aos seus efeitos na fertilidade, o que é especialmente preocupante uma vez que indivíduos com infertilidade poderão apresentar maior risco de desenvolver sintomas de depressão. O papel específico dos antidepressivos (ADs), que são geralmente prescritos para tratar esta doença, na fertilidade masculina, tem também sido pouco estudado.De entre as 6 classes de ADs, os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRIs) são os mais prescritos. Eles inibem a recaptação da serotonina (5-HT) ao bloquear o transportador (5-HTT), e aumentam assim os seus níveis extracelulares. Em humanos, apesar de vários SSRIs terem sido já associados a efeitos nocivos na qualidade espermática e a um aumento do stress oxidativo em espermatozoides, até agora poucos parâmetros foram avaliados. Além disso, diversos marcadores serotonérgicos, como recetores de 5-HT, o 5-HTT, e ainda a triptofano hidroxilase e a monoaminoxidase - responsáveis pela síntese e degradação de 5-HT respetivamente - foram já encontrados no espermatozoide humano, levando a crer que a 5-HT possa desempenhar um papel na sua fisiologia e que os SSRIs possam impactar a função espermática.Considerando a importância da saúde mental, bem como a crescente preocupação com o consumo de ADs, especialmente após a pandemia de COVID-19, há uma grande necessidade de estudos mais abrangentes, focados na fertilidade masculina, para avaliar se esta pode ser prejudicada por estes medicamentos. Além disso, os espermatozoides podem ainda ser expostos a ADs aquando da sua jornada em direção ao oócito, nos tratos reprodutivos masculino e feminino, aumentando assim a probabilidade de serem afetados mesmo após a espermatogénese.De forma a avaliar o potencial efeito da depressão e do consumo de ADs na qualidade, funcionalidade e potencial de fertilização do espermatozoide humano, analisámos amostras de indivíduos que recorreram à Unidade de Medicina da Reprodução da Unidade Local de Saúde (ULS) de Coimbra para análises de rotina e/ou tratamentos de Procriação Medicamente Assistida (PMA). Três grupos de estudo foram estabelecidos: indivíduos sem histórico de doença mental, indivíduos que apresentavam pontuações HADS-D indicativas de depressão, e indivíduos que consumiam ADs durante o período de acompanhamento no serviço. Analisámos ainda as associações entre a pontuação HADS-D, o estilo de vida dos doentes e a qualidade/função das suas amostras. Os resultados mostraram que os sintomas de depressão estão intimamente relacionados com a ansiedade e com a qualidade do sono, mas que também podem ser afetados pela atividade física e hábitos alimentares do indivíduo. Os ADs, por outro lado, melhoraram os sintomas da depressão, mas levaram a um aumento dos distúrbios do sono. Além disso, à exceção de um ligeiro impacto na mobilidade e viabilidade dos espermatozoides em doentes com sintomas de depressão, não foram encontradas outras diferenças entre os três grupos no que toca aos restantes parâmetros espermáticos avaliados, à função das glândulas anexas e à capacidade de penetração dos espermatozoides. No entanto, as pontuações HADS-D revelaram ser um preditor negativo da mobilidade e viabilidade dos espermatozoides. Para complementar estes resultados, determinámos ainda os efeitos da sertralina (SERT) e da fluoxetina (FLU), dois dos SSRIs mais consumidos atualmente, na função espermática, utilizando concentrações relevantes e um ambiente in vitro controlado. A FLU foi a única que apresentou efeitos negativos ligeiros em doses encontradas in vivo, diminuindo a mobilidade progressiva e promovendo flutuações na produção de espécies reativas de oxigénio (ROS) e na capacitação dos espermatozoides. No entanto, não foi capaz de afetar os restantes parâmetros. Contrariamente, a SERT teve pouco ou nenhum impacto em doses baixas, mas afetou quase todos os parâmetros testados em concentrações elevadas. Os nossos resultados parecem então sugerir que, apesar de pertencerem à mesma classe, estes ADs apresentam mecanismos de ação diferentes. Para concluir, este estudo conseguiu integrar o estilo de vida dos indivíduos analisados, com os sintomas de depressão ou uso de ADs e o seu efeito na fertilidade, permitindo-nos obter uma visão mais holística dos resultados. Foi ainda o primeiro estudo a avaliar estes efeitos em parâmetros mais específicos da função espermática, bem como na função das glândulas anexas. Embora os resultados não tenham mostrado efeitos negativos significativos no que toca ao consumo de ADs, a nossa amostra é pequena e, portanto, são necessários mais estudos para compreender se o seu consumo é seguro em indivíduos do sexo masculino que estejam num projeto parental.FC
Monitorização de Antiepilépticos de Nova Geração: Da farmacocinética individual à populacional
No full textTese de Doutoramento em Ciências Farmacêuticas apresentada à Faculdade de FarmáciaEpilepsy is a chronic neurological disorder characterized by recurrent, unprovoked seizures, affecting millions of people worldwide. Effective seizure management frequently requires single or multiple treatment with antiseizure drugs (ASDs). Therapeutic drug monitoring (TDM) is currently recognized as high potential strategy for individualization and optimization of dosing regimens based on the analysis of individual pharmacokinetic profiles. This becomes even more relevant in patients with refractory epilepsy, who do not respond to standard posology and require tailored drug management approaches.The present research explores the pharmacokinetics of levetiracetam, perampanel and zonisamide in patients diagnosed with refractory epilepsy, focusing on individual and population pharmacokinetic (PopPK) analyses to enhance adherence and personalized treatment. The underlying research enrolled five distinct studies.The first study was performed to characterize the pharmacokinetics of levetiracetam in Portuguese patients with refractory epilepsy and demonstrated that sex, body mass index (BMI), and co-administration of carbamazepine significantly influenced the clearance and distribution volume of levetiracetam and consequently plasma concentrations and drug exposure (Chapter III).These findings highlight the need for individualized dose adjustments to achieve optimal therapeutic outcomes and minimize adverse effects. Additionally, they underscore the importance of routine pharmacokinetic monitoring for personalized levetiracetam treatment and effective seizure control.In this line of investigation, the second study was developed to evaluate the adherence to levetiracetam in the same population, employing, for the first time, a clinical pharmacokinetic approach (Chapter IV). The comparison between the observed plasma concentrations to those expected under optimal adherence conditions identified 42.6% of patients as non-adherent, with 26.1% under-consuming and 16.5% over-consuming levetiracetam. This research demonstrates how pharmacokinetic monitoring can accurately identify non-adherent patients, who require targeted interventions, ultimately improving therapeutic outcomes.A comprehensive PopPK model was then developed to describe pharmacokinetic parameters of levetiracetam and their variability, identifying patient-specific factors responsible for this variability (Chapter V). Key covariates that changed levetiracetam pharmacokinetics included the co-administration of enzyme-inducing ASDs (included as inducer drug load – INDDL), glomerular filtration rate (GFR), and body weight (BW) for clearance, while body surface area (BSA) significantly impacted the volume of distribution. Internal evaluation demonstrated the robustness and stability, and external validation confirmed accurate and precise predictive performance of the final model.Perampanel was also investigated owing to its narrow therapeutic range and pharmacokinetic variability primarily attributed to high plasma protein binding and hepatic metabolism mediated by cytochrome P450 enzymes. A PopPK model was built and validated employing patient routine TDM data (Chapter VI). Significant covariates herein found included the co-administration of enzyme-inducing ASDs for clearance and BMI for volume of distribution. The robustness and stability of the final model was demonstrated by internal validation testes.The pharmacokinetics of zonisamide was also characterized in patients with refractory epilepsy through a PopPK approach, similarly, developing and validating a new PopPK model that demonstrated to be stable and robust (Chapter VII). The co-administration of enzyme-inducing ASDs was identified as the primary factor contributing to the pharmacokinetic variability associated with zonisamide.After model development, model-based simulations were herein carried on through the Monte Carlo method, which provided insights into the dose adjustments necessary to achieve therapeutic and safe drug concentrations for the three ASDs under investigation. These findings support the utility of the developed PopPK models in clinical practice, aiding in the individualization of dosing regimens for patients with refractory epilepsy, enhancing seizure control, and minimizing adverse effects.This PhD thesis significantly contributes to understanding the pharmacokinetics of levetiracetam, perampanel, and zonisamide in patients with refractory epilepsy. By elucidating the impact of patient-specific factors on drug pharmacokinetics, the research supports the application of model-informed dosing in clinical practice. These tools are essential for tailoring antiseizure therapy, enhancing patient adherence, and improving the quality of life for patients with refractory epilepsy.A epilepsia é um distúrbio neurológico crónico caracterizado por crises epiléticas recorrentes e não provocadas, que afeta milhões de pessoas em todo o mundo. O controlo eficaz das crises epiléticas requer frequentemente tratamento com um ou vários fármacos anti-crise epilética. A monitorização terapêutica de fármacos (TDM – Therapeutic Drug Monitoring) é atualmente reconhecida como uma estratégia de elevado potencial para a individualização e otimização de regimes posológicos, que se baseia na análise de perfis farmacocinéticos individuais. Esta abordagem torna-se ainda mais relevante em doentes com epilepsia refratária, os quais não respondem à posologia convencional e necessitam de estratégias terapêuticas personalizadas.A presente investigação explora a farmacocinética do levetiracetam, perampanel e zonisamida em doentes diagnosticados com epilepsia refratária, com foco em análises farmacocinéticas individual e populacional (PopPK – Population Pharmacokinetics) para melhorar a adesão e a personalização da terapêutica. O trabalho incluiu cinco estudos distintos.O primeiro estudo foi realizado para caracterizar a farmacocinética do levetiracetam em doentes Portugueses com epilepsia refratária e demonstrou que o sexo, o índice de massa corporal e a coadministração de carbamazepina influenciam significativamente a depuração e o volume de distribuição do levetiracetam e, consequentemente, as concentrações plasmáticas e a exposição ao fármaco (Capítulo III). Estes resultados destacam a necessidade de ajustes posológicos individualizados para otimizar a eficácia terapêutica e minimizar efeitos adversos. Adicionalmente, estes resultados sublinham a importância da monitorização farmacocinética de rotina para um tratamento personalizado com levetiracetam e controlo eficaz das crises.Na continuidade desta linha de investigação, o segundo estudo foi desenvolvido para avaliar a adesão ao levetiracetam na mesma população utilizando, pela primeira vez, uma abordagem farmacocinética clínica (Capítulo IV). A comparação entre as concentrações plasmáticas observadas e as esperadas em condições de adesão ideal identificou 42,6% dos doentes como não aderentes, sendo 26,1% consumidores de levetiracetam por defeito e 16,5% consumidores por excesso. Este estudo demonstra como a monitorização farmacocinética pode identificar com precisão doentes não aderentes, que necessitam de intervenções específicas para melhorar os resultados terapêuticos.Posteriormente, foi desenvolvido um modelo PopPK para descrever os parâmetros farmacocinéticos do levetiracetam e a sua variabilidade, identificando fatores específicos dos doentes responsáveis por essa variabilidade (Capítulo V). As principais covariáveis identificadas incluem a coadministração de fármacos anti-crise epilética indutores enzimáticos (incluídos como carga indutora: Inducer Drug Load – INDDL), a taxa de filtração glomerular e o peso corporal para a depuração, enquanto a área de superfície corporal foi significativa para o volume de distribuição. A avaliação interna demonstrou a robustez e estabilidade do modelo final, enquanto a validação externa confirmou a exatidão e a precisão da sua capacidade preditiva.O perampanel também foi investigado devido ao seu intervalo terapêutico estreito e variabilidade farmacocinética, atribuída principalmente à elevada ligação às proteínas plasmáticas e ao metabolismo hepático mediado pelas enzimas do citocromo P450. Foi construído e validado um modelo PopPK utilizando dados de TDM de rotina (Capítulo VI). As covariáveis significativas encontradas incluem a coadministração de fármacos anti-crise epilética indutores enzimáticos para a depuração e o índice de massa corporal para o volume de distribuição. A robustez e estabilidade do modelo final foram demonstradas pelos testes de validação interna.Por fim, a farmacocinética da zonisamida foi caracterizada em doentes com epilepsia refratária através de uma abordagem PopPK, tendo sido desenvolvido e validado um novo modelo PopPK, que também demonstrou ser estável e robusto (Capítulo VII). A coadministração de fármacos anti-crise epilética indutores enzimáticos foi identificada como o principal fator que contribui para a variabilidade farmacocinética associada à zonisamida.Após a construção dos modelos foram realizadas simulações com base nos modelos desenvolvidos utilizando o método de Monte Carlo, as quais, forneceram informações sobre os ajustes posológicos necessários para alcançar concentrações terapêuticas e seguras para os três fármacos investigados. Estes resultados reforçam a utilidade dos modelos PopPK desenvolvidos na prática clínica, apoiando na individualização dos regimes posológicos para doentes com epilepsia refratária, melhorando o controlo das crises e minimizando os efeitos adversos.Esta tese de doutoramento contribui significativamente para o conhecimento da farmacocinética do levetiracetam, perampanel e zonisamida em doentes com epilepsia refratária.FC
Uso de aves marinhas para avaliar stressores humanos em reservas naturais Marinhas Costeiras e Pelágicas
No full textTese de Doutoramento em Biociências apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaOs ambientes marinhos são cada vez mais impactados por perturbações antropogénicas que têm impacto na vida selvagem. Apesar de concederem benefícios, tem havido um paradoxo sobre as consequências destas atividades nas comunidades das aves marinhas e estuarinas. Estas perturbações alteram os principais aspetos do comportamento das aves, incluindo o uso de habitats, os padrões de procura de alimento e o sucesso reprodutivo. As aves costeiras são particularmente vulneráveis onde as atividades humanas, como o desenvolvimento do turismo, se sobrepõem frequentemente com habitats de nidificação e alimentação. A construção de instalações recreativas e o aumento da presença humana pode degradar os habitats, obrigando as aves a abandonar estas áreas importantes. Esta deslocação tem consequências a nível individual e populacional, uma vez que perturba a eficiência de alimentação e aumenta o dispêndio energético. A disponibilidade de resíduos alimentares antropogénicos, como as rejeições das pescas e os aterros sanitários, alterou o equilíbrio ecológico. Embora estas fontes de alimento antropogénico previsível (FAAP) ofereçam fácil acesso a alimentos para espécies oportunistas, também conduzem a alterações na composição da dieta, no comportamento de alimentação e na dinâmica da cadeia trófica. As aves marinhas, como as gaivotas, dependem frequentemente destes recursos antropogénicos, o que pode resultar em riscos para a saúde devido à ingestão de poluentes e à propagação de doenças. Além disso, as interações entre as aves e as atividades de pesca representam uma ameaça significativa, causando mortalidade acidental para muitas destas espécies. Estas mudanças ecológicas impulsionadas pela atividade humana podem ter efeitos em cascata em ecossistemas inteiros, alterando as relações predadores-presa e os processos de transferência de nutrientes. As aves marinhas servem como bioindicadores essenciais da saúde do ecossistema marinho devido à sua sensibilidade às alterações ambientais. Como principais predadores, a sua distribuição espacial e comportamentos alimentares fornecem informações importantes sobre a dinâmica dos ecossistemas. No entanto, os efeitos das perturbações antropogénicas nas populações de aves marinhas ainda não estão totalmente compreendidos, particularmente em relação à sua ecologia espacial durante a época de reprodução. A integração das tecnologias de seguimento neste estudo oferece uma oportunidade única de obter informações detalhadas sobre o uso do habitat e o comportamento de procura de alimento, particularmente em relação às atividades humanas. Esta informação é crucial para a conceção e gestão eficaz das Áreas Marinhas Protegidas (AMPs), garantindo que os esforços de conservação são orientados para mitigar os impactos das atividades humanas nestas espécies vulneráveis. Assim, iremos: 1) estudar a ecologia espacial de uma espécie estuarina, a chilreta (Sternula albifrons), de modo a avaliar a importância de habitats distintos e da perturbação humana nestas aves e contribuir para implementar medidas de conservação; 2) avaliar o efeito da limitação induzida no acesso às rejeições da pesca e aos aterros sanitários em duas espécies de gaivotas e 3) utilizar dados de censos de aves marinhas e cetáceos ao largo do Algarve, juntamente com a distribuição das pescas (stress humano) para identificar as áreas de maior prioridade de conservação. Obtivemos os primeiros resultados acerca dos padrões de procura de alimento da chilreta, utilizando dispositivos GPS, e avaliámos o impacto potencial das perturbações humanas na sua dieta, no seu sucesso reprodutivo e condição de saúde (Capítulo 1). Observámos também que durante os períodos sem acesso às rejeições das pescas, as gaivotas de Audouin (Ichthyaetus audouinii) adotaram novas estratégias de procura de alimento, aventurando-se em novas áreas e exibindo mudanças na sua dieta (Capítulo 2). Por outro lado, durante a limitação no acesso ao aterro sanitário, as gaivotas de patas amarelas (Larus michahellis) procuraram fontes de alimentos alternativas, mas não aumentaram o seu esforço de procura de alimento, apenas procuraram outras FAAP (Capítulo 3). No entanto, ambas as espécies de gaivotas demonstraram uma rápida adaptabilidade às alterações na disponibilidade alimentar. Por último, as análises espaciais identificaram áreas ecologicamente significativas e destacaram lacunas na proteção existente, particularmente para espécies vulneráveis. Cenários futuros revelaram áreas prioritárias emergentes da atual ZPE (Zona de Proteção Especial), necessitando de expansão para fazer face a alterações de habitat (Capítulo 4). Estas áreas visam abordar múltiplos fatores de stress, enquanto equilibram as necessidades socioeconómicas das comunidades locais. As conclusões sublinham a importância de utilizar dados ecológicos precisos no planeamento das AMP para mitigar eficazmente os impactos humanos nos ecossistemas marinhos e garantir o sucesso da conservação a longo prazo.Marine environments are increasingly impacted by human disturbances, such as anthropogenic activities, that have an increasing impact on wildlife. Despite granting some benefits, there has been a paradox about the real consequences of these activities for marine and estuarine bird communities. These stressors alter key aspects of bird’s behaviour, including habitat use, foraging patterns, and reproductive success. Birds are particularly vulnerable in coastal regions where human activities, such as tourism development, frequently overlap with nesting and feeding habitats. The construction of recreational facilities and increased human presence can damage habitats, forcing birds to abandon important areas. This displacement has consequences at both individual and population levels, as it disrupts feeding efficiency and increases energy expenditure. The availability of anthropogenic food subsidies, such as fishing discards and landfills, changed the ecological balance. While these predictable anthropogenic food subsidies (PAFS) offer easy access to food for opportunistic species, they also lead to changes in diet composition, feeding behaviour, and trophic dynamics. For instance, seabirds like gulls often rely on these human-provided resources, which can result in health risks due to the ingestion of pollutants and the spread of diseases. Furthermore, interactions between birds and fishing activities pose a significant threat, causing accidental mortality for many seabird species. These ecological changes driven by human activities can have cascading effects on entire ecosystems, altering predator-prey relationships and nutrient transfer processes. Seabirds serve as essential bioindicators of marine ecosystem health due to their sensitivity to environmental changes. As top predators, their spatial distribution and feeding behaviours provide critical insights into ecosystem dynamics. However, the effects of anthropogenic disturbances on seabird populations are still not fully understood, particularly regarding their spatial ecology during the breeding season. The integration of GPS tracking technologies in this study offers a unique opportunity to gain detailed insights into the habitat use and foraging behaviour of seabirds, particularly in relation to human activities. This information is crucial for the effective design and management of Marine Protected Areas (MPAs), ensuring that conservation efforts are targeted to mitigate the impacts of human activities on these vulnerable species. Therefore, we will: 1) assess the spatial ecology of an estuarine species to unravel the importance of distinct habitats and human disturbance to foraging birds for implementing conservation measures; 2) evaluate the effect of induced limitation in access to fishing discards and landfills in two gull species and 3) use maritime census data on seabirds and cetaceans off the Algarve, Southern Portugal, together with the distribution of fisheries (human stressors) to identify areas of greatest conservation value/priority. We present the first results on the spatial foraging patterns of little terns (Sternula albifrons), using GPS data, and assess the potential impact of human disturbance on their reproductive success, diet and health condition (Chapter 1). We also observed that during periods without fishing discards, Audouin’s gulls (Ichthyaetus audouinii) adopted more exploratory foraging strategies, venturing into new areas and exhibiting a shift in their diet (Chapter 2). On the other hand, during landfill closures, yellow-legged gulls (Larus michahellis) shifted to alternative food sources but did not increase their foraging effort, instead sought other PAFS (Chapter 3). However, both gull species demonstrated rapid adaptability to changes in food availability. Lastly, spatial analyses identified ecologically significant areas and highlighted gaps in existing protection, particularly for vulnerable species. Future scenarios revealed emerging priority areas of the current SPA (Spatial Protection Area), requiring expansion to address habitat shifts (Chapter 4). These areas aim to address multiple stressors while balancing the socio-economic needs of local communities. The findings underscore the importance of using precise ecological data in MPA planning to effectively mitigate human impacts on marine ecosystems and ensure long-term conservation success.FC
Outcomes associated with early versus late diverting ileostomy closure in patients who underwent LAR for rectal cancer: A retrospective study
No full textTrabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina apresentado à Faculdade de MedicinaIntroduction: Protective ileostomy is frequently performed after low anterior resection (LAR) for rectal cancer to mitigate the consequences of anastomotic leakage. However, the ideal timing for its closure remains controversial, with ongoing debate regarding the benefits and risks of early versus late closure of protective ileostomies in patients undergoing LAR for rectal cancer. This study aimed to compare the clinical outcomes and complications associated with early versus late closure of protective ileostomies in these patients.Methods: An observational, retrospective study was conducted Unidade Local de Saúde (ULS) de Coimbra, including 74 adult patients who underwent protective ileostomy closure between August 2020 and March 2024, following LAR for rectal cancer. Patients were divided into groups: early closure (EP, 40ml compared to ET2 (8.7% vs 36.4%, p=0.048). Adjuvant chemotherapy (QT) was significantly more frequent in ET1 and ET2 (p 40ml comparativamente ao ET2 (8,7% vs 36,4%, p=0,048). A realização de quimioterapia (QT) adjuvante foi significativamente mais frequente nos ET1 e ET2 (p<0,05). Não se observaram diferenças estatisticamente significativas relativamente às complicações pós-operatórias e à morbilidade entre os grupos. Contudo, observou-se uma tendência para a maior proporção de complicações cirúrgicas no grupo ET1, uma incidência estatisticamente significativa para maior incontinência defecatória (29,4% vs 6,5%, p=0,031) e uma tendência superior para mais hérnias incisionais no grupo ET2. A diabetes mellitus (DM) associou-se marginalmente a mais complicações no EP.Discussão: O encerramento precoce associa-se a menor complexidade técnica, possivelmente por menores aderências intra-abdominais. O encerramento tardio pareceu influenciado pela QT adjuvante e associado a piores resultados funcionais (incontinência defecatória) e potenciais patologias da parede abdominal (hérnias incisionais), possivelmente devido à derivação prolongada.Conclusão: O encerramento precoce (<7 meses) de ileostomia de proteção após RAR por neoplasia do reto mostrou-se seguro e exequível em doentes selecionados, com potenciais vantagens cirúrgicas, sem aumento da morbilidade global comparativamente ao encerramento tardio ≥7 meses. Piores outcomes foram observados quando o encerramento ocorreu após os 12 meses
Contributions to the development and clinical validation of adaptive cognitive training interventions mediated by information and communication technologies
No full textTese de Doutoramento em Psicologia apresentada à Faculdade de Psicologia e de Ciências da EducaçãoCognitive deficits are a ubiquitous feature of many clinical conditions, including acquired brain injuries (ABI) and psychiatric and neurodegenerative disorders, which significantly compromise emotional and behavioral functioning, functional abilities, and quality of life (QoL). Unprecedented events like the COVID-19 pandemic catalyzed the adoption of information and communication technologies (ICTs) to deliver cognitive rehabilitation (CR) and promote its accessibility to vulnerable populations. This surge in technological applications was particularly evident in cognitive training (CT), a well-established restorative technique within CR. Recently, several ICT-based CT programs have emerged and undergone rigorous scientific scrutiny, prompting the scientific community to address several needs, which include: i) developing more ecologically valid interventions, i.e., interventions mirroring real-world task demands, to promote generalization of training gains to everyday life; ii) tailoring interventions to patients' specificities and preferences to maximize motivation; iii) enabling the remote delivery of these services to enhance flexibility, accessibility and continuity of care beyond the hospital; and iv) establishing their feasibility, acceptability, and efficacy in patient-related outcomes. Hence, the growing demand for evidence-based ICT-based CT programs that are both adaptive and ecologically valid, and have the potential to be delivered remotely, has driven the work presented in this thesis. This work, conducted as a part of a multidisciplinary team effort, aimed to contribute to the development and clinical validation of innovative adaptive ICT-based CT approaches, delivered either in-person or remotely, for patients exhibiting cognitive deficits arising from ABI, particularly stroke, and psychiatric disorders. These conditions were chosen based on their high incidence and prevalence worldwide and in Portugal, and especially on Madeira Island, where this work was conducted. Given extensive research on in-person CR for ABI patients, Part I presents a systematic review of the emerging field of remote delivered CR, synthesizing these program's methods and main outputs (study I). Overall, most studies described asynchronous, self-guided ICT-based CT programs with limited ecological validity, delivered in the chronic phase of ABI. While the review suggested the high feasibility and acceptability of these programs, it also highlighted significant methodological heterogeneity among studies, hindering definitive conclusions about their efficacy on cognitive and noncognitive domains. Subsequently, Part II comprises three studies. Study II investigates the potential of adaptive ICT-based CT methods–the Task Generator (TG) and the Reh@City v2.0 – for chronic psychiatric inpatients through a longitudinal randomized controlled trial (RCT). Then, study III characterizes the experiences of Portuguese (neuro)psychologists in delivering CR to stroke survivors and explores their perspectives on the development of a tablet-based CT platform. Capitalizing from the insights of the latter study, study IV presents a 14-session ICT-based CT intervention, developed using the Musiquence platform, and inspired by instrumental activities of daily living. Herein, we explore two delivery formats of the ecologically valid ICT-based CT program–full-body interaction and tablet – to chronic psychiatric inpatients through a pilot RCT, and assess its feasibility, acceptability, and preliminary efficacy. Altogether these studies i) corroborated the efficacy of the TG and the Reh@City v2.0 for psychiatric inpatients in improving cognitive deficits, depressive symptoms, and QoL; ii) enhanced the understanding of Portuguese (neuro)psychologists' experiences in post-stroke CR, and informed the development of a more ecologically valid ICT-based CT tool; and iii) supported the feasibility, acceptability, and positive impact of an ICT-based CT intervention via full-body interaction and tablet in cognitive and noncognitive outcomes. Building upon previous stages, Part III describes the multidisciplinary participatory design process of an adaptive tablet-based CT platform – the NeuroAIreh@b – and compiles four studies, with both the platforms' prototype and final versions. In these studies, we describe the delivery of adaptive ICT-based interventions through the NeuroAIreh@b platform in both in-presence (studies V-VII) and hybrid formats (study VIII) in samples of chronic stroke survivors. Overall, results offered preliminary evidence on the feasibility, acceptability and efficacy of the NeuroAIreh@b for chronic stroke survivors in objective measures of cognitive functioning and self-report measures assessing emotional state, functionality, and QoL. Lastly, the general discussion highlights key findings and practical applications of the work developed, acknowledging the studies' limitations and proposing possible avenues for further research.Os défices cognitivos são uma característica ubíqua de condições clínicas como as lesões cerebrais adquiridas (LCA) e as patologias psiquiátricas e neurodegenerativas, comprometendo significativamente os domínios afetivo, comportamental, funcional e a qualidade de vida (QdV). A pandemia de COVID-19 catalisou a adoção das tecnologias da informação e da comunicação (TIC) para a prestação de reabilitação cognitiva (RC) de modo a promover o seu acesso a populações vulneráveis. Verificou-se um aumento de aplicações tecnológicas no domínio do treino cognitivo (TC), uma técnica bem estabelecida no quadro da RC. Recentemente, vários programas de TC mediados pelas TIC foram desenvolvidos e submetidos a um rigoroso escrutínio, levando a comunidade científica a se debruçar sobre várias necessidades, designadamente: i) desenvolver intervenções com maior validade ecológica, i.e., que reflitam as exigências das tarefas do mundo real para promover a generalização dos ganhos para o quotidiano; ii) personalizar as intervenções às especificidades e preferências dos pacientes para maximizar a motivação; iii) permitir a prestação remota destes serviços, a fim de incrementar a flexibilidade, acessibilidade e continuidade dos cuidados além do hospital; e iv) estabelecer a viabilidade, aceitabilidade e eficácia destas metodologias. A procura crescente por programas de TC mediados pelas TIC que respondam a estas necessidades impulsionou o presente trabalho, que foi realizado no âmbito de um projeto multidisciplinar, visando contribuir para o desenvolvimento e validação clínica de intervenções de TC adaptativas, mediadas pelas TIC, e passíveis de administração presencial ou remota a pacientes com défices cognitivos decorrentes de LCAs, particularmente o AVC, e de patologias psiquiátricas. A escolha destas populações-alvo deveu-se à sua elevada incidência e prevalência a nível mundial, e no contexto português, em especial na Madeira, onde o presente trabalho decorreu. Dada a extensa investigação no âmbito da RC presencial da LCA, a Parte I apresenta uma revisão sistemática da literatura sobre a RC remota, e sintetiza as metodologias e principais resultados destes programas (Artigo I). Globalmente, a maioria dos estudos reportou a utilização de programas de TC mediados pelas TIC, autoguiados, assíncronos e com limitada validade ecológica, administrados na fase crónica. Além disso, a revisão sugeriu a viabilidade e aceitabilidade destes programas, porém destacou a heterogeneidade metodológica dos estudos, o que dificultou a extração de conclusões definitivas sobre a sua eficácia nos domínios cognitivo e não-cognitivo. Subsequentemente, a Parte II compreende três estudos clínicos (Artigos II-IV). O Artigo II investiga o potencial de métodos adaptativos de TC mediados pelas TIC – o Task Generator (TG) e a Reh@City v2.0 – numa amostra de pacientes psiquiátricos crónicos, em regime de internamento, através de um estudo do tipo ensaio clínico, randomizado e controlado (RCT) com desenho longitudinal. O Artigo III caracteriza a experiência de (neuro)psicólogos portugueses na prestação de RC a sobreviventes de AVC e explora as suas perspetivas sobre o desenvolvimento de uma plataforma de TC mediada pelo tablet. Na sequência da informação obtida através do artigo III, o artigo IV descreve uma intervenção de TC mediada pelas TIC com 14 sessões, inspirada em atividades instrumentais de vida diária e desenvolvida através da plataforma Musiquence. Neste RCT-piloto explorámos dois formatos de administração deste programa – a interação motora integral e o tablet – em pacientes psiquiátricos, tendo avaliado a sua viabilidade, aceitabilidade e eficácia. No seu conjunto, estes estudos permitiram i) corroborar a eficácia do TG e da Reh@City v2.0 na melhoria de défices cognitivos, sintomas depressivos e QdV de pacientes psiquiátricos; ii) melhorar a nossa compreensão sobre as práticas de RC no pós-AVC e informar o desenvolvimento de ferramentas tecnológicas de TC mais ecológicas; e iii) obter suporte para a viabilidade, aceitabilidade e impacto positivo de ambos os formatos de aplicação do novo programa de TC mediado pelas TIC. Partindo do trabalho prévio, a Parte III reconstitui o processo de design participativo e multidisciplinar de uma plataforma adaptativa de TC mediada pelo tablet – o NeuroAIreh@b –, e congrega quatro estudos realizados com as suas versões protótipo e final. Nestes estudos, explorámos a aplicação do NeuroAIreh@b nos formatos presencial (Artigos V-VII) e híbrido (Artigo VIII), em amostras de sobreviventes de AVC na fase crónica. Globalmente, os resultados forneceram evidências preliminares a favor da viabilidade, aceitabilidade e eficácia do NeuroAIreh@b em medidas objetivas do funcionamento cognitivo e de autorrelato do estado emocional, funcionalidade e Qdv. Finalmente, a discussão geral destaca os principais resultados e aplicações práticas deste trabalho, elenca as suas limitações e propõe caminhos para a investigação futuraFC
Explorar a Interação entre a Mecanotransdução e as Vias Metabólicas no Contexto da Síndrome Metabólica
No full textTese de Doutoramento em Ciências Farmacêuticas apresentada à Faculdade de FarmáciaThe rising prevalence of Metabolic Syndrome (MetS) poses a major global health challenge due to its systemic impact on organ function and homeostasis. MetS is closely associated with non-communicable diseases such as cardiovascular conditions, metabolic-associated steatotic liver disease (MASLD), type 2 diabetes mellitus (T2DM), and neurodegenerative disorders like Alzheimer’s disease (AD) and dementia. Recent research highlights the extracellular matrix (ECM) as a key regulator of cellular metabolism, mechanotransduction, and stress responses. However, the specific roles of metabolic disruption and tissue stiffness alterations in disease progression remain poorly understood. This thesis explores whether MetS-induced ECM stiffness alterations in liver and brain contribute to metabolic dysfunction, exacerbating MASLD and neurodegeneration. To test this hypothesis, we employed in vitro and in vivo models addressing three main objectives. First, we examined how ECM stiffness influences neuronal metabolism. Human neuroblastoma (SH-SY5Y), mouse hippocampal (HT22) cells, and primary neurons were cultured on brain-compliant soft hydrogels to assess mitochondrial bioenergetics, redox balance, and autophagic capacity. Prolonged exposure to soft ECM impaired mitochondrial function, disrupted redox homeostasis, and compromised autophagy. These findings establish ECM mechanics as a key factor in neuronal metabolic regulation and a contributor to neurodegenerative pathology. Overall, these observations further supported the idea that pathological changes in tissue mechanics may contribute to organ-specific disease progression in MetS. Liver dysfunction is central to MetS, with chronic energy surplus leading to lipid accumulation and impaired hepatic function. To explore the link between liver stiffness and mitochondrial function, we analyzed a MetS mouse model with early-stage MASLD, induced by 16 weeks of Western diet (WD) feeding. These mice exhibited reduced liver stiffness despite increased hepatic lipid accumulation. Lipidomic analysis revealed higher cholesterol, cholesterol esters, diglycerides, and triglycerides, promoting mitochondrial membrane fluidity and swelling. Interestingly, mitochondrial activity was upregulated, with enhanced ATP production and reduced mitochondrial reactive oxygen species (mtROS) (•O₂⁻), suggesting a compensatory response to diet- to the diet-induced energy surplus. To further investigate the role of ECM stiffness in MASLD, human hepatoma (HepG2) cells were cultured on hydrogels mimicking (patho)physiological liver stiffness. Reduced stiffness correlated with increased lipid accumulation, mitochondrial dysfunction, and oxidative stress, underscoring mechanical alterations as drivers of early metabolic dysfunction. Our characterization of liver mechanical alterations occurring before fibrosis opens a new therapeutic opportunity targeting mechanotransduction signaling pathways to prevent progression of simple steatosis to more severe disease states. Finally, we aimed to assess the relationship between the impact of unhealthy dietary habits on brain stiffness and mechanotransduction and the development of MetS-associated neurological complications, such as AD and dementia. In the MetS mouse model, cortical and hippocampal stiffness was reduced, accompanied by increased metabolic activity and disrupted mechanotransduction signaling, particularly in the hippocampus. In vitro, hippocampal neurons (HT22) cultured on pathological ECM stiffness exhibited metabolic quiescence and oxidative stress. These results suggest that changes in brain mechanics can precede and drive metabolic decline, potentially initiating neurodegenerative processes. This thesis highlights ECM as a critical regulator of metabolic health. It offers a comprehensive framework for understanding how ECM stiffness influences metabolic pathways such as oxidative phosphorylation, glycolysis, fatty acid oxidation, autophagy and redox balance. It also emphasizes the therapeutic potential of targeting mechanical cues to alleviate the effects of MetS-related comorbidities. By showing that ECM stiffness alterations in liver and brain actively contribute to disease progression, these findings emphasize the importance of integrating mechanical and metabolic factors into therapeutic strategies. This work emphasizes the potential of targeting ECM stiffness to prevent irreversible damage and reduce the burden of neurodegenerative and metabolic diseases. Early identification and intervention targeting ECM stiffness represent promising strategies to mitigate these risks, ultimately improving outcomes for patients with MetS and its associated complications.O aumento da prevalência da Síndrome Metabólica (SM) é um problema de saúde pública devido aos seus impactos sistémicos na homeostasia e função de diversos órgãos. A SM está associada a doenças não transmissíveis, como doenças cardiovasculares, estatose hepática metabólica (MASLD), diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) e doenças neurodegenerativas, incluindo Alzheimer (DA) e demência. Evidências recentes destacam a matriz extracelular (MEC) como um regulador dinâmico do metabolismo celular, da mecanotransdução e das respostas ao stress. No entanto, o papel exato das alterações metabólicas e da rigidez tecidual na progressão destas doenças permanece pouco compreendido. Esta tese explora a hipótese de que alterações na rigidez da MEC dos tecidos hepático e cerebral, induzidas pela SM, contribuem para a disfunção metabólica, exacerbando a progressão da MASLD e da neurodegeneração. Para testar esta hipótese, foram utilizados modelos in vitro e in vivo, abordando três objetivos interligados. Primeiramente, avaliou-se a influência da rigidez da MEC no metabolismo neuronal. Para isso, células de neuroblastoma humano (SH-SY5Y), bem como células hipocampais (HT22) e neurónios primários de murganho foram cultivados em hidrogéis que mimetizam a rigidez do tecido cerebral, para avaliar os seus efeitos ao nível da bioenergética mitocondrial, equilíbrio redox e autofagia. Os resultados demonstraram que a exposição prolongada a uma MEC de baixa rigidez induziu disfunção mitocondrial, desequilíbrio redox e comprometimento da autofagia, destacando a MEC como fator chave na regulação metabólica neuronal e possível contribuinte para a neurodegeneração. O fígado é central no desenvolvimento da SM, uma vez que o excesso de energia e ácidos gordos leva a uma acumulação lipídica hepática que compromete a integridade e função tecidual. Assim, avaliou-se a relação entre rigidez hepática e função mitocondrial. Num modelo de SM induzida por dieta ocidental em murganhos, observou-se uma redução da rigidez hepática, acompanhada por um fenótipo inicial de MASLD. A lipidómica revelou aumento de colesterol, ésteres de colesterol, diglicéridos e triglicéridos, promovendo maior fluidez e tumescência mitocondriais. Contudo, a atividade mitocondrial hepática revelou-se aumentada, com maior produção de ATP e menores níveis de espécies reativas de oxigénio (•O₂⁻), sugerindo uma resposta compensatória ao elevado aporte energético. Paralelamente, células HepG2 cultivadas em hidrogéis mimetizando a rigidez hepática fisiológica e patológica demonstraram que a redução da rigidez hepática nos estadios iniciais da MASLD se correlaciona com maior acumulação lipídica, disfunção mitocondrial e stress oxidativo. Estes resultados reforçam o impacto das alterações mecânicas na indução da disfunção metabólica desde os estadios iniciais da doença. A caracterização precoce das alterações mecânicas hepáticas abre novas oportunidades terapêuticas, explorando vias de mecanotransdução para prevenir a progressão da esteatose simples para formas mais graves da doença. Por fim, investigou-se o impacto de hábitos alimentares não saudáveis na rigidez cerebral, mecanotransdução e no desenvolvimento de complicações neurológicas associadas à SM. Num modelo de SM em murganhos, observou-se redução da rigidez cortical e hipocampal, acompanhada por uma maior atividade metabólica e disrupção da sinalização de mecanotransdução, mais evidente no hipocampo. De forma semelhante, células HT22 cultivadas em hidrogéis que mimetizam a rigidez patológica da MEC cerebral exibiram quiescência metabólica e stress oxidativo. Estes dados sugerem que alterações mecânicas no tecido cerebral podem preceder e impulsionar o declínio metabólico, contribuindo para processos neurodegenerativos. Esta tese destaca a MEC como um regulador dinâmico da saúde metabólica e propõe um quadro abrangente para compreender como a rigidez tecidual influencia vias metabólicas como fosforilação oxidativa, glicólise, oxidação de ácidos gordos, autofagia e equilíbrio redox. Sublinha ainda o potencial terapêutico de atuar em mecanismos de mecanotransdução para mitigar os efeitos das comorbilidades associadas à SM. Ao demonstrar que alterações mecânicas no fígado e no cérebro contribuem ativamente para a progressão das respetivas doenças, estes resultados reforçam a importância de integrar fatores mecânicos e metabólicos em estratégias terapêuticas. Este trabalho enfatiza o potencial de ter a rigidez da MEC como alvo terapêutico para prevenir danos irreversíveis e reduzir o impacto socioeconómico das doenças metabólicas e neurodegenerativas. A identificação e intervenção precoces, focadas na modulação da rigidez da MEC, representam estratégias promissoras para mitigar estes riscos e melhorar a qualidade de vida de pacientes com SM e patologias associadas.FC