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Construção de tecido esquelético através de impressão 3D: do processamento à avaliação biológica
No full textDissertação de Mestrado em Engenharia Química apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaThe present work: “3D printing of skeletal tissue constructs: from processing to biological evaluation”," aimed to develop 3D scaffolds to be used for tissue engineering of meniscal tissue. The polymers used to develop the scaffolds were α-amino acids based poly (ester amide)s (PEAs). Since the meniscus is mainly composed of water and type I collagen, the structure of PEAs was carefully selected to better mimic the composition of this tissue. Thus, PEAs were based on L-alanine, and glycine since these are the most abundant α-amino acids in type I collagen. To increase the affinity of PEA to water, Jeffamine-600 was also used as monomer.PEAs were prepared by solution polycondensation between diamines based on α-amino acids (bis-α-(L-amino acid)-α, ω-alkylene diesters (BAADs)) and a N-hydroxysuccinimide ester of sebacoyl chloride (sebacinate (OSu)2). The BAADs were prepared by a Fischer esterification reaction between α-amino acids (L-alanine and glycine) and a diol (1,6-hexanediol) in the presence of a catalyst, p-toluenesulfonic acid monohydrate (pTSA).The chemical structures of the PEAs were confirmed by proton nuclear magnetic resonance spectroscopy (1H NMR). The molecular weight distribution of the PEAs was measured by size exclusion chromatography (SEC). In general, the L-alanine-based PEAs (PEA-ala) had higher molecular weight than the PEAs containing both L-alanine and glycine (PEA-ala-gly) or L-alanine, glycine, and jeffamine (PEA-ala-gly-jeff).Differential scanning calorimetry (DSC) results showed that all three PEAs were semi-crystalline but could not crystallize after melting and became amorphous. As for the glass transition temperature (Tg), the L-alanine-based PEAs had the highest value, while the PEAs with jeffamine in their structure had the lowest value. The contact angle measurements showed that the PEAs with jeffamine in their structure were more hydrophilic than the other PEAs.The first attempt to process the PEAs was carried out using the melt electrospinning writing (MEW). Although it was possible to form fibers with the PEAs (50-60 kDa), a phenomenon of aggregation of the fibers affected the fabrication of 3D scaffolds. Only with PEAs with a molecular weight of 30-40 kDa it was possible to obtain a 3D scaffold, but this was too fragile. For this reason, it was decided to abandon the processing of PEAs by MEW and to try their processing by 3D printing. After an extensive optimization process, it was possible to obtain acellular 3D scaffolds from the PEAs by using a screw-assisted 3D printing process in a 3DDiscovery (RegenHU, Switzerland) equipment. For comparison purposes, 3D scaffolds of commercial poly(ɛ-caprolactone) (PCL) were also prepared. The scanning electron microscopy (SEM) analysis showed that the scaffolds presented filaments almost with the same diameter and pores almost of the same size, indicating the success of the 3D printing process. The scaffolds were also analyzed in terms of their mechanical properties by compression tests. The results showed that the PEA based scaffolds were softer than those based on PCL.After the physical characterization of the scaffolds, these were analyzed in terms of their cytotoxicity, by in vitro tests (live/dead assays and metabolic activity), using a human- derived C20A4 immortalized chondrocyte cell line. The results indicate that the scaffold prepared from the PEA-ala, synthesized using DMSO as solvent, is non-cytotoxic and allowed a better proliferation of the C20A4 cells when compared with the PCL scaffold. Although preliminary, these results suggest that the developed PEAs can be an interesting material to be used in meniscal tissue engineering.O presente trabalho, intitulado “Impressão 3D de scaffolds para tecido esquelético: do processamento à avaliação biológica”, teve como objetivo desenvolver um scaffold 3D a partir debase poliesteramidas (PEAs) de base α-aminoácido para utilização na engenharia de tecido de menisco. Como o menisco é composto principalmente por água e colágenio do tipo I, a estrutura das PEAs foi selecionada para melhor imitar a composição deste tecido. Assim, as PEAs foram sintetizadas a partir de L-alanina e glicina, visto serem estes os α-aminoácidos mais abundantes no colagénio tipo I. Para aumentar a afinidade das PEAs com a água, também foi utilizada a Jeffamine-600, como monómero.As PEAs foram preparadas por policondensação em solução entre diaminas de base α-aminoácidos (BAADs)) e um éster de N-hidroxisuccinimida de cloreto de sebacoílo (sebacinato (OSu) 2). Os BAADs foram preparados por uma reação de esterificação de Fischer entre os α-aminoácidos (L-alanina e glicina) e um diol (1,6-hexanodiol) na presença de um catalisador, ácido p-toluenossulfónico monohidratado (pTSA).As estruturas químicas das PEAs foram confirmadas por espectroscopia de ressonância magnética nuclear de protão (1H RMN). A distribuição do peso molecular das PEAs foi medida por cromatografia de exclusão molecular (SEC). Em geral, as PEAs à base de L-alanina (PEA-ala) tinham peso molecular mais elevado do que as PEAs contendo L-alanina e glicina (PEA-ala-gly) ou L-alanina, glicina e jeffamine (PEA-ala-gly-jeff).Os resultados obtidos na calorimetria diferencial de varrimento (DSC) mostraram que todas as PEAs eram semicristalinas, mas não conseguiram cristalizar após a fusão, tornando-se amorfas. Quanto à temperatura de transição vítrea (Tg), as PEA-ala apresentaram o maior valor, enquanto que as PEA-ala-gly-jeff apresentaram o menor valor. As medições do ângulo de contato mostraram que as PEA-ala-gly-jeff eram as mais hidrofílicas.A primeira tentativa de processar as PEAs foi feita utilizando a técnica de melt electrospinning writing (MEW). Embora tenha sido possível formar fibras com as PEAs (50-60 kDa), foi observado um fenómeno de agregação das fibras, inviabilizando a obtenção dos scaffolds 3D. Somente com PEAs de peso molecular de 30-40 kDa foi possível obter uma estrutura 3D, mas esta era muito frágil. Por este motivo, decidiu-se abandonar o processamento de PEAs pela técnica de MEW e tentar o seu processamento por impressão 3D. Após um extenso processo de otimização, foi possível obter scaffolds 3D acelulares de PEAs utilizando um processo de impressão 3D screw assisted no equipamento 3DDiscovery (RegenHU, Suiça). Para efeitos de comparação, também foram preparados scaffolds 3D de poli(ɛ-caprolactona) (PCL) comercial. A análise por microscopia eletrónica de varrimento (SEM) mostrou que os scaffolds apresentavam filamentos com diâmetro muito próximo e poros com tamanho muito próximo, indicando o sucesso do processo de impressão 3D. Os scaffolds também foram analisados quanto às suas propriedades mecânicas através de ensaios de compressão. Os resultados mostraram que os scaffolds produzidos a partir das PEAs eram menos rígidos do que os produzidos com PCL.Após a caracterização física dos scaffolds, estes foram analisados quanto à sua citotoxicidade, através de testes in vitro (ensaios live/dead e atividade metabólica), utilizando uma linha celular imortalizada de condrócitos humanos C20A4. Os resultados indicam que o scaffold obtido a partir da PEA-ala, sintetizada utilizando DMSO como solvente, não é citotóxica e permitiu uma melhor proliferação das células C20A4 quando comparada com a estrutura PCL. Embora preliminares, estes resultados sugerem que as PEAs desenvolvidas podem ser um material interessante para utilização na engenharia de tecido meniscal
Micelas Poliméricas Multifuncionais para a terapia do cancro do colon rectal
No full textDissertação de Mestrado em Química Medicinal apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaColorectal cancer (CRC), the most common malignant cancer in the gastrointestinal tract, is known for its significant worldwide fatality rate. Portugal holds the highest mortality rate for this form of cancer, accounting for 16% of all cancer-linked deaths. This disease is defined by a malignant neoplasm that is developed in the colon and rectum area of the large intestine. Currently, the available treatments for CRC are combined therapies such as chemotherapy, surgery, and radiotherapy. They are capable of inducing the death of cancer cells, preventing their multiplication and, ultimately, interrupt the tumour growth. However, the high drug dosages required to achieve the intended outcomes provoke acute adverse effects. Consequently, new efficient therapeutic delivery using nanotechnology appeared to overcome these limitations. In this regard, polymer-based systems composed by amphiphilic copolymers allow site-specific targeting and improve the solubility and stability of hydrophobic drugs.In this study, the main objective was focused on the development of drug-loaded multifunctional micelles based on Pluronics® and in the evaluation of their potential for co-delivery and cancer therapy of chemotherapeutic SN-38 in combination with lonidamine (LND), a glycolytic inhibitor. In order to achieve this goal, mixed micelles composed of Pluronics® P123 and F127 were prepared by thin-film hydration method with different SN-38 and LND ratios (1:0; 0.8:0.2; 0.5:0.5; 0.2:0.8; 0:1 mg/mL, respectively). Critical micelle concentration (CMC) of the empty micelles was determined using the pyrene method. The particle size of polymeric micelles, containing the encapsulated and non-encapsulated drugs, was determined by DLS. The amount of encapsulated drug and drug release profile were measured by HPLC. In addition, the cytotoxic effects of the optimized nanometric system were evaluated in a human colon adenocarcinoma cell line – LoVo.Results showed stable polymeric micelles with a CMC value of 0.019 mg/mL. The average size of the optimized drug-loaded micelle (SN-38:LND, 0.5:0.5 mg/mL) was 19 nm with an encapsulation efficiency (EE) and loading capacity (LC) of 110% and 2% for LND and SN-38, respectively. The release of LND from the micellar system displayed a controlled release profile, with 55% of LND released in 30h, in contrast to the free drug, which released 97% over that period. Furthermore, preliminary tests were conducted on LoVo cell line, and it was determined that at 20nM SN38 (IC50), nanoSN-38 and free SN-38 exhibit comparable impacts on cell viability. The concentration of encapsulated LND in the formulation optimized for maximum EE and DL of both drugs is not sufficient to contribute to in vitro efficiency under given experimental conditions.Cancro colorretal (CRC), o cancro maligno mais comum no trato gastrointestinal, é conhecido pela sua significante taxa de mortalidade em todo o mundo. Portugal possui o índice de mortalidade mais elevado para este tipo de cancro, sendo 16% do total das mortes relacionadas com este tipo de cancro. Esta doença é definida por uma neoplasia maligna que é desenvolvida na área do colon e reto do intestino grosso. Atualmente, os tratamentos disponíveis para o CRC são as terapias combinadas, como a quimioterapia, cirurgia e radioterapia. Estas são capazes de induzir a morte das células cancerígenas, prevenindo a sua multiplicação e, sobretudo, impedindo o crescimento do tumor. No entanto, as altas dosagens de fármacos necessárias para alcançar os resultados requeridos provocam efeitos adversos severos. Consequentemente, novas terapias eficientes de transporte através do uso da nanotecnologia foram desenvolvidas para ultrapassar estas limitações. A este respeito, sistemas baseados em polímeros compostos por copolímeros anfifílicos permitem um direcionamento específico ao alvo e melhoram a solubilidade e estabilidade de fármacos hidrofóbicos.Neste estudo, o objetivo principal focou-se no desenvolvimento de micelas multifuncionais carregadas baseadas em Pluronics® e na avaliação do seu potencial para a co-entrega na terapia do cancro do quimioterápico SN-38 em combinação com um inibidor glicolítico, a lonidamina (LND). De forma a alcançar este objetivo, foram preparadas micelas a partir de Pluronics® P123 e F127 através do método de hidratação de filme fino com diferentes concentrações de SN-38 e LND (1:0; 0.8:0.2; 0.5:0.5; 0.2:0.8; 0:1 mg/mL, respetivamente). A concentração micelar crítica das micelas vazias foi determinada utilizando o método de pireno. O tamanho das micelas poliméricas, que contém fármacos encapsulados e não encapsulados, foi determinado por DLS. A quantidade de fármaco encapsulado e o perfil de libertação de fármaco foram quantificados por HPLC. Adicionalmente, o efeito citotóxico do sistema nanométrico otimizado foi avaliado numa linha celular do adenocarcinoma do colon humano – LoVo.Os resultados mostraram micelas poliméricas estáveis com um valor de CMC de 0.019 mg/mL. O tamanho médio das micelas otimizadas contendo os fármacos (SN-38:LND, 0.5:0.5 mg/mL) foi 19 nm com um eficiência de encapsulação (EE) e capacidade de carga (LC) de 110% e 2%, respetivamente, para LND e SN-38. A libertação de LND do sistema micelar mostrou um perfil de libertação controlado, a libertar 55% de LND em 30h, contrariamente ao que acontece com o fármaco livre, que liberta 97% nesse período. Para além disso, foram conduzidos testes preliminares em linhas celulares LoVo, e determinou-se que SN-38 a uma concentração de 20 nM (IC50), nanoSN-38 e SN-38 livre exibiram efeitos comparáveis na viabilidade celular. A concentração de LND encapsulada na formulação otimizada para um máximo de EE e DL para ambos os fármacos não é suficiente para contribuir para a eficiência in vitro sobre as condições experimentais
Terapia fotodinâmica com clorinas fundidas com tetrahidropirazolo em células de cancro oral
No full textTrabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina Dentária apresentado à Faculdade de MedicinaIntrodução: O carcinoma espinocelular oral (OSCC) é o tumor maligno mais frequente da cavidade oral e o sétimo cancro mais frequente no mundo. A terapia fotodinâmica é um método conservador, com resultados promissores no tratamento do cancro e que apresenta menos efeitos adversos, comparativamente aos tratamentos convencionais. Considerando os resultados positivos que o fotossensibilizador do tipo derivado dihidroximetilo de 4,5,6,7–tetra-hidropirazolol[1,5-a]piridina fundido com tetrafenilclorina (Clorina 5) tem demonstrado contra outros tipos de tumores, o presente trabalho tem como objetivo avaliar a fototoxicidade desta clorina em células de OSCC.Materiais e métodos: Células FaDu, representativas de OSCC, foram utilizadas para testar a eficácia da clorina 5, 24 horas após a terapia fotodinâmica. A atividade metabólica foi determinada através de ensaios de MTT, tendo sido traçada a curva dose-resposta e calculado o valor inibitório IC50. Os conteúdos proteico e de DNA foram avaliados através dos ensaios da sulforodamina B e de violeta de cristal, respetivamente. A viabilidade celular, os tipos de morte e a análise do ciclo celular foram avaliados através de citometria de fluxo. A morfologia celular foi avaliada após a coloração com May-Grünwald-Giemsa. Resultados: Foi determinado um valor IC50 de 26.11 nM e não se verificaram diferenças significativas no ciclo celular. Verificou-se uma diminuição significativa nos conteúdos proteico e de DNA após o tratamento fotodinâmico. No grupo experimental é ainda evidente uma diminuição estatisticamente significativa na percentagem de células viáveis e um aumento na percentagem de células em apoptose, apoptose tardia e necrose. Estes dados foram confirmados pela análise morfológica, que evidenciou características de apoptose e de necrose. Discussão: A eficácia da terapia fotodinâmica, juntamente com os reduzidos efeitos adversos e a sua ação localizada, fundamenta uma potencial aplicação futura no tratamento de OSCC. Considerando estudos anteriores em outros tipos de cancro, verifica-se que a eficácia da clorina 5 não é dependente do tipo de tumor, e que a sua capacidade citotóxica notável é dependente da ativação por irradiação.Conclusão: A Clorina 5 apresenta elevada atividade em células OSCC, em doses reduzidas, na ordem dos nanomolar.Introduction: Oral squamous cell carcinoma (OSCC) is the most common oral cavity malignancy and the seventh most frequent cancer worldwide. Photodynamic therapy (PDT) is conservative and promising for cancer treatment, presenting few side effects compared to conventional therapies. Considering the positive results that the dihydroxymethyl derivative of 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridine-fused tetraphenylchlorin has demonstrated in other cancer types, the present study aims to evaluate this chlorin photocytotoxicity in OSCC cells.Materials and Methods: FaDu cells, representative of human OSCC were used to test the efficacy of Chlorin 5, 24 hours after photodynamic treatment. Metabolic activity was determined using the MTT assay, a dose-response curve was traced, and the inhibitory IC50 value was calculated. Protein and DNA contents were assessed with SRB and crystal violet assays, respectively. Cell viability, types of death, and cell cycle analysis were evaluated with flow cytometry and May-Grünwald-Giemsa staining was used to assess cell morphology. Results: An IC50 value of 26.11 nM was determined, and no significant changes occurred in the cell cycle analysis. A significant decrease in protein and DNA content was visible in all treatment groups. In addition, a decrease in cell viability and an increase in the percentage of cells in apoptosis, late apoptosis, and necrosis was evident in the treatment group and no changes occurred in the cell cycle. The morphological analysis confirmed these results, with evident apoptosis and necrosis characteristics. Discussion: The efficacy of PDT, combined with its few side effects and a more localized action, supports its future potential use for OSCC treatment. Comparison with previous studies shows that chlorin 5 efficacy is not tumor-type dependent, but that the PS has a notable cytotoxic capacity when activated by irradiation.Conclusion: Chlorin 5 presents impressive results in OSCC cells, with low-dose efficacy in nanomolar photodynamic treatment.FCTFCTFCTFCTFCTOutro - COMPETE-FEDER 18 (POCI-01-0145-FEDER-007440)Outro - COMPETE2020-U
Basic principles of Chinese administrative law
No full textDissertação de Mestrado em Direito apresentada à Faculdade de DireitoO capítulo II do DL de Portugal n.º 4/2015, de 07 de Janeiro, código do procedimentoadministrativo, estabelece os princípios gerais da atividade administrativa, incluindo o princípio da legalidade, o princípio da proporcionalidade e outros. Esses princípios são fundamentais para o Direito Administrativo, tanto em Portugal quanto na China, assegurando o cumprimento da lei e a proteção dos direitos dos indivíduos frente à Administração. Este artigo apresenta detalhadamente a situação atual dos princípios básicos do direito administrativo chinês e discute profundamente a definição, significado e desenvolvimento dos princípios da legalidade, racionalidade (ou seja, imparcialidade e igualdade) e proporcionalidade na China.Os princípios básicos do direito administrativo chinês, especialmente o princípio da proporcionalidade, desempenham um papel crucial na legislação, aplicação e resolução de litígios, equilibrando os objetivos administrativos com a proteção dos direitos e interesses dos cidadãos, e fornecendo um padrão prático de justiça na ponderação dos interesses públicos e individuais.Existem semelhanças e algumas diferenças entre os princípios básicos do direito administrativo na China e os de Portugal. No entanto, os princípios do direito administrativo são sempre muito importantes e indispensáveis no campo do direito administrativo, tendo desempenhado um papel vital no direito administrativo.Em conclusão, o direito administrativo é um campo do direito jovem, mas importante, para a China. Seus princípios básicos são princípios fundamentais que existem para orientar e padronizar o direito administrativo, regidos por normas de direito administrativo e incorporam os valores básicos do direito administrativo. No que diz respeito aos princípios básicos do direito administrativo, a China ainda tem um longo caminho a percorrer para estabelecê-los, aperfeiçoá-los e implementá-los.Chapter II of the DL of Portugal n.º 4/2015, of 07 January, administrative procedure code, establishes the general principles of administrative activity, including the principle of legality, the principle of proportionality and others. These principles are fundamental to Administrative Law, both in Portugal and in China, ensuring compliance with the law and protection of the rights of individuals vis-à-vis the Administration.This article presents in detail the current situation of the basic principles of Chinese administrative law and deeply discusses the definition, meaning and development of the principles of legality, rationality (ie impartiality and equality) and proportionality in China.The basic principles of Chinese administrative law, especially the principle of proportionality, play a crucial role in legislation, enforcement and dispute resolution, balancing administrative objectives with the protection of citizens' rights and interests, and providing a practical standard of justice in balancing public and individual interests.There are similarities and some differences between the basic principles of administrative law in China and those in Portugal. However, administrative law principles are always very important and indispensable in the field of administrative law, having played a vital role in administrative law.In conclusion, administrative law is a young but important field of law for China. Its basic principles are fundamental principles that exist to guide and standardize administrative law, governed by rules of administrative law and embody the basic values of administrative law. As far as the basic principles of administrative law are concerned, China still has a long way to go in establishing, perfecting and implementing them
Characterization of Surgically Induced Astigmatism in Cataract Surgery with Main Incision of 2.75mm
No full textTrabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina apresentado à Faculdade de MedicinaAbstractIntroduction: Cataract is one of the main causes of blindness worldwide and its treatment is surgical. For its extraction, as a rule, 2 corneal incisions are necessary and the main one maypotentially induce astigmatism - surgically induced astigmatism (SIA). The main objective of this study was to characterize the SIA in cataract surgery, resulting from a main corneal incision of 2.75 mm.Methods: Prospective observational cohort study including ≥30 eyes with senile cataract and no history of corneal pathology or surgery, undergoing cataract surgery with main incision of 2.75 mm and implantation of intraocular lens (IOL). Optical biometry (ARGOS®) was performed in the pre- and postoperative period and corneal topography/tomography was performed in the preoperative period. Keratometry, axial length (AL) and White-to-White (WTW) values provided by ARGOS® were recorded, as well as pachymetry values. The eyes were divided into 3 groups (horizontal, oblique and vertical) based on the location of the main incision. The ARGOS® and the American Society of Cataract and Refractive Surgery (ASCRS) tools were used to calculate the SIA. Residual refractive error was measured in the late postoperative period (≥8 weeks).Results: Sixty-four eyes of 58 patients were included; the mean age was 67.6±10.5 years. The centroid values of SIA calculated by the ASCRS tool for each group were: 0.27±0.56diopters (D) (horizontal incision), 0.30±0.68 D (oblique incision) and 0.31±0.46 D (vertical incision). There were no statistically significant differences between the distribution of centroid values and mean absolute values of SIA among the three groups. The centroid values of SIA calculated by ARGOS® for the horizontal and vertical groups were 0.30±0.58 D and 0.40±0.58 D, respectively. There was no correlation between postoperative cylinder (refraction) andpostoperative keratometric astigmatism, nor between SIA values and pachymetry, AL and WTW.Discussion: The SIA resulting from incisions can be used to reduce the prediction error of the final refraction. The ARGOS® biometer enables the calculation of this value and its incorporation into surgical planning, allowing for improved postoperative outcomes and patient satisfaction. No correlation was established between SIA and pachymetry, WTW and AL, nor between corneal astigmatism and postoperative refractive error.Introdução: A catarata é uma das principais causas de cegueira a nível mundial e o seu tratamento é cirúrgico. Para a sua extração são necessárias, em regra, 2 incisões corneanas, sendo a principal potencialmente indutora de astigmatismo - astigmatismo cirurgicamente induzido (ACI). O objetivo principal deste estudo consistiu em caracterizar o ACI na cirurgia de catarata, decorrente de incisão corneana principal de 2,75 mm.Métodos: Coorte observacional prospetiva incluindo ≥30 olhos com catarata senil e sem antecedentes de patologia ou cirurgia corneana, submetidos a cirurgia de catarata com incisão principal de 2,75 mm e implante de lente intraocular (LIO). Foi realizada biometria óptica (ARGOS®) no pré- e pós-operatório e topografia/tomografia corneana no pré-operatório. Foram registados os valores da paquimetria e de queratometria, comprimento axial (AL) edistância White-to-White (WTW) fornecidos pelo ARGOS®. Os olhos foram divididos em 3 grupos (horizontal, oblíquo e vertical) com base na localização da incisão principal. Para calcular o ACI, utilizaram-se as ferramentas do ARGOS® e da Sociedade Americana de Catarata e Cirurgia Refrativa (ASCRS). O erro refrativo residual foi medido no pós-operatório tardio (≥8 semanas). Resultados: Foram incluídos 64 olhos de 58 doentes; a idade média foi de 67,6±10,5 anos. Os valores centroides de ACI calculados pela ferramenta da ASCRS para cada grupo foram: 0,27±0,56 dioptrias (D) (incisão horizontal), 0,30±0,68 D (incisão oblíqua) e 0,31±0,46 D (incisão vertical). Não se verificaram diferenças estatisticamente significativas entre a distribuição dos valores de centroide e valores médios absolutos de ACI entre os 3 grupos. Os valores centroides de ACI calculados pelo ARGOS® para os grupos horizontal e vertical foram 0,30±0,58 D e 0,40±0,58 D, respetivamente. Não se identificou correlação entre o cilindro (refração) e astigmatismo queratométrico pós-operatórios, nem entre os valores de ACI com a paquimetria, AL e WTW.Discussão: O ACI produzido pelas incisões pode ser usado para reduzir o erro de previsão da refração final. O biómetro ARGOS® permite calcular este valor e incorporá-lo no planeamento cirúrgico, permitindo melhorar os resultados pós-operatórios e a satisfação dos doentes. Não se estabeleceu correlação entre o ACI e paquimetria, WTW e AL nem entre o astigmatismo corneano e erro refrativo pós-operatório
Labor incidences of the Special Revitalization Process
No full textDissertação de Mestrado em Direito apresentada à Faculdade de DireitoNesta dissertação pretendemos analisar os efeitos do Processo Especial de Revitalização (PER) no contrato de trabalho e nos créditos dos trabalhadores, procurando aferir de que modo o recurso pela entidade empregadora ao Processo Especial de Revitalização poderá afetar a cobrança dos créditos, presentes e futuros dos trabalhadores. Analisaremos, assim, os efeitos processuais e os efeitos substantivos do PER, tendo presentes as recentes alterações ao PER introduzidas pela lei n.º 9/2022 de 11 de janeiro. Ao longo deste estudo procuraremos avaliar se, e de que modo, as normas que regem o PER derrogam normas da legislação laboral e se, dessa forma, restringem ou afetam os direitos do trabalhador, designadamente, o direito à suspensão e resolução do contrato de trabalho em virtude da falta de pagamento pontual da retribuição. Procuraremos confrontar as regras de proteção do “novo” financiamento no âmbito do PER com as regras previstas na legislação laboral sobre os limites à ação do empregador que se encontre em situação de falta de pagamento pontual da retribuição. Analisaremos se as normas aplicáveis ao despedimento coletivo sofrem alteração quando este ocorre no contexto do PER e se a responsabilidade de terceiros pelo crédito laboral se exerce, ou não, nos mesmos termos quando o empregador recorreu ao PER. Faremos ainda uma breve análise das garantias dos créditos laborais, designadamente dos privilégios creditórios de que aqueles beneficiam e do regime do Fundo de Garantia Salarial. Finalmente faremos referência aos efeitos no contrato de trabalho e nos créditos laborais do recurso pelo empregador a outros mecanismos de recuperação, designadamente do plano de insolvência e do RERE, embora estes numa perspetiva comparativa relativamente ao PER.In this dissertation we intend to analyze the effects of the Special Revitalization Process (SRP) on the employment contract and workers' credits, seeking to analyze how the employer's use of the special revitalization procedure may affect the collection of workers', present and future, credits. We will, therefore, examine the procedural effects of the SRP and the substantial effects, bearing in the news of the recent amendments to the SRP. Throughout this study we will try to assess whether, and how, the rules governing the PER derogate from labor law rules and whether they, thereby, restrict or affect the rights of the worker as the right to suspension and resolution of the employment contract due to the punctual lack of payment of remuneration. We will seek to confront the rules for the protection of "new" funding under the SRP with the rules laid down in labor legislation on the limits to the action of the employer who is in a situation of failure to pay on time for remuneration. We will examine whether the rules applicable to collective redundancy change when this occurs in the context of the SRP and whether the liability of third parties for the employment occurs in the same terms when the employer has resorted to the SRP. We will also make a brief analysis of the guarantees of the labor credits, in particular the credit privileges enjoyed by them, and the salary guarantee fund scheme. Finally, we will also refer to the effects on the employment contract and labor claims of the employer's recourse to the recovery mechanism, in particular the insolvency plan and the RERE, although these from a comparative perspective to the SRP
Demência Frontotemporal: Novos Instrumentos de Diagnóstico e Preditores de Progressão
No full textTese de Doutoramento em Psicologia apresentada à Faculdade de Psicologia e de Ciências da EducaçãoA Degenerescência Lobar Frontotemporal (DLFT) é a segunda causa de demência degenerativa de início precoce. Caracteriza-se por um declínio da personalidade/comportamento e/ou linguagem operacionalizados em diversas variantes clínicas. A variante comportamental (DFTvc) é a mais prevalente, sendo responsável por aproximadamente 60% dos casos. O diagnóstico é complexo devido à heterogeneidade da doença e à falta de biomarcadores mas é de extrema relevância considerando que há novos tratamentos em investigação. Cerca de 20-40% dos casos são genéticos, sendo que pelo menos 10% têm um padrão autossómico dominante com três principais mutações, nos genes: da proteína tau associada aos microtúbulos (MAPT), da progranulina (GRN) e a expansão com repetição de hexanucleotidos em região não codificante do cromossoma 9 (reading frame 72) (C9orf72). O objetivo principal desta tese foi valorizar o papel da neuropsicologia no diagnóstico, prognóstico e correlação com marcadores biológicos na DFTvc. O primeiro estudo visou a validação da “Frontotemporal Lobar Degeneration Clinical Dementia Rating” (FTLD-CDR) para a população Portuguesa. Esta escala compreende dois novos domínios - Linguagem e Comportamento/Personalidade, que foram adicionados à CDR. Estudaram-se doentes com DFTvc, DA e indivíduos cognitivamente saudáveis. Verificou-se que a escala apresenta boas propriedades psicométricas e ainda que as únicas variáveis capazes de distinguir entre os grupos clínicos eram a pontuação FTLD-CDR-Soma-das-Boxes (SB) e os dois novos domínios. Adicionalmente, observou-se que a adição do domínio Comportamento/Personalidade com ou sem a adição do domínio Linguagem melhorava significativamente a capacidade discriminativa da escala. Este instrumento e outras medidas neuropsicológicas possibilitaram o segundo estudo, visando a caracterização fenotípica e exploração de potenciais preditores de progressão nas formas de DFTvc esporádica, GRN-DFTvc e C9orf72-DFTvc. Na primeira avaliação, o resultado mais saliente foi o desempenho inferior dos doentes com GRN-DFTvc em várias medidas cognitivas e comportamentais. Após um ano, apenas o Mini Mental State Examination (MMSE) mostrou diferenças significativas entre os três grupos, novamente com as GRN-DFTvc a apresentarem os piores resultados. Na comparação entre DFTvc esporádica e C9orf72-DFTvc, o primeiro grupo teve um desempenho significativamente inferior em tarefas de aprendizagem/codificação. Observou-se em especial que medidas de atenção, memória de trabalho e velocidade de processamento aparentam ser modeladas pela reserva cognitiva. Relativamente ao estudo de potenciais preditores de progressão, novamente o MMSE, escalas comportamentais e a FTLD-CDR SB foram as únicas capazes de rastrear a progressão nos três grupos. Este estudo destacou a existência de diferentes DFTvc-fenótipos, entre formas esporádicas e genéticas e nestas, consoante as mutações. Esta investigação foi continuada no estudo III (a) com uma caracterização mais completa do padrão neuropsicológico das GRN-DFTvc, em comparação com DFTvc esporádica e DA. Verificou-se que os doentes com GRN-DFTvc apresentavam um perfil neurocognitivo transicional entre DFTvc e DA, com ênfase para as capacidades visuoconstrutivas, que foram a característica mais distintiva entre os grupos, seguida pela memória episódica verbal. O estudo III (b) foi desenhado para identificar as caraterísticas mais distintivas entre DFTvc e a variante frontal da DA, em doentes com diagnóstico biológico apoiado por biomarcadores do líquido cefalorraquídeo (LCR). Como principal resultado, observou-se que um maior comprometimento das capacidades atencionais e visuoespaciais apoiam o diagnóstico de DA variante frontal, relacionáveis com um compromisso fronto-parietal hemisférico direito mais proeminente. No último estudo procurámos um elo entre a neuropsicologia e os marcadores biológicos de degeneração axonal, nomeadamente neurofilamentos de cadeia leve (NfL). Investigou-se a possível relação entre os níveis de NfL no LCR e no soro e o desempenho e declínio cognitivos na DLFT esporádica e genética. Os níveis basais de NfL estavam associados a um maior compromisso da função cognitiva global (MMSE), memória, raciocínio abstrato não-verbal, assim como a um declínio cognitivo mais rápido, confirmando o potencial dos NfL do soro como um biomarcador acessível para avaliar a gravidade da doença, também aplicável no âmbito de tratamentos modificadores da doença. Ao longo deste trabalho, a investigação neuropsicológica foi desenvolvida em estreita articulação com os avanços nas áreas de genética e biomarcadores. Todas contribuíram para a identificação de diferentes perfis clínicos, confirmando a multiplicidade dos sintomas nas esferas cognitiva e comportamental, bem como para a identificação de características cognitivas específicas, úteis no diagnóstico precoce e de precisão. Os nossos resultados salientam o papel da neuropsicologia na compreensão e intervenção na DFTvc.Frontotemporal Lobar Degeneration (FTLD) is the second most frequent early-onset degenerative dementia. Clinically, is characterized by a personality/behavioral and/or language decline operationalized in clinical variants. The behavioral-variant FTD (bvFTD) is the most prevalent, being responsible for approximately 60% of all cases. The diagnosis is particularly complex due to disease heterogeneity and lack of biomarkers, being however of utmost relevance since innovative treatments are under investigation. At least 20-40% are familial cases, with 10% eventually inherited in autosomal dominant patterns with three main types of mutations: the microtubule associated protein tau (MAPT), the progranulin (GRN) and the expanded hexanucleotide repeat in a noncoding region of the chromosome 9 open reading frame 72 (C9orf72). Our general aim was to empower the role of neuropsychology in the diagnosis, prognosis and correlation with biological markers in bvFTD. In order to overcome the lack of specific and adapted staging instruments in FTLD in our country, we started by conducting the validation study of the Frontotemporal Lobar Degeneration Clinical Dementia Rating (FTLD-CDR) for our clinical-setting and language. This scale comprises two extra domains to the standard CDR - developed for Alzheimer’s Disease (AD), focusing on the main features of FTLD (Language and Behavior/Personality). We considered bvFTD, AD and cognitively healthy subjects matched for age/education. We confirmed the good psychometric properties of the scale and that the Sum-of-Boxes (SB) score and the behavior/personality and language domains were the only variables able to distinguish between clinical groups. Moreover, logistic regression analysis showed that the addition of the Behavior/Personality domain with or without the Language domain significantly enhanced the discriminating ability of the scale. We further used this instrument and other neuropsychological measures in the second study, for phenotypic characterization and to explore reliable predictors of disease progression in sporadic-bvFTD, GRN-bvFTD and C9orf72-bvFTD. At first assessment the prominent feature was the worst performance of GRN-bvFTD patients in several cognitive and behavioral measures. After one-year, only Mini Mental State Examination (MMSE) showed significant differences between the three groups, again with GRN-bvFTD presenting the worst results. In the comparison between sporadic bvFTD and C9orf72-bvFTD, sporadic cases had significant lower performance in learning/encoding tasks. Different measures, mainly attention, working memory and processing speed, were also modulated by cognitive reserve. Concerning potential predictors of disease progression, again the MMSE, behavioral scales and FTLD-CDR (SB) were able to track progression in the three groups. This evaluation highlighted different phenotypes in bvFTD among sporadic and genetic forms and within different mutations. As such, study III (a) aimed to “deep” characterize the neuropsychological profile of GRN-bvFTD, compared to sporadic-bvFTD and AD. We found that GRN-bvFTD patients present a neurocognitive profile that was transitional between features of bvFTD and AD, emphazising visuoconstructive abilities, which were the more distinctive feature between groups, followed by episodic verbal memory. Study III (b), was designed to identify distinctive neuropsychological features between bvFTD and the frontal-variant of AD (fvAD) with a biological diagnosis, supported by Cerebrospinal Fluid (CSF)-biomarkers. As a main result, a higher impairment in attentional and visuo-spatial abilities, related to right hemisphere fronto-parietal involvement, point at a diagnosis of fvAD. Our last study aimed to link neuropsychology and biological markers of axonal degeneration, namely Neurofilament light chain (NfL). We looked for a relation between CSF and serum NfL levels, and cognitive performance and decline in sporadic and familial FTLD. Baseline NfL levels were associated with greater impairment in overall cognition (MMSE), memory, nonverbal abstract reasoning, and with a faster rate of cognitive decline, confirming the potential of serum NfL as a valuable surrogate endpoint of disease severity in disease modifying treatments. In this work, neuropsychological development was done in close connection with the advances in genetics and biomarkers. All fields contributed to the identification of different clinical profiles by tackling the cognitive and behavioral heterogeneity of the disease as well as revealing specific cognitive features useful in early and precision diagnosis. Our results give support to neuropsychology as an essential tool for the understanding and management of bvFTD.FC
The Instant of Love: Time and Virtue in Vladimir Jankélévitch
No full textTese de Doutoramento em Filosofia apresentada à Faculdade de LetrasVladimir Jankélévitch ocupa um lugar singular no panorama da filosofia de expressão francesa do séc. XX. Ainda que desalinhado em relação às grandes correntes do seu tempo, o seu pensamento inscreve-se em duas frentes plenamente activas do debate contemporâneo: o da crítica e superação da metafísica –para além da “onto-teologia” tradicional– e o do reinvestimento do pensamento ético-moral a partir da teoria das virtudes, que o deontologismo e o consequencialismo modernos tinham desvitalizado, e cujo ressurgimento hodierno claramente antecipou.O propósito fundamental de Jankélévitch consistiu em meditar a moral a partir do tempo; de modo mais preciso, pensar a noção e a prática da virtude, entendida tradicionalmente como uma disposição estável para o Bem, na instável correlação entre a emergência do instante e a irreversibilidade do devir. Fundar uma ética da(s) virtude(s) numa metafísica do instante, qual súbita impulsão metacronológica de um tempo moral kairológico, tal é o intento paradoxal que nos parece um dos eixos estruturantes deste pensamento e que esta tese procurou seguir e deslindar. A presente tese fixou-se três objectivos fundamentais. (I) Determinar a situação e originalidade do pensamento filosófico de Jankélévitch, a partir da caracterização geral dos seus temas, do seu método e do seu estilo. (II) Identificar os contornos fundamentais da sua metafísica, nomeadamente, a metafísica do instante inserta na filosofia do tempo. (III) Apresentar os elementos estruturantes do seu pensamento ético-moral, tomando como eixo a teoria da(s) virtude(s), previamente assente numa caracterização da condição humana, que mais não é do que uma antropologia filosófica situada na charneira da metafísica e da ética. Uma vez definida a natureza da consciência moral, da liberdade e do bem, desenvolve-se uma analítica das virtudes encimada pelo amor. Cabe a um puro amor de caridade constituir o fundamento dinâmico da ética e o pneuma da moral.Vladimir Jankélévitch has a singular place in the panorama of twentieth-century French-speaking philosophy. His thinking, although unaligned from the major currents of his time, is part of two fully active fronts of contemporary debate: that of the critique and overcoming of metaphysics - beyond traditional "ontotheology" - and that of the reinvestment of ethical-moral thought based on the theory of virtues, which modern deontology and consequentialism had devalued, and of which he clearly anticipated the contemporary revival. Jankélévitch's fundamental purpose was to think morality from the standpoint of time; more precisely, to think the notion and practice of virtue, traditionally understood as a stable disposition towards Good, in the unstable correlation between the emergence of the instant and the irreversibility of becoming. To found a virtue ethics on a metaphysics of the instant, like a sudden metachronological impulse of a kairological moral time, is the paradoxical intention that seems to us one of the structuring axes of this thought and which this thesis has tried to follow and unravel. The present thesis has three fundamental objectives: (I) To determine the situation and originality of Jankélévitch's philosophical thought, from the general characterization of its subjects, method and style. (II) To identify the fundamental outlines of his metaphysics, namely, the metaphysics of instant within the philosophy of time. (III) To present the structural elements of his ethical-moral thought, taking as its axis the theory of virtue(s), previously based on a characterization of the human condition, which is nothing more than a philosophical anthropology situated at the hinge of metaphysics and ethics. Once the nature of moral consciousness, freedom and the good have been defined, an analysis of the virtues is developed, headed by love. Pure love of charity is the dynamic foundation of ethics and the pneuma of morality.FC
Relatórios de Estágio e Monografia intitulada de “Abordagem pela Qualidade Total no Sistema de Gestão da Qualidade: um Caso de Estudo na Indústria Farmacêutica”
No full textRelatório de Estágio do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas apresentado à Faculdade de FarmáciaDeveloped as part of the «Internship» course unit and an integral component of the Integrated Master in Pharmaceutical Sciences, the present document encompasses the internship reports conducted at Farmácia Adriana and Recipharm Lisbon, as well as the monograph titled «Total Quality Approach in the Quality Management System: A Case Study within the Pharmaceutical Industry». Quality is difficult to define, many authors have tried to approach this topic. However, all definitions seem to conclude that quality is fulfilling the costumers’ necessities and expectations. Due to the nature of pharmaceutical products, it is of highest importance to maintain quality in all aspects of their manufacture. The most accepted method to achieve this is through a Pharmaceutical Quality System (PQS), a system of programs, policies, processes, and facilities that ensure quality. Effectively and efficiently implementing a Quality Management System is not a simple task. The Total Quality Approach attempts to offer a framework that integrates quality principles throughout all organizational processes, emphasizing continuous improvement, customer satisfaction, and employee involvement. The key distinction of this approach lies in the perspective that quality is responsibility of all employees, rather than solely of the management. The present work efforts to provide a comprehensive view of the total quality approach in the pharmaceutical field while presenting a case study in a Portuguese based pharmaceutical contract development and manufacturing organization (CDMO) regarding the improvement of the training system.Desenvolvido no âmbito da unidade curricular «Estágio» e parte integrante do plano de estudos do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas, o presente documento engloba os relatórios dos estágios realizados na Farmácia Adriana e na Recipharm Lisbon e ainda a monografia intitulada «Abordagem pela Qualidade Total no Sistema de Gestão da Qualidade: um Estudo de Caso na Indústria Farmacêutica». O conceito qualidade é difícil de definir, muitos autores tentaram abordar este tópico. No entanto, todas as definições concluem que a qualidade consiste em satisfazer as necessidades e expectativas dos clientes. Devido à natureza dos produtos farmacêuticos, é de extrema importância manter a qualidade em todos os aspetos do seu fabrico. O método mais aceite é através de um Sistema de Qualidade Farmacêutica (PQS), um sistema de programas, políticas, processos e instalações que garantem a qualidade. Implementar de forma eficaz e eficiente um Sistema de Gestão da Qualidade não é uma tarefa simples. A Abordagem pela Qualidade Total oferece uma visão que integra princípios de qualidade em todos os processos organizacionais, enfatizando a melhoria contínua, a satisfação do cliente e o envolvimento dos funcionários. A distinção-chave desta abordagem reside na perspetiva de que a qualidade é responsabilidade de todos os funcionários, e não apenas dos líderes.O presente trabalho pretende fornecer uma visão abrangente da abordagem pela qualidade total no campo farmacêutico, apresentando como um caso de estudo uma farmacêutica de contrato de desenvolvimento e produção (CDMO) portuguesa relacionado com a melhoria do sistema de treino
Relatórios de Estágio e Monografia intitulada "Disfunção da barreira hematoencefálica: a importância de restaurar a saúde neurovascular"
No full textRelatório de Estágio do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas apresentado à Faculdade de FarmáciaO presente documento encontra-se dividido em três partes: dois relatórios de estágio, e uma monografia intitulada de “Blood-brain barrier disruption in epilepsy: The importance of restoring neurovascular health”. Primeiramente, encontra-se o relatório referente ao estágio em Farmácia Comunitária, sob orientação da Dra. Ana Cristina Pimentel, que decorreu na Farmácia São Sebastião. Neste é apresentado, de forma crítica e estruturada, o vivenciado por mim enquanto estagiária na Farmácia São Sebastião, por meio de uma análise de SWOT (Pontos Fortes, Pontos Fracos, Oportunidades e Ameaças) bem como são apresentados 5 casos práticos que vivenciei ao longo do meu estágio. De seguida, encontra-se o relatório referente ao estágio em Indústria Farmacêutica, que decorreu no Grupo Tecnimede, no departamento de Out-Licensing, sob a orientação da Dra. Cátia Costa. Também este segundo relatório aborda sob o forma de uma análise de SWOT a minha experiência neste estágio. Por fim, encontra-se a monografia, realizada sob orientação do Professora Doutora Joana Bicker, intitulada de “Blood-brain barrier disruption in epilepsy: The importance of restoring neurovascular health”. A epilepsia é uma doença crónica, debilitante e heterogénea que se caracteriza pela ocorrência de crises epiléticas espontâneas e recorrentes. O processo de epileptogénese, associado ao desenvolvimento e expansão de tecido capaz de gerar crises epiléticas, desenvolve-se em três fases durante as quais ocorrem diversos eventos moleculares, celulares e estruturais. A disfunção da barreira hematoencefálica (BHE) e a neuroinflamação são duas etapas importantes deste processo que se refletem em disfunção cerebrovascular, a qual culmina num limiar mais baixo e maior recorrência de crises epiléticas, bem como posterior cronicidade da doença. Apesar do grande número de fármacos antiepiléticos disponíveis, 30% das pessoas com epilepsia não respondem ao tratamento e sofrem de crises epiléticas e resistência farmacológica, o que evidencia a necessidade de desenvolver opções terapêuticas inovadoras. Sabendo que a função cerebrovascular e a integridade da BHE estão comprometidas na epilepsia, surge a possibilidade que a recuperação da saúde vascular possa ter efeitos benéficos na cessação do ciclo que mantém o desenvolvimento e progressão da doença. Os krüppel-like factors (KLFs) são uma família de fatores de transcrição que desempenham várias funções celulares, incluindo a regulação da função vascular, podendo exercer efeitos anti- ou pró-inflamatórios. Os KLFs encontram-se em neurónios e células da glia, sendo que alterações na sua expressão podem estar relacionadas com doenças, nomeadamente acidente vascular cerebral isquémico e epilepsia. Em estudos pré-clínicos e clínicos foi demonstrado que os KLFs possuem um papel pleiotrópico na mediação da função da BHE e da neuroinflamação, atuando ao nível de múltiplos alvos relacionados com a inflamação. Esta monografia aborda a potencial modulação farmacológica dos KLF como alternativa terapêutica promissora para o tratamento da epilepsia, através da melhoria da integridade da BHE e mitigação da neuroinflamação.This document is divided in three parts: two internship reports and a monograph entitled “Blood-brain barrier disruption: The importance of restoring neurovascular health”. Firstly, the report regarding my internship in Community Pharmacy, under the guidance of Dra. Ana Cristina Pimentel, which took place at Farmácia São Sebastião. This report critically and structurally presents my experience as an intern at Farmácia São Sebastião through a SWOT analysis (Strengths, Weaknesses, Opportunities and Threats) and 5 practical cases that I experienced during my internship. Next is the report regarding my internship in Pharmaceutical Industry, which took place in Tecnimede Group, in the Out-licensing department, under the guidance of Dra. Cátia Costa. This second report also addresses, in the form of a SWOT analysis my experience, in this internship. In the end, there is the monograph, conducted under the guidance of Professora Doutora Joana Bicker, entitled “Blood-brain barrier disruption in epilepsy: The importance of restoring neurovascular health”. Epilepsy is a chronic, debilitating, and heterogeneous brain disease, characterised by the occurrence of unprovoked and recurrent seizures. The process of epileptogenesis, associated with the development and expansion of tissue capable of generating spontaneous recurrent seizures, unfolds in three phases, during which numerous molecular, cellular and structural events take place. Blood-brain barrier (BBB) dysfunction and neuroinflammation are two hallmarks of this process, reflected in cerebrovascular dysfunction, which culminates in a lower seizure threshold, seizure recurrence and establishment of chronic epilepsy. Despite the large number of available antiseizure drugs (ASDs), 30% of people with epilepsy experience uncontrolled seizures and drug resistance, suggesting that new therapeutic options need to be developed. This, together with the knowledge that cerebrovascular function and BBB integrity are compromised in epilepsy, raises the possibility that restoring vascular health may have beneficial effects in halting the pathophysiological cycle behind disease development and progression. Krüppel-like factors (KLFs) are a family of zinc-finger transcription factors, known to coordinate a wide range of cell responses, including the regulation of vascular function, with both anti- and pro-inflammatory effects. KLFs are found in neurons and glial cells, and changes in their expression are associated with human diseases, namely ischaemic stroke and epilepsy. In both pre-clinical and clinical studies, KLFs have shown pleiotropic roles in mediating BBB function and neuroinflammation, by acting on multiple inflammation-related mediators. Herein, the potential pharmacological modulation of KLFs is discussed as a promising therapeutic approach for epilepsy treatment, through the amelioration of BBB damage and neuroinflammation