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Receptor de transferrina e permeabilidade da barreira hemoatoencefálica no AVC isquémico
No full textTese de Programa de Doutoramento em Ciências da Saúde apresentada à Faculdade de MedicinaStroke remains one of the main causes of mortality and morbidity worldwide. Current therapies are aimed at reversing the loss of blood flow to the brain preventing subsequent ischemic damage. However, these therapies are highly limited by their narrow therapeutic window, and additional research to identify new neurorestorative treatments is unquestionably required. The blood-brain barrier (BBB) poses the main hurdle for brain delivery of therapeutic agents. On the other hand, it also expresses a high number of surface receptors, key to its physiological function, that represent a potential platform for directed drug delivery. To this aim, the transferrin receptor (TfR) has emerged as a promising candidate due to its up-regulated expression in the BBB. After a stroke, BBB properties follow a dynamic process that evolves throughout different phases, from initial injury to repair. Although its precise biological substrate is yet to be deciphered. This shifting pattern can alter the expression of BBB receptors. Specifically, in the subacute phase of stroke, angiogenesis is recognized as one of the main processes promoting tissue repair and has been associated with increased BBB permeability (BBBp). Moreover, developing vessels have enhanced iron metabolism, overexpressing TfR. Hence, in response to the ischemic insult, TfR may also play a decisive role during subacute vascular remodelling, representing an ideal target for therapeutic delivery. In this project, we used a translational and multidisciplinary approach to understand how the BBBp evolves post-stroke and the association between subacute BBBp and TfR expression, ultimately aiming to identify an improved delivery platform for directed neuronal tissue recovery therapies after stroke.To clarify the time course of BBBp during stroke phases we performed a systematic review and meta-analysis. We included all relevant research up to December 31, 2021, and computed BBBp as the standardized mean difference (SMD) between the ipsilateral and contralateral sides of the brain. The expression of the TfR in the subacute BBB was evaluated in an observational prospective study of patients with 18-80 years old and middle cerebral artery (MCA) acute ischemic stroke. Patients were subjected to full clinical evaluation upon admission. All subjects underwent positron emission tomography (PET) scan and magnetic resonance imaging (MRI) seven days after stroke onset. MRI involved dynamic contrast enhancement to quantify BBBp. TfR expression was evaluated semi-quantitatively by calculating 68Ga-citrate’s standardized uptake value (SUV). Follow-up at three months included an additional MRI scan to evaluate the ischemic lesion, functional outcome assessment through the modified Rankin scale and neurological evaluation through the National Institutes of Health Stroke Scale. To confirm the suitability of 68Ga-citrate as a marker of TfR expression in the BBB, we performed an in vitro assay using a human BBB model. The meta-analysis included 22 studies and 1592 patients, documenting a continuous increase in BBBp for at least 30 days. Peak increase was documented between the acute-subacute phases. This analysis revealed that the extent of BBBp impacts patients’ outcomes depending on the stroke phase, with the late subacute phase (7-10 days) being key for improved clinical outcomes. The study population consisted of 30 patients with a median age of 72.5 (64-77) years. Our results indicate that in the subacute phase of stroke, there is an overexpression of the TfR within the ischemic brain. This increase is concurrent with increased BBBp. TfR expression was independently associated with improved functional outcomes and neurological scores at three months. These results deciphered the long-debated post-stroke BBB dynamics and established a positive association between TfR overexpression and subacute recovery processes, thus supporting its use as a delivery platform or target.In conclusion, the results obtained through this thesis indicate that TfR concurrent with increased subacute BBBp have a key role in subacute recovery processes after stroke, fostering the development of tailored TfR-mediated therapeutics aiming to promote repair mechanisms, the ultimate unmet need in stroke treatment.O Acidente Vascular Cerebral (AVC) continua a ser uma das principais causas de mortalidade e morbilidade a nível mundial. As terapêuticas atuais destinam-se a restaurar o fluxo sanguíneo, evitando a lesão isquémica subsequente. Contudo, estas terapias são altamente limitadas pela sua estreita janela terapêutica, instigando o desenvolvimento de novas terapias neuroprotetoras. A barreira hematoencefálica (BHE) constitui o principal obstáculo para o fornecimento de agentes terapêuticos ao cérebro, contudo, esta estrutura biológica expressa um elevado número de recetores de superfície, chave para a sua função fisiológica, que representam também uma plataforma ideal para a administração de fármacos. Para este objetivo, o recetor da transferrina (TfR) é reconhecido como um candidato potencial devido à sua elevada expressão na BHE. Após um AVC, a BHE sofre uma perturbação que evolui de forma dinâmica através de diferentes fases da doença, alterando a expressão de recetores, embora os seus mecanismos exatos não tenham ainda sido decifrados. Em fase de desenvolvimento de vasos cerebrais, verifica-se um aumento do metabolismo de ferro e concomitantemente da expressão do TfR, colocando-se a hipótese de que durante o processo angiogénico na fase subaguda de recuperação após AVC, poder-se-ia igualmente verificar a sobreexpressão do TfR, tornando-se a altura ideal para as terapias neurorestorativas. Neste projeto utilizámos uma abordagem translacional e multidisciplinar para compreender a evolução da permeabilidade da BHE (BHEp) após o AVC e a associação entre a expressão subaguda do TfR e a BHEp, com o objetivo final de identificar uma plataforma terapêutica de entrega melhorada para permitir estratégias de recuperação neuronal.Para clarificar o curso temporal da BHEp durante as fases do AVC, realizámos uma revisão sistemática e meta-análise. Incluímos todas as pesquisas relevantes até 31 de Dezembro de 2021 e calculámos a BHEp como a diferença média padronizada entre os lados ipsilateral e contralateral do cérebro. A expressão da TfR na BHE subaguda foi avaliada através de um estudo prospetivo observacional de doentes entre 18 e 80 anos de idade com AVC isquémico agudo no território da artéria cerebral média. Os doentes foram submetidos a uma avaliação clínica completa no momento da admissão. Todos os doentes foram submetidos a tomografia por emissão de positrões (PET) e ressonância magnética (RM) sete dias após o início do AVC. As imagens foram realizadas subsequentemente no mesmo dia, começando com o PET de 68Ga-citrato para avaliação do TfR. A adequação de 68Ga-citrato como marcador do TfR na BHE foi avaliada primeiro num modelo in vitro humano da BHE. A RM envolveu a utilização de contraste dinâmico para quantificar a BHEp. O TfR foi avaliado semi-quantitativamente através do cálculo do valor de absorção padronizado do citrato de 68Ga-citrato. O seguimento clínico aos três meses incluiu uma RM adicional para avaliar a lesão isquémica, avaliação de resultados funcionais através da escala modificada de Rankin e avaliação neurológica.A meta-análise incluiu 22 estudos e 1592 doentes, documentando um padrão de contínuo aumento da BHEp durante pelo menos 30 dias. O pico de aumento foi documentado entre as fases aguda-subaguda. Esta análise revelou que a extensão da BHEp influencia o resultado clínico do doente dependendo da fase do AVC, sendo a fase subaguda tardia (7-10 dias) chave para um melhor resultado clínico. A população do estudo incluiu 30 doentes; idade mediana de 72.5 (IQR: 64-77) anos. Os nossos resultados indicam que na fase subaguda do AVC há uma sobreexpressão do TfR no cérebro isquémico. Este aumento é concomitante com o aumento da BHEp. A expressão do TfR foi independentemente associada a um melhor resultado funcional e pontuação neurológica aos três meses. Estes resultados clarificaram a dinâmica da BHE pós-AVC e estabeleceram uma associação positiva entre a sobreexpressão da TfR e os processos de recuperação subaguda, apoiando assim a sua utilização como plataforma ou alvo de entrega.Em conclusão, os resultados obtidos através desta tese indicam que o TfR em simultâneo com o aumento da BHEp subaguda tem um papel fundamental nos processos de recuperação subaguda em AVC, promovendo o desenvolvimento de terapêuticas mediadas pelo TfR com o objetivo de promover mecanismos de reparação após o AVC, a principal falha contemporânea no tratamento do AVC.H202
Tecnologias para a Produção de Dispersões Sólidas Amorfas
No full textDissertação de Mestrado em Tecnologias do Medicamento apresentada à Faculdade de FarmáciaThe field of pharmaceutical technology is constantly evolving, aiming to address the challenges that arise in drug delivery and therapeutic efficacy. The proportion of active pharmaceutical ingredients with poor aqueous solubility has increased over the years and dominates the early drug development portfolio, posing a significant obstacle in pharmaceutical development. In light of this, enabling formulation approaches must be implemented to overcome these limitations in the hope of enhancing solubility and dissolution. Amorphous solid dispersions (ASDs) are a promising formulation technique widely employed for drugs designated as Biopharmaceutics Classification System class II and IV compounds. The fundamental idea underlying the use of ASDs is to make the most of the solubility advantage of the amorphous form of a drug. However, the drug stability becomes compromised due to the higher free energy and disorder of molecular packing of the amorphous phase, leading to crystallization. To combat the stability concern, polymers are used as a matrix to form a stable homogeneous amorphous system. Polymers that contain hydrophobic groups promote interaction with the drug in an aqueous environment, thus preventing crystallization. On the other hand, polymers with mainly hydrophilic groups interact with water and facilitate drug release from the ASD. The present work aims at designing ASD-based formulations under the umbrella of quality by design principles for the improvement of oral drug bioavailability, as well as take advantage of the dispersion created for oral delivery to investigate its effects on the transdermal route of administration. Apart from formulation design, novelty was also sought from a battery of manufacturing processes assayed. For the oral administration route, solubility tests were carried out to assess the solubilization capacity of different polymers for celecoxib as a model drug. ASDs were prepared from selected polymers, tested alone and in combinations, using different manufacturing techniques: high shear homogenization, high pressure homogenization, microfluidics and spray drying. The obtained dispersions were further optimized resorting to a 32 full factorial design. The resulting formulations were evaluated in terms of analytical centrifugation and the influence of the different polymers on the intrinsic dissolution rate of the ASDs. A dispersion in the nanometric scale was obtained by means of microfluidization and structural characterization confirmed the amorphous status of the formulation. Its in vitro performance was assessed, yielding an increment of 30-fold in terms of intrinsic dissolution rate and the conversion of this formulation to capsules as a final dosage form is in line with the enhanced performance trend. This section addressed the bioavailability challenges that arise with various active substances, exploring a pathway to more efficient drug delivery systems. For transdermal administration, a transdermal drug delivery system based on the optimal dispersion obtained in the previous stage of this work was developed. Different adhesives and permeation enhancers were studied in order to understand the release profiles and permeation behavior of the transdermal patches. Characterization studies were also performed, to evaluate the amorphization state of these delivery systems, as well as adhesion studies, which are defined as a critical quality attribute. Ultimately, this segment allowed the development of transdermal systems derived from a dispersion optimized for ASDs, demonstrating its inherent versatility. A drug in adhesive patch was successfully formulated, containing PEG 400 that herein serves the dual function of plasticizer and permeation enhancer. Again, structural characterization confirmed the amorphous status of the formulations.Overall, the incorporation of bio-enabling technologies is seen with great promise, potentially paving the way for future advancements in pharmaceutical development.A tecnologia farmacêutica está em constante desenvolvimento, com o objetivo de enfrentar os desafios que surgem na administração de medicamentos e na eficácia terapêutica. A proporção de substâncias ativas com baixa solubilidade aquosa tem aumentado ao longo dos anos e domina o portfólio das etapas iniciais do desenvolvimento de medicamentos, representando um obstáculo significativo no desenvolvimento farmacêutico. Por conseguinte, devem ser implementadas abordagens de formulação com o objetivo de superar estas limitações, visando melhorar a solubilidade e a dissolução de fármacos. As dispersões sólidas amorfas representam uma abordagem de formulação promissora amplamente empregue em medicamentos designados como compostos de classes II e IV do Sistema de Classificação Biofarmacêutica. A ideia fundamental inerente à aplicação das dispersões sólidas amorfas é tirar o máximo proveito da vantagem de solubilidade que a forma amorfa de uma substância ativa apresenta. Contudo, a estabilidade dos fármacos vê-se comprometida devido à presença de maior energia livre subjacente ao desarranjo da estrutura cristalina da fase amorfa, levando à cristalização. De forma a enfrentar a questão da baixa solubilidade, são utilizados polímeros como matriz para formar um sistema amorfo homogéneo e estável. Polímeros que contêm grupos hidrofóbicos estimulam a interação com o fármaco em ambiente aquoso, contribuindo assim para a inibição da recristalização. Por outro lado, polímeros com grupos maioritariamente hidrofílicos interagem com a água e facilitam a libertação do fármaco. O presente trabalho visa projetar formulações baseadas em dispersões sólidas amorfas sob a salvaguarda dos princípios de Quality by Design para o melhoramento da biodisponibilidade oral de fármacos, bem como usufruir do produto intermediário produzido para a administração oral, de forma a investigar o seu impacto na via de administração transdérmica.No que diz respeito à via de administração oral, foram realizados testes de solubilidade para avaliar a capacidade de solubilização de diferentes polímeros para o celecoxib, utilizado como fármaco modelo. As dispersões sólidas amorfas foram preparadas a partir de uma seleção de polímeros, testados isoladamente e em combinações, recorrendo a diferentes técnicas: precipitação por anti-solvente, homogeneização de alto cisalhamento, homogeneização de elevada pressão, microfluídica e spray drying. As dispersões obtidas foram otimizadas recorrendo a um planeamento fatorial. As formulações resultantes foram avaliadas em termos de estabilidade acelerada e a influência dos diferentes polímeros foi analisada na taxa de dissolução intrínseca das dispersões sólidas amorfas. Uma dispersão na escala nanométrica foi obtida por meio da microfluídica e a caracterização estrutural confirmou o estado amorfo da formulação. O desempenho in vitro foi avaliado, resultando num incremento de 30 vezes na taxa de dissolução intrínseca e a conversão da formulação em cápsulas como dosagem final está alinhada com a tendência crescente. Em suma, esta secção abordou os desafios de biodisponibilidade que surgem com várias substâncias ativas, explorando possibilidades para sistemas de administração de medicamentos mais eficientes.Relativamente à administração transdérmica, foi desenvolvido um sistema de administração transdérmica baseado na dispersão intermediária obtida na etapa anterior deste trabalho. Diferentes adesivos e promotores de permeação foram explorados de forma a compreender os perfis de libertação e comportamento de permeação dos adesivos transdérmicos. Foram também realizados estudos de caracterização, de forma a avaliar o estado de amorfização destes sistemas e analisar interações moleculares, bem como estudos de adesão, que são um dos atributos críticos de qualidade. Em última análise, este segmento permitiu o desenvolvimento de sistemas transdérmicos derivados de uma dispersão otimizada para dispersões sólidas amorfas, demonstrando a sua versatilidade.Em suma, a incorporação destas tecnologias é vista com grande promessa, potencialmente abrindo caminho para futuros avanços no desenvolvimento farmacêutico
POPULATION PHARMACOKINETICS OF CARBAMAZEPINE AND CARBAMAZEPINE-10,11-EPOXIDE FROM REFRACTORY EPILEPTIC PATIENTS
No full textDissertação de Mestrado em Farmacologia Aplicada apresentada à Faculdade de FarmáciaDe acordo com a Organização Mundial de Saúde, existem atualmente cerca de 50 milhões de pessoas diagnosticadas com epilepsia a nível mundial. Tendo em conta as implicações físicas, neurológicas, psiquiátricas e sociais, associadas a este distúrbio, bem como a sua elevada prevalência, é de extrema importância melhorar a qualidade de vida destes indivíduos. A farmacoterapia é o tratamento mais eficaz e frequente. No entanto, e apesar das dezenas de fármacos anticonvulsivantes disponíveis, 30-40% dos indivíduos não responde à terapêutica ou desenvolve efeitos adversos que comprometem a continuação do tratamento. A carbamazepina (CBZ) é um fármaco anticonvulsivante de primeira linha no tratamento das crises epiléticas focais, e que apresenta uma farmacocinética bastante complexa, com a formação de um metabolito ativo, a CBZ-10,11-epóxido (CBZE), responsável pelos principais efeitos adversos associados a este fármaco. Considerando as características farmacocinéticas da CBZ e, a fraca correlação entre a dose administrada e os efeitos farmacológicos, as concentrações plasmáticas da CBZ devem ser preferencialmente monitorizadas e o regime posológico definido de acordo com os parâmetros farmacocinéticos de cada doente. Neste contexto, o principal objetivo da presente tese consistiu na caracterização farmacocinética da CBZ, mas também do seu metabolito ativo. Tratou-se de um estudo retrospetivo que incluiu 41 doentes adultos diagnosticados com epilepsia refratária, seguidos no Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra (Portugal) e, sujeitos ao doseamento da CBZ e do CBZE no plasma. Com base nestes valores, calcularam-se os parâmetros farmacocinéticos individuais recorrendo ao Software PKS®.A população em estudo apresentou uma concentração plasmática mediana de 7,86 mg/L (2,51-12,88 mg/L) e 1,36 mg/L (0,18-4,24 mg/L) para a CBZ e CBZE, respetivamente, e um valor mediano de 17,67%, da razão CBZE/CBZ. O valor mediano da clearance total foi de 4,19 L/h (1,75-10,90 L/h), enquanto o do volume de distribuição foi de 92,82 L (55,93-130,90 L). A coadministração de levetiracetam apresentou um efeito positivo na razão CBZE/CBZ, sugerindo que aumenta a formação do metabolito ativo, podendo comprometer a segurança do tratamento com CBZ. Em oposição, os restantes fármacos antiepiléticos coadministrados não apresentaram efeitos estatisticamente significativos sobre a farmacocinética da CBZ, nem na relação CBZE/CBZ. Assim, este estudo demonstrou a elevada variabilidade da razão CBZE/CBZ, sendo as interações farmacocinéticas com outros FAEs uma das razões subjacentes, nomeadamente a coadministração com levetiracetam a qual deve, idealmente, ser avaliada num maior número de doentes num futuro próximo.According to the World Health Organization, 50 million people are currently diagnosed with epilepsy worldwide. Considering the physical, neurological, psychiatric, and social impact of this disorder, as well as its high prevalence, it is of utmost importance to improve their quality of life. Pharmacotherapy is the most frequently treatment applied in the clinic. However, despite the dozens of anticonvulsant drugs currently available, 30-40% of individuals do not respond to the treatment or develop adverse effects, leading to discontinuation of the treatment. Carbamazepine (CBZ), a first-line anticonvulsant drug indicated in focal epileptic seizures, presents a complex pharmacokinetic profile and it is metabolized into the active metabolite CBZ-10,11-epoxide (CBZE), which is responsible for the major adverse effects of the parent drug. Based upon the pharmacokinetic properties of CBZ, and the low correlation between its dose and pharmacological effects, the plasma concentrations of CBZ should be preferentially monitored and the dosage regimen established according to its pharmacokinetic parameters observed in each patient. In this context, the main goal of the present work encompassed the pharmacokinetic characterization of CBZ and its active metabolite. This was a retrospective study that included 41 adult patients diagnosed with refractory epilepsy followed in Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra (Portugal) and subjected to therapeutic monitoring of CBZ and CBZE. Individual pharmacokinetic parameters were calculated resorting to the Software PKS®. The population herein enrolled presented a median plasma concentration of 7.86 mg/L (2.51-12.88 mg/L) and 1.36 mg/L (0.18-4.24 mg/L), respectively, for CBZ and CBZE, and a median value of 17.67% for the ratio CBZE/CBZ. The total clearance median value was 4.19 L/h (1.75-10.90 L/h) while the distribution volume was 92.82 L (55.93-130.90 L). The co-administration of levetiracetam presented a positive effect in the ratio CBZE/CBZ, suggesting that it increases active metabolite production, which may compromise the safety of the treatment with CBZ. On the other hand, the remaining co-administered antiepileptic drugs did not present statistically significant effects with respect to the pharmacokinetics of CBZ, nor with the CBZE/CBZ ratio. Overall, this study demonstrated the high variability of CBZE/CBZ ratio, being the pharmacokinetic interactions with other antiepileptic drugs, namely levetiracetam, one of the main drivers for this effect. These findings should ideally be evaluated in a larger population in a near future
Characterization of a population of Health Professionals Infected by SARS-CoV-2: Diagnosis; Follow-up; Immunization
No full textDissertação de Mestrado em Saúde Ocupacional apresentada à Faculdade de MedicinaIntroduction: The virus that causes COVID-19 has been termed “Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2” (SARS-CoV-2). Several studies show a higher proportion of cases among Health Professionals (HP) who directly treat patients.Objectives: This study intends to characterize a population of HP infected by SARS-CoV-2 according to their sociodemographic characteristics, origin/source of infection, symptoms at diagnosis, and time of absenteeism.Methodology: This is a prospective-retrospective (ambidirectional), non-interventional cohort study, carried out at Centro Hospitalar de Entre Douro e Vouga (CHEDV), which from the beginning of the pandemic has received patients infected with COVID-19. The study population consisted of all the HPs who were working at CHEDV, contracted SARS-CoV-2 infection in the period from 06/03/2020 to 31/10/2021, and who were evaluated in a occupational medicine consultation (OM) after illness and until 03/31/2022.Results: Among the 2646 CHEDV employees (79% female), 428 HP (84% female) were infected during the period under review. The professional groups with the greatest representativeness on the number of infections were Nurses (23.7% of the total) and Operational Assistants (19.9%). The Departments with the greatest impact on their HPs were the Internal Medicine Department (37%), Other Departments (25%) and the Intensive Care Unit (20%). Regarding the origin of the disease, professional vs. acquired in the community, 332 cases (78%) were considered as Occupational Disease (OD). The 267 HP who contracted SARS-CoV-2 infection in the period from 03/06/2020 to 10/31/2021, who had a OM consultation after illness until 03/31/2022, had a mean body mass index (BMI) of 25.1 kg/m2, with 41.9% of these DP being overweight or obese. The most frequently found analytical alterations were the increase in Sedimentation Rate (SV) and C-reactive protein; 45 HP had alterations on chest X-ray, and 14 had alterations typical of SARS-CoV-2 pneumonia sequelae on chest CT. Regarding the assessment of respiratory function, 45 (17%) had decreased CO diffusion and 3 (1.1%) had spirometric changes compatible with an obstructive pattern. Of the 267 HP, 10 (3.7%) needed to be admitted to the Internal Medicine Service, 4 of them also needed to be admitted to the Intensive Care Unit (ICU) and/or Intermediate Care Unit (ImCU). The mean time from diagnosis to onset of symptoms was 1.6 days. A total of 233 anti-nucleocapsid IgG assessments and 116 anti-spike IgG assessments were performed. The longer the time from infection to obtaining anti-nucleocapsid IgG, the lower the level of anti-nucleocapsid IgG. Likewise, the age variable is positively correlated with the level of anti-nucleocapsid IgG. Regarding anti-spike IgG, the longer the time from infection to obtaining anti-spike IgG, the higher the level of anti-spike IgG not statistically significant). Regarding the presence of smoking exposure and/or comorbidities, 154 (62%) had at least smoking exposure and/or one comorbidity prior to the diagnosis of SARS-CoV-2, the most common being: osteoarticular/rheumatological pathology, respiratory pathology, psychological pathology and arterial hypertension.Regarding vaccination, of the 267 HP evaluated in an OM consultation, 257 (96%) had a complete vaccination schedule and 10 (3.7%) had not received any vaccine by choice. Regarding the Absenteeism Time variable, on average, workers were absent for this infection for 7 weeks. The 267 HP had on average relevant symptoms for 3.1 weeks, with the most common symptoms being myalgia (75%), anosmia and/or ageusia (69%), headache (66%), cough (55%), dyspnea (46% ), subfebrile state (46%) and fever (42%). Only 5 (1.9%) of the HP were completely asymptomatic.Among this group of HP, 169 (64%) had residual symptoms: 47% fatigue and 39% other residual symptoms. Conclusions: Of the 267 HP who had a OM appointment after illness by march 31, 2022, the average time from diagnosis after onset of symptoms was 1.6 days; the mean time of presence of relevant symptoms was 3.1 weeks and the mean time of absenteeism was 7 weeks. 62% were female, with an average age of 39 years. Older age and/or a higher BMI are correlated with longer time of presence of relevant symptoms.In our study, we found that having been hospitalized in Internal Medicine significantly increased the time of end of relevant symptoms and the time of absenteeism.Regarding vaccination, despite our vaccination rate (96%) being higher than the rate at national, European and world level, we still have around 4% of HP who hesitated and chose not to vaccinate. Palavras chave: saúde do trabalhador; profissionais de saúde; saúde ocupacional; COVID-19 (imunologia, epidemiologia, diagnóstico, complicações); absentismo; atestado médico; SARS-CoV-2; prevalência.Introdução: O vírus que causa a COVID-19 foi denominado como “Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave)” (SARS-CoV-2). Vários estudos mostram uma maior proporção de casos entre os Profissionais de Saúde (PS) que tratam diretamente os doentes. Objetivos: O presente estudo pretende caracterizar uma população de PS infetados por SARS-CoV-2 em função das suas características sociodemográficas, origem/ fonte da infeção, sintomatologia apresentada e tempo de absentismo. Metodologia: Trata-se de um estudo de coorte prospetivo-retrospetivo (ambidirecional), não intervencional, realizado no Centro Hospitalar de Entre Douro e Vouga (CHEDV), que desde o início da pandemia recebeu doentes infetados por COVID-19. A população do estudo foi constituída por todos os PS que estando a exercer funções no CHEDV, contraíram infeção por SARS-CoV-2 no período de 06/03/2020 a 31/10/2021, e que foram avaliados em consulta de medicina do trabalho (MT) após doença até 31/03/2022. Resultados: Do total de 2646 funcionários do CHEDV (79% do sexo feminino), no periodo em análise, foram infetados 428 PS (84% do sexo feminino). Os grupos profissionais com maior representatividade no número de infeções foram os Enfermeiros (23.7% do total) e os Assistentes Operacionais (19.9%). Os Serviços com maior atingimento dos seus PS foram o Serviço de Medicina Interna (37%), Outros Internamentos (25%), e a Unidade de Cuidados Intensivos (20%). Relativamente à origem de aquisição da doença, profissional vs adquirida n comunidade, foram considerados como Doença Profissional (DP) 332 casos (78%). Os 267 PS que contraíram infeção por SARS-CoV-2 no período de 06/03/2020 a 31/10/2021, que tiveram consulta de MT após doença até 31/03/2022, tiveram um índice de massa corporal (IMC) médio de 25.1 kg/m 2, sendo que 41.9% destes PS apresentavam excesso de peso ou obesidade. As alterações analíticas mais frequentemente encontradas foram a elevação da Velocidade de Sedimentação (VS) e proteína C reativa. Na radiografia de tórax, 45 PS apresentavam alterações, e na TC de tórax 14 apresentavam alterações típicas de sequelas de pneumonia por SARS-CoV-2. Relativamente à avaliação da função respiratória, 45 (17%) apresentavam diminuição da difusão do CO e 3 (1.1%) apresentavam alterações espirométricas compatíveis com um padrão obstrutivo. Dos 267 PS, 10 (3.7%) tiveram necessidade de internamento no Serviço de Medicina Interna, 4 deles tiveram também necessidade de internamento na Unidade de Cuidados Intensivos (UCI) e/ou Unidade de Cuidados Intermédios (UCIM). O tempo médio de diagnóstico após início de sintomas foi de 1.6 dias. No total foram realizadas 233 avaliações de IgG anti-nucleocapsídeo e 116 avaliações de IgG anti-spike. Quanto maior o tempo da infeção até obtenção do IgG anti-nucleocapsídeo, menor o nível de IgG anti-nucleocapsídeo. Relativamente à IgG anti-spike, quanto maior o tempo da infeção até obtenção do IgG anti-spike, maior o nível de IgG anti-spike (estatisticamente não significativo). Relativamente à presença de exposição tabágica e/ ou comorbilidades, 154 (62%) tinham pelo menos exposição tabágica e/ou uma comorbilidade prévia ao diagnóstico de SARS-CoV-2, sendo as mais comuns: patologia osteoarticular/ reumatológica, patologia respiratória, patologia do foro psíquico e hipertensão arterial (HTA). Relativamente à vacinação, a 31/03/2022, dos 267 PS avaliados em consulta de MT, 257 (96%) tinham esquema vacinal completo e 10 (3.7%) não tinham recebido nenhuma vacina por opção. Relativamente à variável Tempo de Absentismo, em média os trabalhadores estiveram ausentes por esta infeção 7 semanas. Dos 267 PS, apresentaram em média sintomatologia relevante durante 3.1 semanas, sendo os sintomas mais comuns mialgias (75%), anosmia e/ou ageusia (69%), cefaleias (66%), tosse (55%), dispneia (46%), estado subfebril (46%) e febre (42%). Apenas 5 (1.9%) dos PS foram totalmente assintomáticos. Deste grupo de PS, 169 (64%) apresentavam sintomas residuais: 47% cansaço e 39% outros sintomas residuais. Conclusão: Dos 267 PS que tiveram consulta de MT após doença até 31/03/2022, o tempo médio de diagnóstico após início de sintomas foi de 1.6 dias; o tempo médio de presença de sintomatologia relevante foi de 3.1 semanas e o tempo médio de absentismo foi de 7 semanas. 62% eram do sexo feminino, com uma média de idades de 39 anos. A maior idade e/ ou um maior IMC estão correlacionados com maior tempo de presença de sintomas relevantes. No nosso estudo verificou-se que o ter estado internado em Medicina Interna aumentou significativamente o tempo de fim de sintomas relevantes e o tempo de absentismo. Relativamente à vacinação, apesar da nossa taxa de vacinação (96%) ser superior à taxa a nível nacional, europeia e mundial, continuamos a ter cerca de 4% de PS que hesitaram e optaram pela não vacinação
Papéis com elevada estabilidade dimensional
No full textTese de Programa Doutoral em Biorrefinarias apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaO papel é um material dimensionalmente ativo, sofrendo deformações no plano e/ou fora do plano com a ocorrência de variações da temperatura e/ou da humidade relativa. A ondulação do papel, ou curl, é a deformação fora do plano mais comum, sendo uma propriedade crítica para a qualidade (CPQ), uma vez que pode impactar significativamente a produtividade de operações de impressão. Apesar dos mecanismos responsáveis por estes fenómenos serem razoavelmente bem conhecidos, ainda existem desafios e questões em aberto sobre como operacionalizar esse conhecimento na prática e sobre como caraterizar os principais fatores responsáveis pelo seu desenvolvimento. Por outras palavras, é necessário trabalho de investigação adicional para integrar o conhecimento teórico e experimental relativo a estes fenómenos dimensionais em protocolos, tecnologias e métodos que sejam eficientes e fáceis de implementar, e que assegurem valor acrescentado para as empresas. Deste modo, desenvolveu-se uma abordagem integrada para apoiar a indústria papeleira na produção de papéis de impressão e escrita com elevada estabilidade dimensional. Dedicou-se um foco especial à variação da orientação de fibras (OF) nas duas faces do papel, o principal fator estrutural responsável pelo desenvolvimento de curl. As principais linhas de investigação realizadas no âmbito desta tese são descritas brevemente nos próximos parágrafos. Desenvolveu-se e validou-se uma metodologia para inferir as propriedades elásticas e dimensionais do papel, consistindo na integração de resultados isotrópicos com relações teóricas baseadas em energia. A metodologia requer a realização de trabalho experimental reduzido, permitindo ao produtor de papel correlacionar análises laboratoriais com o desempenho na fábrica, para atuar proactivamente no processo de produção para evitar potenciais problemas de qualidade. Desenvolveu-se e implementou-se com sucesso uma metodologia baseada em análise de imagem para estimar a OF no plano na superfície do papel. Esta metodologia é portátil e económica, fornecendo resultados exatos e consistentes, e apresentando potencial para aplicação na indústria, nomeadamente para medição em linha da OF. Desenvolveu-se e validou-se uma metodologia baseada na delaminação do papel para caraterizar a OF ao longo da espessura (ou direção ZD) do papel. A metodologia fornece informação sobre a variação da OF entre as duas faces do papel, e faculta conhecimento associado à dinâmica do fluxo na seção de formação da máquina de papel. Esta metodologia pode ser usada para otimização do processo, desenvolvimento de produto, e para atividades de resolução de problemas de curl. O método da placa aquecida dobrada (ou hot bend) para medição de curl foi também testado e desenvolvido. Este teste é rápido e garante a obtenção de resultados precisos. Desenvolveu-se e testou-se um procedimento para diagnosticar as causas de problemas de curl. O procedimento é simples e fácil de implementar, fornecendo resultados confiáveis de modo rápido. O procedimento integra diversos métodos experimentais, incluindo os que foram desenvolvidos neste trabalho para caraterizar a OF do papel (na superfície e na direção ZD) e para medir o potencial para desenvolvimento de curl. A implementação industrial das metodologias/procedimentos desenvolvidos nesta tese deve permitir reduzir o tempo de diagnóstico necessário para encontrar as causas das falhas, e, com a acumulação do conhecimento adquirido pela sua aplicação ao longo do tempo, o número de eventos relacionados com o desenvolvimento de curl também deve diminuir, como consequência da aplicação de ações de mitigação para minimizar a ocorrência e/ou o impacto das causas-raíz identificadas. Com a produção de papéis com maior estabilidade dimensional, espera-se um aumento do nível de satisfação dos clientes, uma vez que a eficiência das operações finais de conversão (ex., impressão) será superior.Paper is a dimensionally active material, which suffers in-plane and/or out-of-plane deformations with changes of temperature and/or relative humidity. Curl is the most common out-of-plane deformation, and is a critical to quality (CTQ) property, since it can significantly impact the productivity of printing operations. Although its underlying mechanisms are reasonably well understood, there are still open questions and challenges on how they can be operationalized in practice and how the relevant drivers can be characterized. In other words, more research work is required to integrate the experimental and theoretical knowledge concerning these phenomena into value-adding, efficient and actionable protocols, methods and technology. With this in mind, an integrated approach was developed to support the papermakers producing fine papers with improved dimensional stability. A special focus was devoted to the fiber orientation (FO) two-sidedness, the main papermaking structural factor behind the development of curl. The main research lines conducted in this thesis’ research work, are briefly described in the next paragraphs. A framework was devised and validated to infer elastic and dimensional properties of paper, combining isotropic results with theoretical energy-based relationships. The framework requires minimal experimental work, allowing the papermaker to correlate laboratory experiments with plant performance, and proactively act on the production process, to avoid potential quality problems. An image-based methodology was successfully developed and implemented to estimate the in-plane FO at the paper surface. This portable and inexpensive methodology provides accurate and consistent results, presenting good potential for industrial translation, namely for online assessment of FO. A sheet-splitting based methodology to characterize the FO across the thickness (or ZD) of paper was developed and validated, providing the level of FO two-sidedness of paper, and offering insights into the flow dynamics in the forming section of the paper machine. This technique can be used for process optimization, product development, and curl troubleshooting activities. The hot bend curl method was also tested and fine-tuned. This test is fast and leads to precise results. A procedure to diagnose the causes of curl-related problems in the paper industry was developed and tested. The procedure is simple and easy to implement, providing fast and reliable results. It integrates several experimental methodologies, including those that were developed in this work to characterize the FO of paper (both at the paper surface and in the ZD direction) and to assess the curl potential. The implementation by papermakers of the methodologies/procedures developed in this thesis’ work should reduce the diagnosis time to find the root causes of curl, and, with the accumulation of knowledge from its usage over time, the number of curl-related events are also expected to decrease, as a consequence of implementing mitigating actions to minimize the occurrence and/or impact of the identified root-causes. With the production of papers that are more dimensionally stable, the level of satisfaction of customers is also expected to increase, as the efficiency of the final conversion operations (e.g., printing) will be higher.Outro - Project inpactus – innovative products and technologies from eucalyptus, Project N.º 21874 funded by Portugal 2020 through European Regional Development Fund (ERDF) in the frame of COMPETE 2020 nº246/AXIS II/2017
Estudos de citotoxicidade de aerogeis de silica organicamente modificados
No full textDissertação de Mestrado Integrado em Engenharia Química apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaSince their discovery, aerogels, especially those made of silica, have revolutionized the world of materials. Thanks to their unique physicochemical properties, these materials are increasingly occupying important positions in different areas, from construction to biomedical applications. Their recent appearance in the consumer's daily life and their high tendency to release nanoparticles when handled are currently raising serious doubts in terms of public health. However, there is still an alarming lack of literature regarding its harmful effects both for the human body and for its structural unit – the cell. In this sense, the main objectives of this work are to help fill in the existing lack of information about the cytotoxic potential of silica aerogels and to evaluate the potential influence on cytotoxicity of the different chemical groups present in aerogels' structure. In order to accomplish all the established objectives, eleven different aerogels were synthesized through the sol-gel methodology coupled with different surface modification and drying techniques, in an attempt to obtain the greatest possible variability in terms of material surface properties and functional groups present in the structure (more specifically: hydroxyl, amine, thiol, vinyl and methyl). Then, for each sample, suspensions with different concentrations of aerogel in cell culture medium were prepared (25, 100, 250, and 500 µg/mL). To evaluate the cytotoxic profile of the samples, cell viability tests were carried out using the Alamar Blue assay. The percentage of cytotoxicity of each sample was determined by analyzing the colorimetric differences detected using UV-Vis spectrophotometry, after a 48 hours incubation period of the 3T3-L1 cell line.From the twenty-two tests conducted, it was concluded that, in general, all the samples showed a remarkably similar cytotoxicity profile, regardless of their chemical composition, therefore it is not possible to draw any specific conclusion about the influence of the different functional groups present. However, throughout the analysis of the results, the influence of other factors became evident, such as: i) the influence of the aerogel’s concentration in the incubation medium, resulting in percentages of cell viability between 70 and 90% for low concentrations (25-100 µg/mL) and between 20 and 55% for higher concentrations (250-500 µg/mL), and ii) the effect of other material properties, such as particle size and surface charge, with a tendency for a slight increase in cytotoxicity, the smaller the nanoparticle and the less negative its surface charge.Desde a sua descoberta, os aerogéis, especialmente os de sílica, têm vindo a revolucionar o mundo dos materiais. Graças às suas propriedades físico-químicas únicas, estes materiais ocupam posições de relevo em diversas áreas desde a construção civil até à área biomédica. O seu recente aparecimento no quotidiano do consumidor e a sua elevada tendência para libertar nanopartículas aquando do seu manuseamento, levantam dúvidas em termos de segurança para a saúde pública. Todavia, existe ainda uma alarmante falta de literatura no que diz respeito aos seus eventuais efeitos nocivos quer para o corpo humano, quer para a sua unidade estrutural – a célula. Neste sentido, o presente trabalho tem como principais objetivos ajudar a colmatar a falta de informação existente acerca do potencial citotóxico dos aerogéis de sílica e avaliar a influência da composição química e propriedades dos aerogéis na sua possível citotoxicidade.Para cumprir com todos os objetivos estabelecidos, onze aerogéis diferentes foram sintetizados através da metodologia sol-gel acoplada a diferentes técnicas de modificação de superfície e secagem, na tentativa de obter a maior variabilidade possível em termos das propriedades de superficie destes materiais e dos grupos funcionais presentes na estrutura (mais concretamente: hidroxilo, amina, tiol, vinil e metilo). De seguida, para cada uma das amostras, foram preparadas suspensões com diferentes concentrações de aerogel em meio de cultura celular (25, 100, 250 e 500 µg/mL). Para avaliar o perfil citotóxico das amostras, foram realizados testes de viabilidade celular, utilizando o ensaio de Alamar Blue, determinando-se a percentagem de citotoxicidade de cada amostra através das diferenças colorimétricas detetadas por espetrofotometria de UV-Vis, após períodos de incubação de 48 horas com a linha celular 3T3-L1.Dos vinte e dois testes realizados conclui-se que, de uma forma geral, todas as amostras apresentaram um perfil de citotoxicidade bastante semelhante, independentemente da sua composição química, não sendo por isso possível retirar nenhuma conclusão concreta acerca da influência dos diferentes grupos funcionais presentes. No entanto, ao longo da análise, tornou- se evidente a influência de outros fatores como: i) a concentração do aerogel no meio de incubação, resultando em percentagem de viabilidade celular entre os 70 e os 90% para concentrações baixas (25-100 µg/mL) e entre os 20 e 55% para concentrações mais elevadas (250-500 µg/mL), e ii) o efeito de outras propriedades dos materiais, como o tamanho de partícula e a carga superficial, existindo uma tendência de aumento ligeiro de citotoxicidade com a diminuição do tamanho da nanopartícula e menos negativa a sua carga superficial
The Impact of Ergonomics on Performance Improvement in Workcells: A Case Study from the Wooden Furniture Industry
No full textDissertação de Mestrado em Engenharia e Gestão Industrial apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaA busca incessante pelo aumento de produtividade e altos padrões de qualidade, constitui um desafio constante para as organizações. Perante este contexto, a ergonomia desempenha um papel fundamental na otimização de processos de trabalho, garantindo as condições de trabalho adequadas para os operadores e minimizando os riscos ergonómicos associados às atividades que desempenham.A presente dissertação tem como objetivo o aumento de produtividade e a minimização do risco ergonómico associado a uma área de montagem manual. A área em estudo apresentava vários problemas, nomeadamente baixa atratividade para os operadores,problemas de qualidade e a necessidade de aumento de produtividade.Para enfrentar este desafio foram introduzidas as pré-montagens, com o intuito de facilitar o processo de montagem, aumentar a produtividade e reduzir o risco a lesões musculosqueléticas relacionadas com o trabalho (LMERT) a que os operadores estão expostos. Assim, foi crucial encontrar um equilíbrio entre o aumento de cadência e o nível de risco associado, de forma a não comprometer a saúde e o bem-estar dos operadores.Para além disso, o posto de trabalho responsável pelo abastecimento da área de montagem manual também foi objeto de estudo, dado que existiu a necessidade de avaliar as alterações desencadeadas perante este novo contexto. A introdução de pré-montagens resultou numa diminuição do nível de risco LMERT associado à montagem manual, contudo piorou as condições ergonómicas no posto de abastecimento. Posto isto, tornou-se imprescindível a proposta de uma nova solução para o abastecimento das pré-montagens, mais competitiva em termos de quantidade de material transportado e também mais ergonómica.Em suma, este trabalho contribuiu para o alcance do objetivo traçado pela IKEA Industry para o ano fiscal de 2025, o qual consiste na eliminação do alto risco LMERT associado a todas as suas atividades, e ainda para promover a adoção de práticas mais ergonómicas no ambiente de trabalho, visando o bem-estar dos colaboradores e acompetitividade das organizações.The relentless pursuit of increased productivity and high-quality standards posesa constant challenge for organisations. Within this context, ergonomics plays a crucial role in optimising work processes, ensuring suitable working conditions for operators and mitigating the ergonomic risks associated with their activities.This dissertation aims to increase productivity and minimise the ergonomic risk associated with a manual assembly area. The area under study presented several challenges, including low attractiveness for operators, quality problems and the need for increasedproductivity.To address this challenge, pre-assemblies were introduced to facilitate the assembly process, boost productivity, and reduce the risk to work-related musculoskeletal disorders (WMSDs) to which operators are exposed. Thus, achieving a balance between heightened production pace and the associated risk level became paramount to safeguard the well-being of operators.Additionally, the workstation responsible for supplying the manual assembly area was also studied, since there was a need to assess the changes instigated by this novel context.The introduction of pre-assemblies resulted in a decrease in the WMSD risk level associated with manual assembly, however it also exacerbated the ergonomic conditions at the supply station. Consequently, it became imperative to propose a new solution for the pre-assembly supply process that optimizes material transportation quantities and enhances ergonomic conditions.In conclusion, this work contributed to the achievement of the goal set by IKEA Industry for the fiscal year 2025, which is to eliminate the high WMSD risk associated with all its activities, and to promote the adoption of more ergonomic practices in the work environment, aiming at the employees' well-being and the organization's competitiveness
Herbário Médico da Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra (séc. XIX); as plantas na raiz do desenvolvimento de medicamentos
No full textDissertação de Mestrado em Biodiversidade e Biotecnologia Vegetal apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaAtualmente, 25% dos medicamentos à base de plantas presentes na farmacopeia moderna são de origem vegetal, sendo vários medicamentos sintéticos inspirados em compostos químicos isolados de plantas. Nos países em desenvolvimento, os produtos de origem natural são utilizados como remédio sendo, para a maior parte da população, a única opção de tratamento possível. Inúmeros compostos vegetais impactaram e mudaram a medicina, alguns exemplos são: a morfina, um analgésico isolado em 1816 da Papaver somniferum L.; a galantamina, um inibidor da acetilcolinesterase utilizado na Doença de Alzheimer, isolado em 1952 da Galanthus woronowii Losinsk. e o paclitaxel, um citostático isolado em 1971 da Taxus brevifolia Nutt. Contudo, apesar da sua grande importância e papel que desempenham na saúde humana, o conhecimento sobre plantas medicinais é ainda escasso. A origem dos princípios ativos dos medicamentos é muitas vezes desconhecida, quer pelo público em geral, quer também por quem os prescreve. A importância de valorizar esta fonte terapêutica não é apenas um tópico moderno, e esta coleção constitui um valioso exemplo de transferência de conhecimento. Reconhecendo a importância de promover o conhecimento das plantas medicinais, no século XIX, Júlio de Sande Sacadura Botte, professor de Materia Medica, Pharmacologia e Pharmacia, na Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra, sentiu a necessidade de materializar as suas explicações teóricas em algo fácil de compreender. Assim, pediu a Júlio Henriques, então Diretor do Jardim Botânico da Universidade de Coimbra, para compilar um herbário representativo de plantas medicinais, de modo que os estudantes de medicina pudessem conhecer as plantas de que provinham vários medicamentos bem conhecidos. O herbário é constituído por 998 exemplares, com 771 espécies, organizado em 22 pastas segundo os usos terapêuticos das espécies. A brilhante ideia de Sacadura Botte, de atribuir uma identidade às fontes de vários compostos, serviu de inspiração a, para no século XXI, se usar esta coleção na sensibilização da importância das plantas medicinais como potenciais fontes de medicamentos. Este trabalho pretende preservar este Herbário Médico Histórico de enorme valor patrimonial, pedagógico e científico, bem como contribuir para a disseminação e comunicação de ciência e literacia em saúde, ao estabelecer a ligação entre as espécies de plantas, os seus compostos ativos e os medicamentos destes derivados que se encontram atualmente no mercado. Os nomes científicos manuscritos nas etiquetas serão atualizados e toda a coleção será fotografada e informatizada, associando uma imagem de alta qualidade a cada exemplar restaurado (pré e após restauro). Doze das 771 espécies foram selecionadas para o desenvolvimento de painéis informativos com a história de cada espécie, como projeto piloto para a sua disseminação na promoção de literacia em saúde. Este trabalho possui também uma importância significativa no apelo à preservação da biodiversidade e sustentabilidade. A preservação das plantas medicinais constitui um investimento na nossa própria saúde, uma vez que as plantas possuem moléculas únicas com mecanismos de ação desconhecidos na saúde humana com grande potencial para se tornarem novas fontes de moléculas a serem transformadas em inovadoras soluções de saúde. Muitas plantas que no passado eram empregues no tratamento de várias doenças e as práticas a estas associadas tornaram-se esquecidas, perdidas no passado. A compilação dos usos destas plantas no século XIX pode inspirar novas investigações com extratos de plantas dessas espécies e o seu teste em modelos de doenças incuráveis ou com tratamentos menos eficazes disponíveis atualmente.Presently, 25% of herbal drugs in modern pharmacopeia are plant-based, while several synthetic drugs are inspired by chemical compounds isolated from plants. In developing countries, natural products are used as remedies, being for the most part of the population the only option for treatment.Some examples of plant compounds that changed medicine are morphine, an analgesic isolated in 1816 from Papaver somniferum L.; galantamine, an acetylcholinesterase inhibitor used in Alzheimer's disease isolated in 1952 from Galanthus woronowii Losinsk.; and paclitaxel, a cytostatic isolated in 1971 from Taxus brevifolia Nutt. Despite the great importance and role in the population´s health, knowledge of medicinal plants is scarce. The origin of the active principles of medicines is often unknown, either by the general public, or by those who prescribe them. The importance of valuing this therapeutic source is not just a modern topic, with this collection being a valuable example of knowledge transfer. Attending to the importance of promoting knowledge of medicinal plants, in the 19th century, Júlio de Sacadura Botte, professor of Materia Medica, Pharmacology and Pharmacy, in the Faculty of Medicine of the University of Coimbra, felt the necessity to materialize his theoretical explanations into something easy to understand. So, he asked Júlio Henriques, the Director of the Botanical Garden of the University of Coimbra, to compile a representative herbarium of medicinal plants, so that medical students could know the plants from where various well-known drugs came from. The herbarium is constituted by 998 specimens, with 771 species, and is organized into 22 folders following the therapeutic uses of the species.This brilliant idea, of giving an identity to many active compound sources, gave the inspiration in the 21st century to use this collection to raise awareness for the importance of medicinal plants as potential sources of medicines. This work aims to preserve this Historic Medical Herbarium of enormous patrimonial, pedagogical, and scientific value, but also to use this collection to contribute to the dissemination and communication of science and health literacy, by linking the plant species, their active compounds, and the medicines in the market nowadays. The scientific names handwritten in the labels will be updated, and the whole collection photographed and databased, associating a high-quality digital image with every restored specimen (record before and after restoration). Twelve out of the 771 species were selected to develop informative panels with the history of each species, as a pilot project for its dissemination to promote health literacy.Also, this work has significative importance to appeal to the preservation of biodiversity and sustainability. The preservation of medicinal plants is an investment in our health, because plants have unique molecules with unknown mechanisms of action in human diseases, with huge potential to become new sources of molecules to be translated in health solutions. Some plants were used in the past for various illnesses, and in various cases, these ancient uses became forgotten in the present. The compilation of these 19th century medicinal uses can inspire new investigations with plant extracts from those species and testing them in various models of incurable pathologies or with less effective treatments available
Hydrogeological characterisation of the eastern sector of the Mondego Alluvial Aquifer. Study of the Upstream Area of the Boavista Catchments (Pole II).
No full textDissertação de Mestrado em Engenharia Geológica e de Minas apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaThe main objective of this dissertation is the hydrogeological characterisation of the eastern sector of the Mondego Alluvial Aquifer System. The area upstream of the Boavista catchments (Pole II) was studied in order to contribute to the description and geo-metry of the aquifer. The Mondego Alluvial Aquifer System (O6) is the main target of the study.It was carried out as part of the Master's Dissertation in Geological and Mining Engineering at the Department of Earth Sciences of the Faculty of Science and Technology of the University of Coimbra.The dissertation was carried out after the Summer Internship promoted by the University of Coimbra, which took place in the Department of Earth Sciences of the Faculty of Sciences and Technology of the University of Coimbra, in the Chemical Laboratory and in the area of Hydrogeochemistry, lasting 140 hours, and which enabled basic knowledge to be acquired for the preparation of the dissertation, namely the preparation of standard samples for calibration and for validation of analytical methods; carrying out chemical analyses of inorganic constituents in natural waters and finally quality control and validation of results and their interpretation. In the field of geophysics, there was the opportunity to collaborate effectively in the acquisition, treatment and processing of data, with emphasis on the use of Ground Penetrating Radar (GPR), in order to complement the data obtained in hydrogeology. Research work was carried out to apply geophysical methods to study the geological-structural characterisation of the area and the possible location of the aquifer.Methodologically, the existing bibliography on the area under study and the surrounding region was analysed, reconnaissance and field work were carried out, with the acquisition of geophysical data (GPR - Ground Penetrating Radar) and topographic surveys, in order to be able to relate the aspects identified to the nature of the hydrogeological processes that characterise the underground environment. The above-mentioned elements, supported by digital information collected in reports and lithological records (logs) of boreholes for water abstraction in the study area (with location, size and lithologies crossed), whose data was made available by the Portuguese Environment Agency - made it possible to create conceptual hydrogeological models.A presente dissertação tem como objectivo principal a caracterização hidrogeológica do setor oriental do Sistema Aquífero das Aluviões do Mondego, tendo sido estudada a área a montante das captações da Boavista (Polo II) de forma a dar um contributo na descrição e geometria do aquífero. O Sistema Aquífero das Aluviões do Mondego(O6) constitui o principal alvo do estudo.Este foi elaborado no contexto da unidade curricular de Dissertação de Mestrado em Engenharia de Geologia e Minas do Departamento de Ciências da Terra da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra.A dissertação foi efetuada após o Estágio de Verão promovido pela Universidade de Coimbra que decorreu no Departamento de Ciências da Terra da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra, no Laboratório Químico e na área de Hidrogeoquímica, com duração de 140 horas, e que permitiu adquirir conhecimentos básicos para a elaboração da dissertação, nomeadamente a preparação de amostras padrão para calibração e para validação de métodos analíticos; a realização de análises químicas de constituintes inorgânicos em águas naturais e por fim o controlo de qualidade e validação de resultados e a sua interpretação. No âmbito da geofísica houve a oportunidade de colaborar de forma efetiva na aquisição, tratamento e processamento de dados com destaque para a utilização do Ground Penetrating Radar (GPR), de forma a complementar os dados obtidos na hidrogeologia. Desenvolveu-se um trabalho de investigação que visava aplicação de métodos geofísicos no estudo da caracterização geológico-estrutural da área e possível localização do aquífero.Metodologicamente recorreu-se à análise da bibliografia existente sobre a área em estudo e região enquadrante, foram realizados reconhecimentos e trabalho de campo, com aquisição de dados geofísicos (GPR - Ground Penetrating Radar) e levantamentos topográficos, de modo, a poder relacionar os aspetos identificados com a natureza dos processos hidrogeológicos que caracterizam o meio subterrâneo. Os elementos acima referidos, com suporte em informação digital recolhida em relatórios e registos litológicos (logs) de furos para captação de água implantados na área de estudo (com localização, dimensionamento e litologias atravessadas), cujos dados foram disponibilizados pela Agência Portuguesa do Ambiente – possibilitaram a realização de modelos hidrogeológicos conceptuais
Desenvolvimento de Técnicas para Análise e Otimização da Eficácia de Estratégias de Degradação Direcionada de Proteínas Aplicadas a Tau no Contexto da Doença de Alzheimer
No full textDissertação de Mestrado em Biologia Celular e Molecular apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaA doença de Alzheimer (DA), responsável por 50% a 70% de todos os casos de demência no mundo, é também a sétima causa de morte globalmente. Devido ao envelhecimento da população global, estima-se que a prevalência da DA aumente dos cerca de 55 milhões na atualidade, para mais de 150 milhões em 2050.DA é uma doença neurodegenerativa complexa que compromete progressivamente as funções cognitivas dos pacientes. Embora as disfunções relacionadas com a memória sejam consideradas o sintoma mais característico, a sintomatologia desta doença abrange uma ampla gama de alterações cognitivas, comportamentais e psicológicas. Nos estágios mais avançados da DA, a crescente intensidade dos sintomas leva a que os pacientes deixem de ser capazes de realizar tarefas simples do dia-a-dia e a que se tornem completamente dependentes de assistência por parte de familiares ou cuidadores profissionais.Os principais marcos histopatológicos associados à DA são as placas senis causadas pela deposição exacerbada de amilóide-β e os agregados neurofibrilares de tau, desencadeados pelo processo menos estudado de hiperfosforilação desta proteína. Apesar do intenso fluxo de investigação centrada nesta doença, muitos mecanismos subjacentes à sua origem e progressão ainda estão por ser descobertos. Até à data, apenas duas terapias modificadoras de doença direcionadas à patologia de amilóide-β foram aprovadas pela FDA e uma pela EMA. Apesar das fortes correlações entre a patologia de tau e a sintomatologia da DA, nenhuma terapia direcionada à patologia de tau foi aprovada até ao momento. Para além disso, as terapias aprovadas não têm capacidade para parar a progressão da doença. Apesar dos progressos feitos nos últimos anos, existe ainda uma necessidade urgente de desenvolver novas abordagens terapêuticas para a DA.A degradação direcionada de proteínas (DDP) é uma modalidade terapêutica emergente que utiliza moléculas sintéticas para direcionar seletivamente proteínas para mecanismos de degradação intracelular. O desenvolvimento de estratégias de DDP para combater a agregação proteica que caracteristicamente ocorre no contexto de doenças neurodegenerativas é um conceito promissor.Neste projeto, começámos por desenvolver um ensaio de imunoprecipitação de lisossomas que nos permitirá demonstrar o modo de ação de uma AUtophagy TArgeting Chimera (AUTAC), utilizando um modelo celular clonal de DA onde a agregação de tau é induzida utilizando amostras de tau patológica proveniente de pacientes humanos. Para além disso, estabelecemos também um protocolo de ultracentrifugação de gradiente de sacarose para fracionar subpopulações dessas mesmas amostras de tau, com o objetivo de as caracterizar, e com base nisso, desenvolver PROteasomal TArgeting Chimeras (PROTAC) e outras moléculas de DDP mais eficientes no futuro.Alzheimer's disease (AD) is the seventh cause of death in the world and the most common trigger of dementia, responsible for 50% to 70% of all cases around the globe. Moreover, due to the global population aging, the already high prevalence of AD is predicted to increase from about 55 million to over 150 million in 2050.As a complex neurodegenerative disorder, AD progressively weakens cognitive function. While memory impairment is considered a hallmark symptom, the symptomatology of AD extends far beyond it, encompassing a wide range of cognitive, behavioral, and psychological changes. In advanced stages of AD, the increasing symptom intensity causes patients to stop being able to perform simple day-to-day tasks and to become completely dependent on assistance provided by caregivers. The primary histopathological hallmarks associated with AD are the extracellular senile plaques caused by exacerbated amyloid deposition and the intracellular tau neurofibrillary tangles triggered by the less studied process of tau hyperphosphorylation. Despite the intense flow of research focusing on this disease, many mechanisms underlying its onset and progression still need to be discovered. Only 2 disease-modifying therapies targeting amyloid-β pathology have been approved thus far by the FDA and 1 by the EMA. Despite strong correlations between tau pathology and AD symptomatology, no therapy targeting tau has been approved to date. Furthermore, the approved terapies are not able to stop the progression of the disease. Consequently, there is a pressing burden to develop novel therapeutic approaches for AD. Targeted protein degradation (TPD) is an emergent therapeutic field employing small synthetic molecules to selectively target proteins for intracellular degradation pathways. Developing TPD-based approaches to tackle protein aggregates in neurodegenerative diseases is a very promising concept. Here, we first developed a lysosomal immuno-precipitation assay that will allow us to demonstrate the mode of action of a tau AUtophagy TArgeting Chimera (AUTAC) in a human AD-tau seeded cellular model. Additionally, we established a sucrose ultracentrifugation protocol to fractionate subpopulations of human AD-tau seeds, which will help us characterize these samples and improve the efficiency of a PRoteasome TArgeting Chimera (PROTAC) and other TPD molecules in the future