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Vitamin D - Relationship with lifestyle and morbidity
No full textDissertação de Mestrado em Antropologia Médica e Saúde Global apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaIntrodução: A vitamina D (VD) é uma hormona única, com efeitos pleiotrópicos, podendo ser adquirida através da dieta (colecalciferol ou ergocalciferol) ou sintetizada na pele, através da exposição solar (colecalciferol). Após a absorção e/ou síntese, passa para a circulação sanguínea e sofre uma hidroxilação a nível hepático, formando o calcidiol [25(OH)D]. Posteriormente, é hidroxilado a nível renal, passando à forma ativa da VD: calcitriol [1,25(OH)2D]. Este é metabolicamente dependente da paratormona e exerce funções em praticamente todas as células, o que é corroborado pela ampla expressão dos seus Vitamin D Receptors (VDR). O calcitriol estimula a absorção intestinal de cálcio e fósforo, a reabsorção renal de cálcio e a mobilização de cálcio e de outros minerais do osso. O calcitriol tem muitas outras funções biológicas, entre elas a inibição da proliferação celular e da angiogénese e o estímulo da produção de insulina. Nas últimas décadas, a temática da VD tem estado em ampla discussão, especialmente no que concerne a eventuais benefícios a nível de prevenção de doenças e promoção da saúde e do bem-estar. Os baixos níveis séricos de calcidiol poderão estar associados a um risco aumentado de diversas patologias, nomeadamente autoimunes, neoplásicas, cardiovasculares, neurológicas. Os benefícios da suplementação de VD também tem sido alvo de forte discussão, pois, por um lado, ainda está por comprovar a relação causa-efeito entre o défice de VD e a patologia não esquelética e, por outro lado, se é uma medida custo-efetiva. Contudo, o benefício da suplementação já foi demonstrado na prevenção de fraturas osteoporóticas e quedas, bem como na prevenção de diabetes mellitus em indivíduos com pré-diabetes. Objetivos: avaliar a relação entre os níveis séricos de VD e determinadas variáveis sociodemográficas, estilo de vida e morbilidades; avaliar o consumo médio diário de VD. Métodos: Foi aplicado um questionário a 576 utentes, entre os 18 e os 80 anos, da Unidade de Cuidados de Saúde Personalizados de Seia (concelho – Seia; distrito – Guarda; 40º de latitude Norte). Foi recolhida informação clínica relevante de cada utente e solicitada a análise laboratorial da concentração sérica de 25(OH)D. Resultados/Discussão: Na amostra em estudo, 69.6% dos utentes apresentaram níveis séricos de 25(OH)D ≤ 50 nmol/L, compatíveis com “Deficiência”. O valor médio calculado para a amostra foi de 41.5±18.1 nmol/L, o que está, claramente, abaixo do recomendado pela Direção-Geral da Saúde. Além de terem sido encontradas relações estatisticamente significativas, e já esperadas, para as variáveis “idade” (p=0.001), “sazonalidade” (p=0.001) e “tempo de exposição solar” (p=0.045), também se verificou a mesma condição para “atividade profissional” (p=0.005) e “conhecimento sobre VD” (p=0.018). Quanto ao consumo estimado de VD, observou-se uma média de 144.7±39.8 UI, com uma diferença estatisticamente significativa para a variável “sexo” (p=0,004). Para os “antecedentes patológicos”, foram encontradas relações estatisticamente significativas para “Depressão” (p=0.04), “Dislipidemia” (p=0.024), “Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica (DPOC)” (p=0.044) e “Neoplasias Malignas” (p=0.023). Nestas patologias, a deficiência de VD pode ser um fator predisponente para a sua ocorrência ou uma consequência da própria patologia. Conclusão: Neste estudo, a maioria dos utentes revelou deficiência em VD, pelo que deve ser promovida uma educação para a saúde da população no sentido de adotar hábitos de vida saudável que possibilitem incrementar os níveis séricos desta vitamina, nomeadamente a ingestão de ovos e peixes gordos e uma exposição solar moderada e responsável. De salientar que, mesmo adotando este tipo de medidas, é difícil atingir-se níveis séricos iguais ou superiores a 75 nmol/L, fundamentais para que ocorra uma correta homeostasia de todos os sistemas do organismo. Após a realização deste trabalho, propõe-se que seria benéfica a suplementação universal de VD em alimentos básicos, como farinhas e leite, dado que se trata de alimentos baratos e de uso universal. Esta seria, simultaneamente, uma forma de redução de incidência de patologias crónicas, de melhoria da qualidade de vida da população e de redução dos gastos em saúde. Tendo em consideração os resultados obtidos, com particular ênfase na possível relação entre o défice de VD e Depressão, Dislipidemia, DPOC e Neoplasias Malignas, sugere-se a realização futura de estudos-satélite, com vista à ampliação dos conhecimentos nesta área.Introduction: Vitamin D (VD) is a unique hormone, with pleiotropic effects, and can be acquired through the diet (cholecalciferol or ergocalciferol) or synthesized in the skin, through sun exposure (cholecalciferol). After absorption and/or synthesis, it passes into the bloodstream and undergoes hydroxylation in the liver, forming calcidiol [25(OH)D]. Subsequently, it is hydroxylated renally, turning into the active form of VD: calcitriol [1,25(OH)2D]. This is metabolically dependent on parathyroid hormone and exerts functions in practically all cells, which is corroborated by the wide expression of its Vitamin D Receptors (VDR). Calcitriol stimulates intestinal absorption of calcium and phosphorus, renal reabsorption of calcium, and mobilization of calcium and other minerals from bone. Calcitriol has many other biological functions, including inhibiting cell proliferation and angiogenesis and stimulating insulin production. In recent decades, the topic of VD has been widely discussed, especially with regard to possible benefits in terms of disease prevention and promotion of health and well-being. Low serum levels of calcidiol may be associated with an increased risk of various pathologies, including autoimmune, neoplastic, cardiovascular and neurological diseases. The benefits of VD supplementation also have been the subject of strong discussion, as, on the one hand, the cause-effect relationship between VD deficit and non-skeletal pathology has yet to be proven and, on the other hand, whether it is a cost-effective measure. However, the benefit of supplementation has already been demonstrated in the prevention of osteoporotic fractures and falls, as well as in the prevention of diabetes mellitus in individuals with prediabetes. Objectives: to evaluate the relationship between serum VD levels and certain sociodemographic variables, lifestyle and morbidities; to evaluate the average daily consumption of VD. Methods: A questionnaire was administered to 576 users, between 18 and 80 years old, registered in the Personalized Health Care Unit of Seia (municipality – Seia; district – Guarda; 40º North latitude). Relevant clinical information was collected from each user and laboratory analysis of serum 25(OH)D concentration was requested. Results/Discussion: In the study sample, 69.6% of users had serum 25(OH)D levels ≤ 50 nmol/L, compatible with “Deficiency”. The average value calculated for the sample was 41.5±18.1 nmol/L, which is clearly below that recommended by the Direção-Geral da Saúde. In addition to having found statistically significant relationships, and already expected, for the variables “age” (p=0.001), “seasonality” (p=0.001) and “sun exposure time” (p=0.045), the same condition was also verified for “professional activity” (p=0.005) and “knowledge about VD” (p=0.018). Regarding the estimated consumption of VD, an average of 144.7±39.8 IU was observed, with a statistically significant difference for the variable “sex” (p=0.004). For “pathological antecedents”, statistically significant relationships were found for “Depression” (p=0.04), “Dyslipidemia” (p=0.024), “Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)” (p=0.044) and “Malignant Neoplasms” (p=0.023). In these pathologies, VD deficiency may be a predisposing factor for their occurrence or a consequence of the pathology itself. Conclusion: In this study, the majority of users revealed a deficiency in VD, which is why health education should be promoted to the population in order to adopt healthy lifestyle habits that make it possible to increase serum levels of this vitamin, namely the intake of eggs and fatty fish, and moderate and responsible sun exposure. It should be noted that, even adopting these types of measures, it is difficult to achieve serum levels equal or greater than 75 nmol/L, which are essential for correct homeostasis of all the body's systems. After carrying out this work, it is proposed that universal supplementation of VD in basic foods, such as flour and milk, would be beneficial, given that these are cheap foods with universal use. This would be, simultaneously, a way of reducing the incidence of chronic pathologies, improving the population's quality of life and reducing health spending. Considering the results obtained, with particular emphasis on the possible relationship between VD deficit and Depression, Dyslipidemia, COPD and Malignant Neoplasms, it is suggested that satellite studies be carried out in the future, with a view to expanding knowledge in this area
Cocaine and quercetin: experimental animal model - easyPET.3D and [18F]-FDG in brain functional studies
No full textTrabalho de Projeto do Mestrado em Engenharia Biomédica apresentado à Faculdade de Ciências e TecnologiaA cocaína é a segunda droga mais consumida em todo o mundo. Estima-se que, no ano de 2020, existiam cerca de 21,6 milhões de consumidores de cocaína a nível mundial. Os custos socioeconómicos e socioculturais associados à sua dependência são elevados e constituem uma preocupação mundial. Além disso, a dependência de cocaína possui efeitos nefastos na saúde física e mental dos consumidores. Esta droga exerce um impacto profundo no sistema límbico, constituído por regiões cerebrais responsáveis pela emoção, motivação e processamento de recompensas. Quando consumida, a cocaína perturba o funcionamento normal deste sistema cerebral, bloqueando a recaptação de catecolaminas. O consumo repetido de cocaína pode levar a alterações estruturais e funcionais neste sistema, regulando vias neuronais associadas ao comportamento de procura de droga e à dependência.Apesar das graves consequências provenientes do consumo de cocaína, ainda não existe nenhuma medicação aprovada para o seu tratamento. É crucial a procura de terapêuticas que tenham a capacidade de atenuar ou eliminar o comportamento aditivo promovido pela cocaína. As benzodiazepinas são atualmente a terapêutica mais utilizada, permitindo uma gestão de sintomas que acompanham frequentemente a abstinência. Embora capazes de proporcionar um alívio desses sintomas, é importante reconhecer que esta terapêutica comporta, ela própria, um risco significativo de dependência. Esta situação paradoxal representa um desafio no tratamento da dependência da cocaína, uma vez que substituir uma substância viciante por outra não é a solução ideal. Neste sentido surge o interesse de uma alternativa terapêutica que consiga proporcionar a mesma sensação de bem-estar que a cocaína fornece aos consumidores, mas sem o risco associado de dependência. A quercetina, um flavonóide encontrado em frutas e legumes, tem vindo a despertar interesse devido às suas propriedades neuroprotetoras, anti-inflamatórias e antioxidantes. Esta substância mostra-se promissora na atenuação dos danos cerebrais associados à dependência, reduzindo os sintomas provocados pela abstinência e influenciando o comportamento de procura de drogas. A quercetina representa uma opção natural e potencialmente mais segura do que as terapêuticas até agora disponíveis.No presente estudo, utilizaram-se duas estirpes de murganhos (BALB/c (+) e C57BL/6J) para o estudo das alterações metabólicas e histológicas, provocadas por diferentes níveis de exposição a uma baixa dose de cocaína – exposição única, dupla e tripla – e posterior efeito de uma terapêutica com quercetina nas regiões cerebrais mais frequentemente afetadas pelo consumo desta droga: hipocampo (HIP), amígdala (AMY), córtex pré-frontal (PFC), tálamo (TH) e corpos estriados (STR). Para tal, utilizou-se um sistema de aquisição de imagens tomográficas cerebrais por tomografia por emissão de positrões (PET) dedicado a pequenos roedores – o easyPET.3D. Para a aquisição das imagens, utilizou-se um radiofármaco emissor de positrões, a [18F]-fluorodesoxiglicose ([18F]-FDG), que permite detetar quais as regiões cerebrais metabolicamente mais ativas após administração da cocaína e da quercetina, substâncias utilizadas neste trabalho. No que se refere à análise histológica, esta envolveu a colheita cuidadosa dos cérebros, seguida da aplicação de um protocolo de processamento histológico adequado à microscopia ótica convencional. Constatou-se que a cocaína promove tanto alterações metabólicas como estruturais nas regiões analisadas, mesmo em baixa dose. Verificou-se ainda que a estirpe C57BL/6J é mais sensível à cocaína do que a estirpe BALB/c (+). Isto porque a quercetina foi capaz de retornar a valores basais a atividade metabólica de todas as regiões cerebrais na estirpe BALB/c (+), em todos os graus de exposição à cocaína, após cinco administrações. Por outro lado, o mesmo não aconteceu na estirpe C57BL/6J, onde a AMY e o PFC foram as regiões cerebrais metabolicamente mais afetadas após exposição dupla e tripla no caso da AMY e tripla no caso do PFC. Histologicamente, ambas as estirpes apresentaram lesões celulares induzidas pelos diferentes graus de exposição à cocaína – quanto maior o grau, maior a severidade. A quercetina demonstrou, ainda, ser capaz de reduzir a gravidade dos efeitos induzidos pela cocaína a nível histopatológico, aquando da sua administração após o final do consumo, não sendo, no entanto, capaz de reverter muitos dos danos morfológicos e estruturais provocados pela droga. Embora a quercetina não consiga reverter completamente todos os danos histológicos induzidos pela cocaína, demonstrou a notável capacidade de restaurar a atividade metabólica (e, portanto, a maioria da função) em regiões cerebrais cruciais. Isto sugere que o tratamento com quercetina pode potencialmente promover a recuperação das vias neuronais, melhorando a recuperação e atenuando alguns dos défices cognitivos e comportamentais associados à dependência da cocaína.Cocaine is the second most widely used drug in the world. It is estimated that in 2020 there were approximately 21.6 million cocaine users worldwide. The socio-economic and socio-cultural costs associated with its addiction are high and are a global concern. Furthermore, cocaine addiction has detrimental effects on the physical and mental health of users. This drug profoundly affects the limbic system, consisting of brain regions responsible for emotion, motivation, and reward processing. When consumed, cocaine disrupts the normal functioning of this brain system by blocking the reuptake of catecholamines. Repeated cocaine use can lead to structural and functional changes in this system, regulating neural pathways associated with drug-seeking behaviour and addiction. Despite the serious consequences of cocaine use, there is currently no approved medication for its treatment. It is crucial to seek therapies that can attenuate or eliminate the addictive behaviour promoted by cocaine. Benzodiazepines are currently the most widely used therapy, allowing for the management of symptoms that often accompany withdrawal. Although they can provide relief from these symptoms, it is important to recognize that this therapy itself carries a significant risk of addiction. This paradoxical situation represents a challenge in the treatment of cocaine addiction, since replacing one addictive substance with another is not the ideal solution.This has led to interest in a therapeutic alternative that can provide the same feeling of well-being that cocaine gives to consumers, but without the associated risk of addiction. Quercetin, a flavonoid found in fruits and vegetables, has been attracting interest due to its neuroprotective, anti-inflammatory and antioxidant properties. This substance shows promise in mitigating brain damage associated with addiction, reducing withdrawal symptoms, and influencing drug-seeking behaviour. Quercetin represents a natural and potentially safer option than the therapies available so far.In the present study, two strains of mice (BALB/c (+) and C57BL/6J) were used to study the metabolic and histological changes caused by different levels of exposure to a low dose of cocaine – single, double and triple exposure – and the subsequent effect of quercetin therapy on the brain regions most frequently affected by cocaine consumption: hippocampus (HIP), amygdala (AMY), prefrontal cortex (PFC), thalamus (TH) and striatum (STR). To do this, a brain imaging system for positron emission tomography (PET) dedicated to small rodents has been used – easyPET.3D. A positron-emitting radiopharmaceutical, [18F]-fluorodeoxyglucose ([18F]-FDG), was used to acquire the images, making it possible to detect which brain regions are most metabolically active after administration of cocaine and quercetin, the substances used in this work. The histological analysis involved careful collection of the brains, followed by the application of a histological processing protocol suitable for conventional optical microscopy.It was found that cocaine promotes both metabolic and structural changes in the regions analysed, even at low doses. It was also found that the C57BL/6J strain is more sensitive to cocaine than the BALB/c (+) strain. Quercetin was then able to return the metabolic activity of all brain regions to baseline in the BALB/c (+) strain, at all degrees of cocaine exposure after five administrations. On the other hand, this was not the case in the C57BL/6J strain, where AMY and PFC were the brain regions most metabolically affected after double and triple exposure for the AMY and triple exposure for the PFC. Histologically, both strains showed cell damage induced by different degrees of cocaine exposure – the higher the degree, the greater the severity. Quercetin was also shown to be able to reduce the severity of the effects induced by cocaine at histopathological level when administered after the end of consumption, although it was not able to reverse much of the morphological and structural damage caused by the drug.Although quercetin cannot completely reverse all the histological damage induced by cocaine, it has demonstrated the remarkable ability to restore metabolic activity (and, therefore, most function) in crucial brain regions. This suggests that treatment with quercetin could potentially promote the recovery of neuronal pathways, improving recovery and attenuating some of the cognitive and behavioural deficits associated with cocaine addiction.FC
Targeting dysfunctional perivascular adipose tissue in type 2 diabetes
No full textDissertação de Mestrado em Química Medicinal apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaDiabetes mellitus is a chronic metabolic disease that has been progressing and affects all age groups and both sexes. Its prevalence increases with age in the global population. Often, type 2 diabetes mellitus is a consequence of chronic disease, as is the case with obesity. It is typically associated with vascular complications and endothelial dysfunction. When the vasculature is damaged, the production of nitric oxide (NO) is affected, preventing it from performing its vasodilator and anti- atherogenic functions. The perivascular adipose tissue (PVAT) is responsible for exerting various vasodilator and anti-inflammatory functions. In the presence of inflammation, PVAT can alter its phenotype and modify its secretory profile, which contributes to vascular dysfunction. The dietary supplement of nitrate, beetroot juice, is converted into nitrite in the body and subsequently into nitric oxide, leading to an increase in NO availability. This can result in reduced inflammation and increased vasodilation, factors necessary for maintaining proper vascular function. Therefore, the aim of this study was to investigate the effect of a nitric oxide donor (beetroot juice) on perivascular adipose tissue (PVAT)and its impact on endothelial dysfunction in Goto-Kakizaki (GK) rats. GK rats, a non-obese animal model of type 2 diabetes, with 8 months old were used. Treatment of GK rats with this supplement improved fasting glucose levels, insulin tolerance, and significantly reduced systemic triglyceride levels. At the vascular level, evaluation of endothelial function in the aorta and PVAT tissue in this animal model led to the conclusion that this supplement significantly ameliorated endothelial dysfunction in diabetic GK rats. The evaluation of inflammatory markers using CD36 and nitrotyrosine antibodies on the vascular wall allowed to observe an improvement in macrophage inflammation and oxidative stress, respectively. The study characterized some of the beneficial effects of the dietary supplement of nitrate, beetroot juice, on vascular dysfunction in type 2 diabetes mellitus, thus inferring that this supplement may contribute to a potentially innovate therapeutic approach aimed at reducing complications associated with this condition.A diabetes mellitus é uma doença metabólica crónica que tem vindo a progredir e queafeta todas as faixas etárias e ambos os sexos. A sua prevalência aumenta com a idade na população mundial. Frequentemente a diabetes mellitus tipo 2 é consequência de doenças crónicas como é o caso da obesidade. Está tipicamente associada acomplicações vasculares e a disfunção endotelial. Quando a vasculatura está danificada, a produção de óxido nítrico (NO) é afetada impossibilitando-o de realizar as suas funções vasodilatadoras e anti-aterogénicas. O tecido adiposo perivascular (PVAT) é responsável por exercer diversas funções vasodilatadoras e anti-inflamatórias. Quando ocorre inflamação, o PVAT pode alterar o seu fenótipo e modifica o seu perfil secretor o que contribuiu para a disfunção vascular. O suplemento dietético de nitrato, sumo de beterraba, é convertido em nitrito no organismo e posteriormente em óxido nítrico conduzindo a um aumento na disponibilidade de NO, pode levar a uma redução da inflamação e um aumento da vasodilatação, fatores estes necessários para manter um bom funcionamento da vasculatura. Para tal, e como objetivo deste trabalho, pretendeu-se estudar o efeito de um dador de NO (sumo de beterraba) no PVAT e o respetivo impacto na disfunção endotelial em ratos Goto-Kakizaki (GK). Foram utilizados ratos GK, modelo animal de diabetes tipo 2 não obesa com 8 meses de idade. O tratamento dos ratos GK com este suplemento melhorou os níveis da glicemia em jejum,a tolerância à insulina e reduziu significativamente os níveis sistémicos de triglicerídeos. A nível vascular, a avaliação da função endotelial da artéria aorta e do tecido PVAT, neste modelo animal, permitiu concluir que este suplemento melhorou significativamente a disfunção endotelial de ratos diabéticos GK. A avaliação de marcadores inflamatórios com os anticorpos CD36 e nitrotirosina na parede vascular permitiu observar uma melhoria ao nível da inflamação de macrófagos e de stress oxidativo, respetivamente. Oestudo permitiu caracterizar alguns dos efeitos benéficos do suplemento dietético de nitrato, sumo de beterraba, na disfunção vascular na diabetes mellitus tipo 2 e assim, inferir que este suplemento pode contribuir para uma potencial e inovadora abordagemterapêutica que permita reduzir as complicações associadas a esta patologia.FC
"Influência da solubilidade dos fármacos na variabilidade intra-voluntário nos parâmetros farmacocinéticos, em estudos cruzados em saudáveis."
No full textDissertação de Mestrado em Química Medicinal apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaA farmacocinética é um determinante crucial da exposição do indivíduo ao medicamento e, portanto, da eficácia e segurança do medicamento. Desta forma, os estudos farmacocinéticos são uma parte importante do desenvolvimento da maioria dos medicamentos.Nos estudos clínicos com parâmetros farmacocinéticos, devem ser tidas em conta as variabilidades inter-indivíduos e intra-indivíduos (ISCV).A adoção de um desenho cruzado evita o efeito da variabilidade interindividual no resultado do estudo. No entanto, ainda existe uma fonte de variabilidade que precisa ser considerada: a variabilidade intra-sujeito interocasional. Para minimizar a interocasião intra-individuo, as unidades de farmacologia clínica costumam padronizar todos os fatores ambientais entre os diferentes períodos de estudo. No entanto, apesar de todos os esforços, uma proporção significativa de estudos falha ou leva a resultados inconclusivos devido à falta de poder estatístico causada por uma variabilidade intra-indivíduo inesperadamente alta. Portanto, a previsão da possível extensão da variabilidade intra- indivíduo é altamente importante na concepção da escala apropriada de estudos farmacocinéticos humanos, como estudos de bioequivalência.Entre os diversos fatores que provocam uma alta variabilidade na absorção oral de fármacos, estão os desvios nas condições fisiológicas do trato gastrointestinal (TGI) de voluntários afetando a dissolução e permeação de fármacos até mesmo no mesmo indivíduo (intra-indivíduo). Por exemplo, a secreção de ácidos biliares no intestino delgado promove a dissolução de drogas pouco solúveis para aumentar a biodisponibilidade. Por outro lado, foi relatado que a ingestão frequente de alimentos reduz a absorção oral de drogas da classe III da BCS. Esses fatos indicam que a baixa solubilidade e a baixa permeabilidade dos fármacos podem causar não apenas a absorção oral incompleta, mas também representar uma fonte de alta variabilidade.Outra fonte de variabilidade refletida nos parâmetros farmacocinéticos provém de desvios da atividade metabólica devido à mudança na depuração corporal total das drogas. Uma das razões para a variabilidade intra-indivíduo é a solubilidade in vivo do fármaco no trato gastrointestinal (GIT).Yamashita e Tachiki investigaram fatores de risco para incorrer em bioinequivalência em estudos de BE usando parâmetros físico-químicos e farmacocinéticos de ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) e descobriram que, no que diz respeito a drogas BCS classe I e classe III, não há risco quando o valor da razão AUC/Dose for superior a 18x 10^-6 h/mL. No entanto, quando a razão é inferior a esse valor de corte, uma alta variabilidade é mostrada através dos perfis farmacocinéticos e parâmetros derivados (Cmax e AUC). Para BCS classes II e IV, nenhuma relação clara entre o racio AUC/Dose e ISCV foi obtida, mostrando que não apenas fatores relacionados a APIs, mas também aqueles relacionados a formulações orais podem contribuir para variações nos perfis farmacocinéticos de drogas pouco solúveis em água, uma vez que a absorção oral de tais drogas é governada pelo perfil de dissolução in vivo da formulação.Neste projeto pretende-se investigar uma possível relação entre a solubilidade de fármacos e o ISCV% descrito na literatura, obtido em estudos de bioequivalência realizados com os respectivos fármacos.Pharmacokinetics are a crucial determinant of subject’s drug exposure, and therefore of drug’s efficacy and safety. Therefore, pharmacokinetic studies are an important part of the development of most medicines.In designing clinical studies with pharmacokinetic endpoints, both inter-subject and intra-subject (ISCV) variabilities should be taken into account.The adoption of a crossover design avoids the effect of interindividual variability on the study outcome. However, there remains a variability source that needs to be considered: inter-occasion intra-subject variability. To minimize inter-occasion intra-subject, clinical pharmacology units use to standardize all environmental factors among the different study periods. However, despite all efforts made, a significant proportion of studies fails or led to inconclusive results due to lack of statistical power caused by unexpectedly high intrasubject variability. Therefore, prediction of the possible extent of intra-subject variability is highly important in designing the appropriate scale of human pharmacokinetic studies, as bioequivalence studies.Among the several factors causing high variability in oral drug absorption, are deviations in physiological conditions in the gastrointestinal tract (GIT) of volunteers affecting dissolution and permeation of drugs even in the same individual (intra-subject). For example, bile acid secretion into the small intestine promotes de dissolution of poorly soluble drugs to enhance the bioavailability. On the other hand, it was reported that the food intake often reduced the oral absorption of BCS class III drugs. These facts indicate that low solubility and low permeability of drugs may cause not only the incomplete oral absorption but also may represent a source of high variability.Another source of variability reflected in the pharmacokinetic parameters comes from deviations of the metabolic activity due to the change in total body clearance of drugs. One of the reasons for intrasubject variability is the in vivo drug solubility within the gastrointestinal tract (GIT).Yamashita and Tachiki have investigated risk factors to incur the bioinequivalence in BE studies using physicochemical and pharmacokinetic parameters of active pharmaceutical ingredients (APIs) and found that, as far as BCS class I and class III drugs are concerned, there is no risk when the value of AUC/Dose ratio is greater than 18x10^-6 h/mL. However, when the ratio is less than this cut-off value, a high variability is shown through the pharmacokinetic profiles and derived parameters (Cmax and AUC). For BCS class II and IV, no clear relationship between AUC/Dose ratio and ISCV was obtained showing that not only factors relating to APIs but those relating to oral formulations may contribute to variations in pharmacokinetic profiles of poorly water-soluble drugs, since the oral absorption of such drugs is governed by the in vivo dissolution profile from the formulation.In this project it is intended to investigate a potential relationship between drug’s solubility and described ISCV% obtained from the literature for bioequivalence studies performed with the respective drugs
Adsorção de Substâncias perfluoroalquiladas usando adsorventes de base sílica
No full textDissertação de Mestrado em Engenharia Química apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaPer- and polyfluoroalkyl substances (PFAS) encompass a myriad of synthetic and remarkably enduring chemical compounds, which have found extensive utility across a diverse spectrum of global industries. Due to their remarkably unyielding fluorine-carbon (F-C) bonds, they persist within the environment, meriting the sobriquet of forever chemicals. The substantial production volumes coupled with their release in nature have collectively present both environmental and health hazards.Consequently, a plethora of treatment modalities have been scrutinized, encompassing classical adsorption techniques such as carbonaceous adsorbents and ion exchange resins, alongside advanced treatment processes like advanced oxidation and advanced reduction processes.Despite efforts made, due to the inherent stability and significant challenges related to PFAS compound degradation, it’s necessary to explore new, unique, and innovative approaches. This leads to the development of a specialized silica-based aerogel designed to adsorb PFAS molecules, namely perfluorooctanoic acid (PFOA), perfluorooctanesulfonic acid (PFOS), and perfluorobutanesulfonic acid (PFBS). Thus, the purpose of this work is to develop a customized silica-based aerogel and testing its adsorption performance in both batch and continuous tests.To achieve this, a quantitative approach utilizing UV-Vis spectrometry was employed for the detection of PFOS, subsequently expanded to include PFOA and PFBS. This quantification method hinges on the formation of ion complexes between methylene blue and per- and polyfluoroalkyl substances (PFAS), followed by their extraction into an organic phase, chloroform.Subsequently, a series of silica-based adsorbents were synthesized, involving variations in the proportions of silica precursors, surface modifications, and different drying procedure. The selected aerogels underwent morphological analysis via Scanning Electron Microscopy (SEM) and elemental analysis, complemented by the assessment of their surface charge through zeta potential measurements. Additionally, Fourier-Transform Infrared Spectroscopy (FTIR) was employed to ascertain the potential degradation of the aerogels upon exposure to water.After these characterizations, adsorption experiments were conducted to derive equilibrium isotherms and kinetics for all three PFAS compounds. The mass of the aerogel was systematically altered to discern its impact on the adsorption outcomes. Lastly, a conclusive assessment involved continuous-flow adsorption tests targeting PFOS to evaluate the sustained adsorptive performance of the synthesized aerogel.Regarding the outcomes, concerning the quantitative method, the method seems to be robust for all three evaluated PFAS compounds, demonstrating very linear calibration curves.Concerning the synthesized aerogels, the optimal configuration was observed in the aerogel formulation characterized by a composition of 25% TEOS, 70% MTMS, and 5% APTES, dried via freeze drying. This particular variant exhibited superior attributes as evidenced by SEM images, showcasing a prevalence of larger pores with heterogeneous surface characteristics. Additionally, the zeta potential measurements unveiled a distinctly positive surface charge of 22.9 mV, given by the incorporation of amine into its matrix. While varying the L/S (liquid-to-solid) ratio, it became apparent that for both PFOA and PFOS, alterations in this ratio did not exert a significant influence on the removal percentages. However, in the case of PFBS, optimal ratios were identified at 700, representing a lower mass of aerogel, as well as 100, increasing the mass of aerogel.In terms of adsorption performance, the aerogel exhibited remarkable removal efficiencies, surpassing 70% for PFBS and exceeding 90% for both PFOA and PFOS in the majority of the experiments. Notably, PFOA and PFOS displayed a high affinity towards the aerogel, as evidenced by their H-type equilibrium isotherm behavior. This distinctive pattern precluded the successful fitting of any model to the empirical data. In contrast, PFBS exhibited an equilibrium isotherm consistent with Henry’s type isotherm. In relation to kinetics, the fit of any model to the adsorption data of the three assessed PFAS compounds proved unfeasible, given their propensity to become predominantly adsorbed within the initial two minutes of the experimental time frame. Nevertheless, the kinetic behaviour of PFBS allowed for the verification of some degree of desorption for these molecules over time.Due to time constraints, the fixed-bed adsorption experiment was exclusively conducted with PFOS. Following the adjustment of flow rates to avert column pressurization, it was determined that, even after a 6-hour testing period, at a flow rate of 2 mL/min, employing 100 mg of aerogel, the aerogel remained significantly distant from the point of saturation, thus not obtaining the breakthrough curve.As substâncias per-polifluoroalquiladas (PFAS) englobam uma miríade de compostos químicos sintéticos e extraordinariamente duradouros, que encontraram grande utilidade num espetro diversificado de indústrias globais. Devido às suas ligações flúor-carbono (F-C) notavelmente resistentes, persistem no ambiente, merecendo o apelido de produtos químicos eternos. Os volumes substanciais de produção, juntamente com a sua libertação na natureza, apresentam coletivamente riscos para o ambiente e para a saúde. Consequentemente, uma infinidade de modalidades de tratamento tem sido examinada, abrangendo técnicas de adsorção clássicas como adsorventes de carbono e resinas de permuta iónica, assim como processos de tratamento avançados como oxidação avançada e processos de redução avançados.Consequentemente, foi analisada uma grande variedade de modalidades de tratamento, incluindo técnicas de adsorção clássicas, como adsorventes carbonáceos e resinas de permuta iónica, juntamente com processos de tratamento avançados, como processos avançados de oxidação e redução.Apesar dos esforços efetuados, devido à estabilidade inerente e aos desafios significativos relacionados com a degradação dos compostos PFAS, é necessário explorar abordagens novas, únicas e inovadoras. Isto leva ao desenvolvimento de um aerogel especializado à base de sílica, concebido para adsorver moléculas de PFAS, nomeadamente o ácido perfluorooctanóico (PFOA), o ácido perfluorooctanossulfónico (PFOS) e o ácido perfluorobutanossulfónico (PFBS). Assim, o objetivo deste trabalho é desenvolver um aerogel personalizado à base de sílica e testar o seu desempenho de adsorção com testes em descontínuo e contínuos.Para tal, foi utilizada uma abordagem quantitativa utilizando a espetrometria UV-Vis para a deteção de PFOS, posteriormente alargada para incluir o PFOA e o PFBS. Este método de quantificação baseia-se na formação de complexos iónicos entre o azul de metileno e os PFAS, seguida da sua extração para uma fase orgânica, o clorofórmio.Após estas caracterizações, foram efetuadas experiências de adsorção para obter isotérmicas de equilíbrio e cinética para os três compostos PFAS. A massa do aerogel foi sistematicamente alterada para discernir o seu impacto nos resultados da adsorção. Por fim, uma avaliação conclusiva envolveu testes de adsorção em fluxo contínuo visando o PFOS para avaliar o desempenho de adsorção sustentado do aerogel sintetizado.Relativamente aos resultados, no que diz respeito ao método quantitativo, o método parece ser robusto para os três compostos PFAS avaliados, demonstrando curvas de calibração muito lineares.Em relação aos aerogéis sintetizados, a configuração ideal foi observada na formulação de aerogel caracterizada por uma composição de 25% TEOS, 70% MTMS e 5% APTES, secos via liofilização. Esta variante particular exibiu atributos superiores como evidenciado por imagens SEM, mostrando uma prevalência de poros maiores com características de superfície heterogénea. Além disso, as medições do potencial zeta revelaram uma carga de superfície nitidamente positiva de 22,9 mV, dada pela incorporação de amina na sua matriz.Variando o rácio L/S (líquido-sólido), verificou-se que, tanto para o PFOA como para o PFOS, as alterações deste rácio não exerceram uma influência significativa nas percentagens de remoção. No entanto, no caso do PFBS, foram identificados rácios ótimos de 700, representando uma menor massa de aerogel, bem como de 100, aumentando a massa de aerogel.Em termos de desempenho de adsorção, o aerogel exibiu eficiências de remoção notáveis, ultrapassando 70% para PFBS e excedendo 90% para ambos PFOA e PFOS na maioria das experiências. Notavelmente, PFOA e PFOS exibiram uma alta afinidade para o aerogel, como evidenciado pelo seu comportamento na isotérmica de equilíbrio do tipo H. Este padrão distinto impediu o ajuste bem sucedido de qualquer modelo aos dados experimentais. Em contrapartida, o PFBS apresentou uma isotérmica de equilíbrio consistente com a isotérmica do tipo Henry.Em relação à cinética, o ajuste de qualquer modelo aos dados de adsorção dos três compostos PFAS avaliados revelou-se inviável, dada a sua propensão para se tornarem predominantemente adsorvidos nos dois minutos iniciais do período experimental. No entanto, o comportamento cinético do PFBS permitiu verificar algum grau de dessorção destas moléculas ao longo do tempo.Devido a restrições de tempo, a experiência de adsorção em leito fixo foi realizada exclusivamente com PFOS. Após o ajuste das taxas de fluxo para evitar a pressurização da coluna, foi determinado que, mesmo após um período de teste de 6 horas, a uma taxa de fluxo de 2 mL/min, empregando 100 mg de aerogel, o aerogel permaneceu significativamente distante do ponto de saturação, não obtendo assim a curva de rutura.Em conclusão, o aerogel sintetizado à base de sílica exibiu um desempenho notavelmente robusto, mostrando um imenso potencial. Nomeadamente, o PFOA e o PFO
The principle of environmental non-retrogression in the licensing regime: a study based on legislative changes of Portugal and Brazil
No full textDissertação de Mestrado em Direito apresentada à Faculdade de DireitoO princípio da proibição do retrocesso visa impedir a regressão dos padrões atuais de preservação ambiental fixados no direito. Esse princípio deve ser invocado para avaliar a legitimidade de iniciativas legislativas que busquem diminuir o patamar de tutela do meio ambiente. O licenciamento ambiental é um importante instrumento preventivo. O Decreto-Lei 11/2023 de Portugal e o Projeto de Lei (PL) 2.159/2021 do Brasil (anterior PL 3.729/2004) determinam alterações neste instrumento que muito provavelmente esvaziarão a sua aplicação. As modificações mais preocupantes são as que retiram totalmente a exigência de licenças e de estudos ambientais em casos especificados. Realizou-se uma revisão bibliográfica sobre princípio da proibição do retrocesso ambiental e licenciamento, além de uma análise da legislação vigente e do projeto de lei do Brasil. Esta dissertação objetiva discutir as alterações legislativas de Portugal e do Brasil, apontando se elas podem ser aceitáveis por não configurarem um retrocesso ambiental. No final, foi preciso ressaltar a necessidade de priorizar a proteção do ambiente e de utilizar os princípios ambientais para entender as nuances de cada modificação. Na dúvida, sempre devemos evitar o retrocesso ambiental e exigir o licenciamento, principalmente quando se trata de atividades reconhecidamente poluidoras. A simplificação do regime de licenciamento deve formar um instrumento mais eficiente, que promova um processo célere, com mecanismos de fiscalização efetivos, e que garanta o desenvolvimento sustentável e o atendimento dos princípios ambientais. O problema é que as mudanças legislativas em diversos momentos priorizam o setor econômico, o avanço da transição enérgica e a expansão da infraestrutura. O licenciamento deveria buscar compatibilizar a atividade econômica com a preservação do meio ambiente.The principle of non-retrogression aims to prevent the regression of the current environmental preservation standards defined by law. This principle must be invoked to assess the legitimacy of legislative initiatives that seek to reduce the level of environmental protection. Environmental licensing is an important preventive instrument. Decree-Law 11/2023 of Portugal and Bill 2.159/2021 of Brazil (formerly Bill 3.729/2004) set changes to this instrument that will most likely invalidate its application. The most worrying changes are those that completely remove the requirement for licenses and environmental studies in specified cases. A bibliographic review of environmental licensing and principle of prohibition of retrogression was carried out, as well as an analysis of the current legislation and Brazil law project. This dissertation aims to discuss the legislative changes in Portugal and Brazil, pointing out whether they can be acceptable for not configuring an environmental setback. In the end, it is necessary to emphasize the need to prioritize environmental protection and to use environmental principles to understand the nuances of each modification. In doubt, we should always avoid environmental setbacks and demand licensing, especially when it comes to activities that are known to be polluting. The simplification of the licensing regime should form a more efficient instrument, which promotes a quick process, with effective inspection mechanisms, and which guarantees sustainable development and compliance with environmental principles. The problem is that legislative changes at several times prioritize the economic sector, the advancement of energetic transition, and the expansion of infrastructure. Environmental licensing should seek to reconcile economic activity with environmental preservation
Avaliação dos Mediadores no Filme Lacrimal antes e após o Cross-linking da córnea
No full textTrabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina apresentado à Faculdade de MedicinaA córnea é a camada mais externa do globo ocular. É convexa e cobre a íris, a pupila e a câmara anterior, continuando-se com a esclera. Tem a principal função de proteger o globo ocular e refratar a luz para permitir que a imagem visual seja focada na retina. Esta capacidade é comprometida quando a córnea se deforma progressivamente formando uma protusão cónica. Chama-se a esta patologia queratocone, que leva à perda da acuidade visual e é dificilmente reversível.Atualmente, um dos tratamentos mais comuns do queratocone tem o intuito de aumentar a rigidez biomecânica da córnea e parar a progressão da doença através da cirurgia de cross-linking, que consiste na reticulação do colagénio da córnea pela aplicação de riboflavina e de radiação ultravioleta A. Os resultados são variáveis entre doentes, facto este que ainda não tem uma explicação precisa.Com este estudo, o nosso objetivo é identificar uma relação causal entre citocinas inflamatórias e resultados cirúrgicos para melhorar a otimização do cross-linking e melhorar a qualidade de vida dos doentes. Com este propósito, foram recrutados 35 doentes e 19 controlos. Os dados tomográficos, a acuidade visual e as condições patológicas e fisiológicas dos pacientes foram colhidos e analisados. Além disso, duas amostras de fluido lacrimal foram colhidas do grupo de controlo e do grupo de pacientes (pré e pós-operatório), ambas com um intervalo de seis meses entre cada colheita.Os nossos resultados mostram que há uma melhoria significativa após o cross-linking em termos de acuidade visual (valor de p <0,0001) e nas medidas topográficas (Kmax e TCT) com valor de p = 0,0417 e p = 0,0003, respetivamente. A comparação das citocinas lacrimais entre o grupo de controlo, o pré e o pós-operatório do grupo de estudo não foi estatisticamente significativa. No entanto, consegue-se observar que há uma tendência para níveis mais elevados de inflamação no grupo pré-operatório.Concluindo, o nosso estudo sugere que os pacientes com queratocone têm níveis mais elevados de citocinas pró-inflamatórias e que a cirurgia de cross-linking com ablação com laser excimer reduz a inflamação do filme lacrimal 6 meses depois da cirurgia. Embora a patogénese da doença ainda não esteja totalmente compreendida, acreditamos que as nossas pesquisas contribuirão significativamente para tratamentos focados no paciente e, em última análise, levarão a uma melhor qualidade de vida dos pacientes.The cornea is the outermost layer of the eyeball, it is convex and covers the iris, pupil and anterior chamber, being continuous with the sclera. It has the main function of protecting the eye and refracting light to focus the visual image on the retina. This ability is compromised when the cornea progressively deforms forming a conical-shaped protrusion. This pathology is called keratoconus, which leads to a loss of visual acuity that is difficult to reverse.Currently, one of the most common keratoconus treatments aims to increase the biomechanical stiffness of the cornea and stop the disease progression through a cross-linking surgery, which consists in cross-linking of corneal collagen through the application of riboflavin under ultraviolet A radiation. Its outcome is significantly variable between patients, whose reason has not yet a precise explanation.With this study, our aim is to identify a causal relationship between inflammatory cytokines and surgical outcomes to improve cross-linking optimization and upgrade patient’s quality of life. For this purpose, 35 patients and 19 controls were enrolled. Tomographic data, visual acuity and pathological and physiological conditions from patients were collected and analysed. Also, two tear fluid samples were collected from each element of the control group and from the patient’s group (preoperatively and postoperatively), both with a 6-month interval between each collection.Our results show that there is a significant improvement after cross-linking in terms of visual acuity (p-value <0.0001) and topographic measures (Kmax and TCT) with p-value = 0,0417 and p-value = 0,0003 respectively. The tear cytokine comparison made between the control group, the pre-op and post-op of the study group was not statistically significant. However, it can be observed that there is a tendency towards higher levels of inflammation in the pre-operative group.Overall, our study suggests that patients with keratoconus have higher levels of pro-inflammatory cytokines and that cross-linking surgery with excimer laser ablation reduces tear film inflammation at 6 months post-op. Although the pathogenesis of the disease is not yet fully understood, we believe that this research work will contribute significantly to patient-focused treatments and ultimately lead to better quality of life for patients
Challenges during pregnancy and childbirth in obese women
No full textTrabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina apresentado à Faculdade de MedicinaA prevalência da obesidade na sociedade tem aumentado nas últimas décadas em todas as faixas etárias. Esta é uma doença crónica que afeta vários órgãos e sistemas, nomeadamente o sistema reprodutivo.A obesidade tem influência ao longo da vida da mulher, nomeadamente durante a preconceção, a gravidez e o parto, alturas extremamente importantes na sua vida. Para além disso, durante esses períodos, a formação e o desenvolvimento do feto são importantes e, uma vez que se trata de uma patologia com possibilidade de implicações nefastas para o feto e para a mãe, uma correta e regular vigilância destas mulheres durante a gestação e o pós-parto é fundamental. Na verdade, existe um aumento do risco de infertilidade na mulher obesa e, durante a gravidez, também aumenta a probabilidade de complicações, tais como aborto espontâneo, diabetes gestacional, pré-eclâmpsia e complicações no intraparto e pós-parto. Para a descendência, existem igualmente complicações resultantes da obesidade gestacional, como aumento do risco de anomalias congénitas, macrossomia, maior taxa de hospitalização em unidades de cuidados intensivos após o nascimento e aumento do risco cardiometabólico, devido ao acréscimo da probabilidade de obesidade desde a infância até à idade adulta. De facto, a obesidade materna tem impacto durante toda a vida da descendência. Atualmente, não existe consenso a nível internacional relativo à conduta a adotar em mulheres grávidas obesas. Por isso, deve proceder-se a uma abordagem individual e multidisciplinar em cada gravidez complicada por obesidade. Há uma necessidade de diretrizes mais claras e eficazes de saúde pública para a redução do excesso de peso e da obesidade na população, assim como do aumento da literacia em saúde entre as mulheres, focando-se e tendo em consideração o impacto que a obesidade tem na saúde pré-concecional, na gravidez e na saúde dos seus filhos.In the last decades the prevalence of obesity in society has increased in all age groups. This is a chronic disease that affects different organs and systems, namely the reproductive system.Obesity has an influence throughout women`s lifespan, namely during preconception, pregnancy and childbirth, extremely important times in their life. During these periods, the formation and development of the fetus are important and, since it`s a pathology with possibility of harmful implications for both fetus and mother, a correct surveillance of these women during pregnancy and postpartum is critical.There is an increased risk of infertility in obese women, and during pregnancy also increases the likelihood of complications such as miscarriage, gestational diabetes, preeclampsia, labour and postpartum complications. For the offspring there are also complications due to gestational obesity, such as increased risk of congenital anomalies, macrosomia, higher hospitalization rate in intensive care units after birth, increased cardiometabolic risk due to increased probability of obesity from childhood to adulthood. In fact, maternal obesity has an impact throughout descent`s life.Currently there is no international consensus on which conduct to adopt in obese pregnant women. Therefore, each pregnancy complicated with obesity must have an individual and multidisciplinary approach.There is a need for clearer public health guidelines to reduce overweight and obesity in population. There is also a need for more health literacy in women, that explains the impact that obesity has on preconception health, pregnancy and in their children`s health
The Microbiome in Atopic Dermatitis' Pathophysiology and Treatment
No full textTrabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina apresentado à Faculdade de MedicinaA dermatite atópica (DA), é uma doença cutânea inflamatória, crónica, recidivante e intensamente pruriginosa, com uma crescente incidência e cada vez mais reconhecida como um problema de saúde global pelos elevados custos em cuidados de saúde e pelo pesado impacto na vida dos doentes e das suas famílias.Para a elaboração deste trabalho de revisão foi feita uma pesquisa de artigos de revisão e investigação, meta-análises e revisões sistemáticas na base de dados Pubmed, e de ensaios clínicos em ClinicalTrials.gov, publicados preferencialmente nos últimos 5 anos.A DA é uma doença multifatorial com intervenção de fatores genéticos, imunes e ambientais, que em conjunto levam a vários níveis de disrupção da barreira epidérmica, desregulação imunológica cutânea e sistémica, e disbiose. A desregulação imunológica é impulsionada pelo sistema T-helper 2 (Th2) com libertação de quimiocinas e citocinas proinflamatórias, nomeadamente a interleucina-31, conhecida por causar o prurido da DA.O estudo do microbioma comensal da pele tem beneficiado dos recentes avanços tecnológicos em sequenciação genética e programas de tratamento dos dados obtidos. A constituição do microbioma da pele depende da localização anatómica, da idade do indivíduo e de fatores ambientais. A alteração do microbioma da pele, ou disbiose, está descrita em indivíduos com DA e é caracterizada por diminuição na diversidade bacteriana e aumento da colonização por Staphylococcus aureus. A disbiose é mais acentuada durante as exacerbações da doença e a taxa de colonização por S. aureus correlaciona-se com a severidade da doença.A interação entre a disbiose da pele e o hospedeiro depende de fatores relacionados com o hospedeiro (disrupção da barreira epidérmica, inflamação pelo sistema Th2) e fatores do S. aureus (fatores de virulência e moléculas de adesão ao epitélio). Gera-se um círculo vicioso entre inflamação da pele e disbiose com consequente agravamento progressivo da DA. A disbiose da pele também contribui para o prurido através da ativação de vias não-histaminérgicas. O microbioma intestinal também intervém na fisiopatologia da DA, pois é capaz de modular o sistema imune sistémico e da pele, nomeadamente através da produção de metabolitos microbianos, com efeito benéfico para o organismo humano. Na DA existe disbiose intestinal com diminuição das bactérias produtoras destes metabolitos, perdendo-se o seu efeito protetor.Terapêuticas que manipulam o microbioma da pele (probióticos tópicos) e do intestino (probióticos, prebióticos, simbióticos, posbióticos), de forma a controlar a disbiose e, consequentemente, a DA, estão a surgir e a suscitar interesse. A interação microbioma-hospedeiro, sendo tão específica de cada doente, torna difícil a possibilidade de uma solução universal, pelo que o sucesso destas novas abordagens terapêuticas provavelmente dependerá do estudo individualizado do microbioma de cada indivíduo, de forma a conseguir uma terapêutica diferenciada e dirigida a cada doente. Apesar de os resultados obtidos em vários ensaios clínicos recentes não serem suficientemente robustos para que sejam recomendadas no tratamento da DA, as terapêuticas dirigidas ao microbioma são bastante promissoras e têm potencial para, no futuro, serem utilizadas como terapêuticas adjuvantes/complementares.Atopic dermatitis (AD) is an inflammatory, chronic, recurrent, and intensely pruritic skin disease, with an increasing incidence, and is being recognized as a global health problem due to the high costs of health care and the heavy impact on the lives of patients and their families.For the elaboration of this review, a search for review and research articles, meta-analyses, and systematic reviews was conducted on the PubMed database, and clinical trials on ClinicalTrials.gov, published preferably in the last 5 years.AD is a multifactorial disease with genetic, immunologic and environmental factors, leading to various levels of skin barrier disruption, cutaneous and systemic immune dysregulation and dysbiosis. Immune dysregulation is driven by the T-helper 2 (Th2) system which releases proinflammatory chemokines and cytokines, including the interleukin-31, known for causing pruritus.The study of the skin’s commensal microbiome has benefited from the recent technological advances in genetic sequencing and data processing software. The composition of the skin microbiome varies, depending on the skin region, the patient’s age, and environmental factors. Alterations in the skin microbiome, or dysbiosis, are described in individuals with AD and correspond to a decrease in bacterial diversity and an increase in colonization by Staphylococcus aureus. Dysbiosis is more pronounced during disease flares, and the rate of S. aureus colonization correlates with disease severity.The interaction between skin dysbiosis and the host is influenced by host related factors (disruption of the epidermal barrier, inflammation by the Th2 system) and S. aureus factors (virulence factors and epithelial adhesion molecules). A vicious cycle generates between skin inflammation and dysbiosis, leading to a progressive worsening of AD. Skin dysbiosis also contributes to pruritus via non-histaminergic pathways.The gut microbiome also plays a role in the pathophysiology of AD, because it modulates the systemic and skin immune system, namely through the production of microbial metabolites that have a beneficial effect on the human body. In AD, there is proven intestinal dysbiosis with a decrease in the bacteria producent of these metabolites and their protective effect.Therapies that manipulate the skin microbiome (topical probiotics) and the gut microbiome (probiotics, prebiotics, symbiotics, postbiotics), in order to control dysbiosis and consequently AD, are emerging and spiking interest. The microbiome-host interaction is so specific to each patient that makes the possibility of a universal solution more difficult, so the success of these new therapies will likely depend on the individualized study of the microbiome of each patient, in order to achieve a differentiated and targeted therapy. Although the results obtained in several recent clinical trials are not robust enough to recommend these therapies for the treatment of AD, they are quite promising and have the potential to be used as complementary therapies in the future
History, History Education, Imagined Pasts, and 'National Identity': A Didactic Approach to the Abolition of Slavery in Portugal
No full textRelatório de Estágio do Mestrado em Ensino de História no 3º ciclo do Ensino Básico e no Ensino Secundário apresentado à Faculdade de LetrasO presente relatório insere-se numa investigação realizada no âmbito da didática da História e que foi conduzida durante a Prática Pedagógica Supervisionada. A escolha deste tema de pesquisa emergiu do meu primeiro contacto com a docência, que me permitiu verificar que a perceção do passado era amplamente moldada por uma teia complexa de ideias socialmente construídas e coletivamente sentidas sobre a “identidade nacional”.Pode considerar-se que esta reflexão e investigação têm grande relevância para o Ensino de História, para a formação dos alunos e, em última análise, para a sociedade. Isto porque a predominância da influência da “identidade nacional” e do eurocentrismo na disciplina de História e, subsequentemente, na perceção histórica dos alunos tem múltiplas consequências, nomeadamente a violação dos princípios epistemológicos, metodológicos e deontológicos da História enquanto disciplina científica o que, por sua vez, dificulta a reconstrução e análise críticas de realidades e debate sério sobre questões relevantes à sociedade. O não cumprimento das finalidades da Educação compromete o desenvolvimento do raciocínio histórico dos alunos e a construção de uma memória histórica coletiva de matriz sobretudo científica que permita que a sociedade construa leituras mais complexas e profundas acerca da realidade.Perante estas observações, procurei, através desta investigação, entender de que modo a noção de “identidade nacional” influencia a perceção histórica dos alunos de uma turma de 11º ano; perceber se o desenvolvimento do raciocínio histórico dos alunos, mediante a realização de tarefas escritas baseadas em documentos [Document-Based Questions], poderá facilitar a desconstrução de leituras do passado baseadas em pressupostos do senso comum e ajudar os alunos a produzirem interpretações históricas mais objetivas, complexas e críticas do passado.Para atingir esse objetivo, optou-se, em termos metodológicos, pela realização de um Estudo de Caso de cariz sobretudo qualitativo. Os resultados apurados sugerem que a estratégia didática proposta poderá desempenhar um papel relevante no desenvolvimento de competências associadas ao raciocínio histórico dos alunos que permitem a desconstrução de narrativas redutoras e descontextualizadas e a produção de leituras sobre o passado mais rigorosas e objetivantes.This report is part of research conducted in the field of History education during the Supervised Pedagogical Practice. The choice of this research topic emerged from my initial teaching experience, which allowed me to observe that perceptions of the past were significantly shaped by a complex web of socially constructed and collectively felt ideas about “national identity”.It can be considered that this reflection and research are of great relevance to History Education, student development, and ultimately, society as a whole. This is because the predominance of the influence of “national identity” and Eurocentrism in the History subject, and consequently, in students' historical perception, has multiple consequences, including a violation of the epistemological, methodological, and ethical principles of history as a scientific discipline. This, in turn, hinders the reconstruction and critical analysis of realities and serious debates on relevant societal issues. The failure to fulfill the purposes of education compromises students' development of historical reasoning and the construction of a predominantly scientific-based collective historical memory that would enable society to construct more complex and profound interpretations of reality.Given these observations, through this research, I sought to understand how the notion of “national identity” influences the historical perception of 11th-grade students and whether the development of students' historical reasoning, through the completion of written tasks based on Document-Based Questions (DBQs), could facilitate the deconstruction of readings of the past based on common sense assumptions and help students produce more objective, complex, and critical historical interpretations.To achieve this goal, methodologically, I opted for a mainly qualitative Case Study approach. The results suggest that the proposed didactic strategy may play a significant role in developing students' historical reasoning skills, enabling them to deconstruct reductionist and decontextualized narratives and produce more rigorous and objective readings of the past