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The influence of high energy ion implantation on the properties of porous bioceramics coatings
No full textL'augmentation de l'espérance de vie des populations des pays développés conduit à la pose de plus en plus fréquente
d'éléments prothétiques ostéo-articulaires ou dentaires. En fonction du patient et de sa pathologie, leur remplacement peut être nécessaire plus ou moins prématurément en raison de la nécrose de l'os en contact avec la surface de l'implant. L'application de biocéramiques spécifiques à la surface de l'implant sous la forme de couche mince, suivie d'un traitement ionique à haute énergie, peut réduire sensiblement le remplacement des éléments prothétiques. Dans ce travail de thèse, nous cherchons à améliorer les propriétés mécaniques et l'adhésion des couches d'hydroxyapatite à la suite d'un traitement de surface employant un faisceau de particules à haute énergie. Trois différentes doses ont été implantées : 5'1015 1016 et
2.1016 ions·cm-2. L'amélioration des propriétés mécaniques des couches a été vérifiée à l'aide de techniques de
nanoindentation et nanorayure; la modification des propriétés physico-chimiques a été mesurée grâce aux techniques RBS, NRA, DRIFTS, GXRD et EDX ; et la morphologie de surface a été abordée par des techniques AFM et MEB. À la fin de cette étude, des essais de dissolution en milieu biologique ont été mis en oeuvre. L'implantation ionique à haute énergie, appliquée avec une dose optimale et à une énergie d'accélération adaptée aux espèces implantées, conduit à des changements de topographie, à l'augmentation des propriétés mécaniques et à des modifications microstructurales des couches. L'ensemble de ces changements favorise le développement cellulaire lors des essais de dissolution in vitro.The increase of life expectancy in developed countries led to enhance prosthetic elements utilization for bone joints and dentistry applications. Depending on the patient and his pathology, their replacement may be necessary more or less prematurely, due to necrosis between bone and implant surface. The application of a bioceramic thin film onto the implant surface, followed by a treatment with high energy ions, can significantly reduce the replacement of prosthetic elements. In this thesis, we search for improve the mechanical properties and adhesion of hydroxyapatite layers deposited by pulsed laser deposition using a surface treatment of the deposit by using a beam of high energy particles. Three different doses were carried out : 5'1015 1016 and 2'1016 ions·cm-2. Improvement of mechanical properties of the layers were verified using nanoindentation and nanoscratch techniques; changes of physicochemical properties were measured by RBS, NRA,
DRIFTS, GXRD and EDX techniques; and surface morphologies have been access by AFM and SEM techniques. At last,
dissolution tests in biological environment have been implemented. The high energy ion implantation, applied to an optimal dose and adapted acceleration energy for a given implanted species leads to changes in topography, increasing mechanical properties and layer microstructural modifications. All these changes promote cell growth in in vitro dissolution test
Seasonal cerebral plasticity in two hamster species: the Djungarian hamster (Phodopus sungorus) and the Syrian hamster (Mesocricetus auratus)
No full textL’alternance des saisons est un phénomène astronomique et périodique qui a pour effet de changer les paramètres environnementaux. Par conséquent, les animaux, doivent s’adapter à ces variations en modifiant, par exemple leur poids, leur pelage, ou la période de reproduction. Les animaux utilisent la longueur du jour (la photopériode) pour synchroniser ces fonctions avec les saisons. Les variations jour/nuit sont perçues par le cerveau et transmises à la glande pinéale qui va sécréter la mélatonine uniquement pendant la nuit. Le signal mélatoninergique va diffuser dans l’ensemble de l’organisme dont le cerveau et l’axe hypothalamo-hypophysaire. Les neurones de l’hypothalamus sécrètent le GnRH (gonadotropin-releasing hormone) qui va activer les cellules gonadotropes de l’hypophyse permettant ainsi la libération de la FSH (follicle-stimulating hormone) et de la LH (luteinizing hormone). Ces deux hormones vont réguler la gamétogenèse et la synthèse des hormones sexuelles au niveau des gonades. Les changements saisonniers de la sécrétion de la mélatonine aboutissent donc au repos sexuel de l’animal en hiver. Ces changements saisonniers de l’activité reproductrice affectent donc les niveaux des stéroïdes sexuels circulants. Les stéroïdes sexuels vont rétroagir sur les structures hypothalamiques et extrahypothalamiques. Dans ce contexte, nous avons étudié les effets de ces deux hormones, régulées de façon saisonnière, sur le cerveau, chez deux espèces d’hamsters. Ces travaux ont permis de mettre en évidence des phénomènes de plasticité neuronale et gliale structurale ou neurochimique contrôlés par les deux principaux médiateurs des saisons, la mélatonine et les stéroïdes sexuels.The alternation of seasons is an astronomical and periodical phenomenon which induces changes in environmental parameters. As a consequence, animals have to adapt to these variations and for that different strategies have been developed to save energy in winter, such as variations in body weight, fur or reproductive period. Animals use photoperiod (i.e. day length) to synchronise these functions to the seasons. To decode photoperiod and adapt their physiology and behaviour, mammals rely on their photoneuroendocrine system, which includes the pineal gland and its rhythmic release of melatonin. Melatonin secretion occurs exclusively at night, and transmits the photoperiodic information to the rest of the body including the brain, and the hypothalamo-hypophyseal axis. Neurones in the hypothalamus secrete GnRH (gonadotropin-releasing hormone) which will activate the gonadotropes in the pituitary gland to produce and release FSH (follicle-stimulating hormone) and LH (luteinizing hormone). These hormones will stimulate gametogenesis and the synthesis of sex steroids at the level of the gonads. We know that the lenghtening melatonin signal towards winter leads to reproductive quiescence. Also sex steroids can feedback on the hypothalamic and extrahypothalamic structures. Accordingly, the general goal of this work was to study the effects of these two photoperiodically regulated hormones, on the brain, in two hamster species. Our results showed evidences of neuronal and glial structural or neurochemical plasticity controlled by the principal mediators of seasons, melatonin and sex steroids
Proposal of a dual system for the determination of the law applicable to international contracts within the MERCOSUR.
No full textL’objectif de cette thèse est de proposer un ensemble de principes directeurs pour l’élaboration d’une future réglementation uniforme visant à remplacer les règles actuelles de conflit de lois applicables aux contrats en général et ceux comportant une partie faible, tels les contrats de travail et de consommation, dans les États membres du MERCOSUR. La première partie décrit le système actuel de détermination de la loi applicable au fond du contrat international, en analysant d’une façon approfondie la place du principe de l’autonomie de la volonté dans le choix de la loi applicable et la diversité des règles subsidiaires applicables à défaut de choix de la loi par les parties. La seconde partie est vouée à la proposition d’un système dualiste de solution des conflits de lois pour le MERCOSUR inspirée des solutions ayant prévalu dans l’Europe communautaire (Convention de Rome de 1980 et Règlement « Rome I »), tout en prenant en compte certaines solutions retenues par les différents instruments internationaux déjà adoptés en la matière, comme la Convention de Mexico de 1994 et certaines Conventions de La Haye dans le domaine du commerce international.The objective of this thesis is to propose a set of principles that can replace the current rules of conflict of laws applicable to contracts in general as well as to contracts concerning a weaker party, such as employment and consumer contracts, in order to achieve a uniform regulation in the future for the Member States of MERCOSUR. The first part of this thesis describes the current system for determining the applicable substantive law to international contracts, by analyzing in detail the place of principle of party autonomy in the choice of law and the diversity of subsidiary rules applicable in the absence of choice of law by the parties. The second part is devoted to the proposal of a dual system for resolving conflicts of laws within the MERCOSUR, which is based on solutions that prevailed in the European Community (Rome Convention of 1980 and “Rome I” Regulation of 2008), while taking into account some of the solutions used by various international instruments already adopted, such as the Mexico City Convention of 1994, and some of the Hague Conventions in the field of international trade
Role of the mitochondrial tRNA-dependent transamidation pathway in the respiration adaptation of Saccharomyces cerevisiae.
No full textLa formation du glutaminyl (Q)-tRNAQ cytoplasmique (c) permettant l’insertion de Q dans les protéines lors de la traduction ribosomale se fait généralement par aminoacylation directe de l’ARNt par une Q-ARNt synthétase (QRS). Cependant les mécanismes de synthèse du QtRNAQ
mitochondrial (m) requis pour le bon fonctionnement de la machinerie traductionnelle organellaire ne sont toujours pas bien caractérisés. En effet, aucune mQRS n’a été retrouvée dans les génomes eucaryotiques séquencés jusqu’à ce jour. Ainsi, il est impossible de prédire quelle voie génère cet aminoacyl (aa)-ARNt dans un eucaryote donné.
Les eucaryotes ont à priori deux possibilités pour générer du Q-mtRNAQ: soit utiliser la voie directe via l’import de cQRS, ou alors utiliser une voie ARNt-dépendante de transamidation, ce qui requiert dans ce cas la présence d’une ERS non discriminante (nd) et d’une amidotransférase ARNt-dépendante (AdT) dans la mitochondrie. Nous avons montré que la protéine Pet112 fait partie d’une amidotransférase, mais également que la ndERS essentielle à la voie est l’ERS du cytoplasme qui est capable de se relocaliser dans la mitochondrie. La double localisation de la nd-cERS est contrôlée par Arc1p, son partenaire cytoplasmique.
Ces résultats représentent une avancée intéressante dans le domaine de l’aminoacylation et de l’import mitochondrial. En effet nous décrivons une nouvelle stratégie : l’utilisation d’une plateforme d’ancrage cytoplasmique afin de réguler la capacité de double-localisation d’un
seul et même produit traductionnel, suggérant que toute protéine dans un complexe pourrait être capable d’atteindre d’autres compartiments une fois relâchées. Nous avons alors montré que la transcription d’ARC1 est contrôlée par la voie de signalisation Snf1/4 qui induit la diminution de la quantité d’Arc1p lors de l’adaptation à la respiration.
Cependant ses deux partenaires, la cERS et la cMRS, restent exprimées de manière stable ce qui induit une augmentation de la quantité de leur forme libre. Les cMRS et cERS libres sont alors capables d’être importées dans le noyau et la mitochondrie respectivement, dans le but de synchroniser l’expression des partenaires de la chaîne respiratoire (RC). En effet, les partenaires de la RC sont encodés de manière séparée dans le noyau et la mitochondrie, la
cMRS promeut la transcription d’une partie des gènes de la RC qui sont encodés dans le noyau, alors que la cERS augmente le taux de traduction des partenaires de la RC produits dans la mitochondrie. En prouvant qu’Arc1p est un relai essentiel pour la voie Snf1/4 et l’adaptation à la respiration, nous décrivons pour la première fois un mécanisme de synchronisation de la chaine respiratoire. C’est ce concept qui semble être le point le plus important de mon travail, nous montrons les avantages que représente l’utilisation d’un complexe protéique en tant qu’élément synchroniseur de l’expression de gènes présents dans différents compartiments. Nous pouvons en effet penser que ce mécanisme est utilisé pour beaucoup d’autres fonctions
où la synchronisation des différents acteurs est essentielle.The formation of cytoplasmic (c) glutaminyl (Q)-tRNAQ allowing insertion of Q into proteins during ribosome-mediated translation proceeds via direct tRNA aminoacylation by a specific Q-tRNA synthetase (QRS). However, the synthesis of mitochondrial (m) Q-tRNAQ required for the specific organellar translation system is still matter of debate. In fact, no mQRS can be found in any eukaryotic genomes sequenced so far. Thus, it is almost impossible to predict which pathway, direct or indirect, generates this organellar aminoacyl (aa)-tRNA species in a given eukaryote. Eukaryotes have, a priori, two possibilities to generate a Q-mtRNAQ: either they use the direct pathway via the import the cQRS or they use an indirect tRNA-dependent transamidation pathway which implies the presence of a non discriminating (nd) ERS and of a tRNA-dependent amidotransferase (AdT) in the organelle.
We have shown that Pet112 is a part of a yeast mitochondrial amidotransferase, but also that the necessary ndERS is the cytoplasmic form of ERS (nd-cERS) which is able to be localized both in the cytoplasm and the mitochondrion. The dual localization of the nd-cERS is controlled by Arc1p, the cytoplasmic partner of the nd-cERS. This project represents an important breakthrough in the fields of aminoacylation and mitochondrial import. We describe a new strategy: the use of a cytosolic anchoring platform, for the dual localization of a single translational product, suggesting that any protein in a complex, even if well characterized in a specific subcellular compartment, might be able to reach other compartments upon release from the complex. We then show that ARC1 transcription is controlled by the Snf1/4 pathway that decreases Arc1p upon adaptation to respiration. However, its two partners, cERS and cMRS, stay stably expressed leading to an increase of the free cMRS and cERS pools. These released forms are then imported in the nucleus and the mitochondria respectively, in order to synchronize expression of respiratory chain (RC) partners. RC partners are encoded in a split manner in the nucleus and the mitochondrion, cMRS promotes transcription of a subset of the RC genes encoded by the nucleus, whereas cERS increase the translation rate of mitochondrial-encoded partners of the RC. By proving that Arc1p is an essential relay for the Snf1/4 pathway we propose for the first time a mechanism explaining how synchronization of the RC gene expression is achieved. This represents the most important conceptual change we made, in which we show the advantages of the dynamic control of a protein complex as a strategy to synchronize gene expression of genomes located in different compartments
Study of the regulatory mechanisms of apoptosis on peripheral blood mononuclear cells induced by human septic shock : role of activated protein C.
No full textLa physiopathologie du choc septique (CS) reste imparfaitement connue. La protéine C activée (PCa) réduit la mortalité par ses propriétés anticoagulantes, mais elle semble aussi moduler l'expression in vitro de gènes codant pour des molécules pro-inflammatoires ou anti-apoptotiques (Bcl-2). L’objectif était l’étude, in vivo, des mécanismes impliqués dans l’apoptose lympho-monocytaire de patients à la phase aigue du CS et l’action potentielle de la PCa.
Nous avons quantifié en temps réel l’expression des gènes Bax, Bcl-2, Bcl-xl, TNFalpha, IL-10 et IFNgamma par RT-qPCR et réalisé une analyse du transcriptome. Les résultats objectivèrent une diminution significative d’expression du gène Bcl-2 des patients qui allaient décéder. La PCa induisait une augmentation significative d’expression de Bcl-2 et de Bcl-xl et réduisait significativement l’expression intra-cytoplasmique de l’IL-10 et d’ l’IFNgamma. L’analyse du transcriptome révéla une sur-expression de 800 gènes contre une sous-expression de 980 gènes. Les 3 fonctions statistiquement les plus sous-exprimées étaient : activation du TCR, constituants du ribosome et communication intercellulaire. Les plus sur-exprimés étaient : mort cellulaire, prolifération cellulaire et voie de signalisation de IL-1. L’effet de la PCa n’avait modifié significativement que 11 gènes. En conclusion, l’apoptose lympho-monocytaire induite par le CS in vivo est due à une sous expression de Bcl-2 et la PCa restore l’activité de Bcl-2 et Bcl-xl. La PCa régule aussi la transcription intracellulaires de cytokines. L’étude du transcriptome objective d’importantes modifications des voies biologiques induites par le CS mais peu modifiées par la PCa.Pathophysiology of septic shock (SC) remains imperfectly known. Activated protein C (APC) reduces mortality in SC by its anticoagulant properties, but it also seems to modulate in vitro expression of genes encoding for pro-inflammatory or anti-apoptotic molecules (Bcl-2). The objective was to study, in vivo, mechanisms involved in apoptosis on peripheral blood mononuclear cells of patients in SC and the potential action of APC on inflammatory and immune functions. We quantified gene expressions of Bax, Bcl-2, Bcl-xl, TNFalpha, IFNgamma and IL-10 by RT-qPCR and conducted a transcriptome analysis. The results showed a significantly decreased expression of Bcl-2 of patients who were dying. APC induced a significant increase of expression of Bcl-2 and Bcl-xl and significantly reduced intra-cytoplasmic expression of IL-10 and
IFNgamma. Transcriptome analysis revealed over-expression of 800 genes against a down-expression of 980 genes. The three functions statistically most under-expressed
were :
activation of TCR, components of the ribosome and intercellular communication. The most over-expressed were : cell death, cell proliferation and signalling pathway of IL-1. APC significantly altered only 11 genes expression.
In conclusion, peripheral blood mononuclear cells apoptosis induced by CS, in vivo in humans, is due to a down-expression of Bcl-2 and APC restore the activity of Bcl-2 and Bcl-xl. APC also regulates the transcription of intracellular cytokines. The study of the transcriptome objectives significant changes in biological pathways induced by the SC but little were changed by APC
La frataxine, protéine déficiente dans l’ataxie de Friedreich : comprendre sa maturation, sa fonction et les conséquences physiopathologiques de son déficit
No full textL’ataxie de Friedreich (AF) est une maladie génétique récessive neurodégénérative due à la perte de fonction d’une protéine mitochondriale, la frataxine (FXN). La mutation majoritaire est une expansion trinucléotidique GAA dans le premier intron du gène de la frataxine (FXN), à l’origine d’une diminution sévère de la transcription. La fonction exacte de la FXN n’a pas été élucidée, mais son absence cause un déficit des enzymes à noyau Fe-S, une accumulation mitochondriale de fer et une sensibilité au stress oxydant. (1) La FXN est synthétisée sous forme d’un précurseur qui sera importé dans la mitochondrie. Sa maturation implique deux clivages. J’ai pu démontrer par spectrométrie de masse (SM) que le site final de maturation se situe entre les acides aminés 80 et 81. (2) Nous avons identifié chez un patient, une mutation R26G dans l’adressage mitochondrial de la FXN perturbant l’import dans la mitochondrie. (3) J’ai participé au développement de modèles cellulaires reproduisant les caractéristiques biochimiques de l’AF. Ces modèles sont basés sur l’expression de formes mutées de FXN humaine (G130V et I154F) dans des fibroblastes murins où le gène FXN a été inactivé. (4) Par des études d’interactions combinées à la SM, nous avons déterminé que les interacteurs de la FXN sont ISCU, NFS1 et ISD11, impliqués dans la biosynthèse des centres Fe-S. Par co-purification des quatre protéines, nous avons isolé un complexe FXN/ISCU/NFS1/ISD11. Par une approche in vivo avec des cellules en culture, nous avons montré que la déstabilisation spécifique du complexe induisait un phénotype très sévère. Ces données démontrent le rôle crucial de la FXN dans l’assemblage des centres Fe-S.Friedreich ataxia (FRDA) is a recessive neurodegenerative disease due to a loss of function of a mitochondrial protein called frataxin (FXN). The most common mutation is a GAA triplet expansion in the first intron of FXN gene causing a severe transcription alteration. The exact function of FXN is unclear but its deficiency is associated to iron-sulfur enzymes deficit, mitochondrial iron accumulation and susceptibility to oxidative stress. (1) FXN is synthesized as a precursor targeted to mitochondria. Its maturation involves two cleavages. I demonstrate by mass spectrometry (MS) that the final maturation site is localized between amino acids 80 and 81. (2) We identified in a patient, a R26G mutation in the mitochondrial targeting sequence of FXN impairing the mitochondrial import. (3) I participate to the development of cellular models that reproduce the FRDA biochemical features. These models are based on expression of mutated human FXN forms (G130V and I154F) in murine fibroblasts where the endogenous FXN gene was inactivated. (4) By interaction studies coupled to MS, we determined that FXN interacts with ISCU, NFS1, ISD11, three components of the iron-sulfur cluster biosynthesis. By co-purification tests, we isolate a FXN/ISCU/NFS1/ISD11 quaternary complex. By an in vivo approach on cell cultures, we show that destabilizing the formation of the quaternary complex causes a severe phenotype. These results demonstrate a crucial role of FXN in the iron-sulfur cluster biosynthesis
Filling of carbon nanotubes for the preparation of nano-energetic formulations
No full textLes nanothermites sont des nanomatériaux énergétiques composés d'un oxydant, le plus souvent un oxyde métallique, et d'un réducteur, comme l'aluminium ou le phosphore. Leur utilisation pratique est limitée par leur sensibilité souvent excessive aux sollicitations de friction ou de décharge électrostatique. L'incorporation de l'oxydant dans des nanotubes de carbone (NTC) — autrement dit, la séparation physique l'oxydant et du réducteur — est une nouvelle voie pour réduire la sensibilité des nanothermites.
Dans ce travail de thèse, nous avons rempli différents types de NTC avec de l'oxyde de manganèse MnOx (1,6 < x < 2,0), de l'oxyde de chrome(III), de vanadium(IV) et (V) ainsi que de l'oxyde de cuivre(II). L'infiltration des sels précurseurs a été réalisée selon différents procédés impliquant la mise en œuvre de sels dissous ou fondus et l’infiltration réactive. Préalablement à l'infiltration, les NTC ont été ouverts et/ou fonctionnalisés par des groupements oxygénés par un traitement d'oxydation.
Les nanocomposites MOx@NTC ainsi élaborés ont été utilisés pour formuler des nanothermites à sensibilité réduite. En comparaison avec les formulations de référence ne contenant pas de nanotubes, la sensibilité à la décharge électrostatique est réduite de plusieurs ordres de grandeur, tout comme d’ailleurs la sensibilité à la friction. La combustion de ces nanothermites est cependant beaucoup moins rapide que celle des formulations de référence. L'analyse des résidus de combustion a mis en évidence la formation de carbure d'aluminium en tant que produit secondaire de combustion.
Ce travail ouvre une nouvelle voie pour l'amélioration de la sécurité des systèmes pyrotechniques.Nanothermites are versatile pyrotechnic systems composed of an oxidizer, such as a metal oxide, and a fuel, such as aluminum. However, their sensitivity to mechanical stress (especially friction) and electrostatic discharges, which is often very high, restricts their practical use. Enclosing the metal oxide inside carbon nanotubes (CNT) – thus separating oxidizer and fuel – is a new way to lower the sensitivity of a nanothermite.
In this work, we filled different types of CNT with manganese oxides MnOx (1.6 < x < 2.0), chromium(III) oxide, vanadium(IV) and (V) oxide and copper(II) oxide. Different methods for the infiltration of the precursor salts (solution infiltration, molten salt, reactive infiltration) have been used. Before the infiltration, the tubes were opened and/or functionalized with oxygenated functional groups by oxidation; the oxidation kinetics were investigated, and different oxidation methods (nitric acid, air oxidation, filling with molten KOH) were compared.
The resulting nanocomposites are used to prepare reduced-sensitivity nanothermites, in which the oxidizer is replaced by the metal oxide filled CNTs. Compared to reference formulations without the addition of CNTs, the electrostatic discharge sensitivity of these compositions is decreased by several orders of magnitude, and they are completely insensitive to friction stress. The combustion of the reduced-sensitivity nanothermites is much slower than the one of the reference formulations. Analysis of the combustion residues indicates that aluminum carbide was formed as a secondary combustion product. This work shows a new route for the design of safer pyrotechnic systems
Characterization of TIF1alpha, a nuclear receptor cofactor : from transcriptional repression to liver tumorigenesis
No full textTIF1 alpha est un co-facteur des récepteurs nucléaires. Les souris knock-out TIF1 alpha générées au laboratoire développent spontanément des hépatocarcinome avec une pénétrance totale. Le premier défaut phénotypique observé est une mise en quiescence incomplète des hépatocytes dans les premières semaines post-natales. La perte d’un allèle de RARalpha rétablit un phénotype normal dans le fond TIF1alpha-/-, démontrant que RARalpha est un pro-oncogène dans le foie.
J’ai participé à la caractérisation des propriétés de suppresseur de tumeur de TIF1alpha en sur-exprimant la
protéine dans des cellules en culture. Cette méthode a permis de montrer que TIF1alpha est un frein au cycle cellulaire des hépatocytes bloquant la transition G1-S et inhibant la capacité de ces cellules à pousser en soft-agar. Nous avons d’autre part analysé des souris dans lesquelles Tif1alpha est excisé spécifiquement dans les hépatocytes pré- et post-quiescents. Ces modèles nous ont permis de valider l’aspect cellulaire-autonome de l’action de TIF1alpha et de démontrer qu’il est nécessaire pour le maintien de la quiescence hépatocytaire tout au long de la vie chez la souris.
D’autre part, la purification des complexes liés à TIF1alpha entreprise au laboratoire a identifié TIF1beta et TIF1gamma comme partenaires de TIF1alpha. Nous avons validé leur implication dans l’hépatocarcinogenèse murine grâce à des souris invalidées spécifiquement pour les deux TIF1 dans les hépatocytes. Enfin, une étude menée au laboratoire a identifié les gènes dérégulés en l’absence de TIF1alpha dans le foie. Nous avons mis en évidence qu’une partie de ces gènes est en réalité régulée par l’activité d’un rétrotransposon de type VL30 dont l’expression dépend de TIF1alpha, TIF1beta, TIF1gamma et RARalpha. Ces rétrotransposons, une fois sur-activés, provoquent des dérégulations géniques en servant de promoteur alternatif ou bien en induisant la transcription de longs ARNnc.TIF1a is a nuclear receptor co-factor. The TIF1a-/- mice develop spontaneously hepatocarcinomas with a high penetrance. The first phenotypical defect in this mutant is an incomplete entry into quiescence
of the hepatocytes. The loss of one allele of RARa suppresses this phenotype in a TIF1a-/- background, demonstrating an oncogenic function of RARa in the liver.
I took part in the characterization of TIF1a features in tumour suppression by overexpressing this protein in cultured hepatocytes. This method permitted us to demonstrate that TIF1a inhibits the G1-S transition and the ability to grow in soft-agar of these cells. Furthermore, we analysed a mouse line in which TIF1a is excised specifically in pre- and post-quiescent hepatocytes. This model allowed us to demonstrate the cell-autonomous character of TIF1a in tumour suppression and to show that it is required throughout the life of the mouse.
Secondly, a purification of TIF1a associated complexes performed in the laboratory identified TIF1b and TIF1g as TIF1a major partners. We validated their involvement in liver tumour suppression by studying mouse lines in which both TIF1 were knocked-out.
Finally, a study from our laboratory identified the genes which are deregulated in the liver upon TIF1a loss. We showed that a part of these genes is in fact regulated by the activity of a VL30 retrotransposon which expression is dependent on TIF1a, TIF1b, TIF1g and RARa. These retroelements, when overexpressed, provoke genes deregulation by functionning as alternative promoters or inducing the transcription of long ncRNA
New molecules for molecular electronics and their applications in spintronics
No full textL’électronique moléculaire est un domaine d’étude visant à caractériser le transport du courant au travers des systèmes organiques (polymères, couche moléculaire, molécule unique) disposés entre deux électrodes métalliques. Si les électrodes sont des métaux ferromagnétiques, on peut alors parler d’électronique de spin moléculaire. Le but de ce travail était l’étude au moyen d’une technologie innovante du comportement électrique de molécules nouvelles. Cette technologie a combiné des techniques de nanofabrication, de microfluidique et d’électrochimie, le tout appuyé par l’utilisation d’un système « lab-on-chip ». Avant de procéder aux caractérisations électriques en elles-mêmes, une étude rigoureuse de l’accroche des molécules sur les surfaces est nécessaire. Pour cela, nous nous sommes appuyés sur l’utilisation de techniques gravimétriques et spectroscopiques donnant des informations sur l’adsorption des molécules sur des surfaces d’or et de nickel mais aussi, pour la spectroscopie, sur les densités électroniques des molécules révélant ainsi le caractère potentiellement conducteur de certaines. Les mesures de transport de courant au travers de molécules ont révélé le potentiel conducteur prometteur chez une molécule de type zwitterionique formant une jonction avec l’or et le nickel, induisant pour ce dernier, un vif intérêt pour l’électronique de spin. Des améliorations technologiques restent à envisager afin de fiabiliser notre méthode, et l’appliquer de façon systématique à d’autres matériaux.Molecular electronic relates to the study of electrical transport through organic systems (polymers, molecular monolayer, single molecule) trapped between two metallic electrodes. If the electrodes are made of ferromagnetic materials, one can talk about the field of molecular spintronics. The aim of this PhD was to find an original way to study novel types of molecules. The chosen technology was a combination of nanofabrication, microfluidic and electrochemistry techniques, resulting in the use of a “lab-on-chip” system. Before proceeding to the electrical characterizations, a rigorous study of molecular binding on surfaces was necessary. Gravimetric and spectroscopic techniques were used, giving informations on molecules adsorption on gold and nickel as well as, for spectroscopy, on molecular electronic densities revealing the potentially conducting behaviour of some molecules. Current transport measurements revealed promising conductivity properties for one of the zwitterionic molecules binding to gold electrodes and nickel, resulting in significant promises for molecular spintronics properties. Some technological improvements have to be considered, in the perspective of improving the reliability of our method, and apply it systematically to other materials
Tunneling spectroscopy of nanoscale objects : from metallic islands to single atoms and molecules
No full textCette thèse présente une étude des propriétés électroniques des objets nano sur des surfaces métalliques par la microscopie et la spectroscopie à effet tunnel (STM et STS), qui est un outil unique pour étudier les propriétés physiques en fonction de la structure à l’échelle nanométrique. À cet égard, des études du transport électronique ou du transport du spin à travers une molécule en fonction de sa configuration géométrique sur le substrat sont possible. Dans ce travail de thèse, l’intérêt a été focalisé sur différents phénomènes clés de la conductance électronique à travers des objets nanométrique. Nous commençons avec une caractérisation approfondie des substrats, qui nous permet de bien distinguer entre des effets proprement liés à l’interaction molécule-surface et celles liés au substrat. Des atomes individuels ainsi que des molécules de Phthalocyanine de cobalt ou de C60 sont étudiés en appliquant des techniques à la pointe de la technologie de STM et STS, comme l’imagerie par manipulation d’atomes ou la cartographie de la conductance différentielle à une hauteur constante, en comparant toujours les résultats avec des calculs théoriques.One of the most urgent tasks in the field of molecular electronics is to understand and tune the contact between molecules and a metal lead. Scanning tunneling microscopy and spectroscopy (STM and STS) represent a unique tool to correlate electronic and structural properties at the nanoscale, such as the impact of geometry on the spin-transport through a single molecule. In this perspective, the work presented here employs STM/STS as well as spin-polarized STM/STS to focus on key phenomena of the conductance of nanoscaled objects, e.g. metallic islands, single atoms and molecules, the results always being compared to theoretical calculations. After a brief introduction of the STM/STS techniques employed, Chapter 1 provides some technical details regarding the sample and tip preparation. Chapter 2 is dedicated to the characterization of the Cu(111) surface and of cobalt islands grown on this surface. Chapter 3 focuses on individual atoms adsorbed on cobalt islands. The polarization of the local density of states (LDOS) above the atoms is discussed in relation with the polarization of the surface. Surface induced states and atomic resonances are shown to determine the LDOS above the atom, as well as the spin-polarization around the Fermi energy. In the last two chapters, results are obtained on Cobalt-Phthalocyanine and C60, both molecules being model systems for future molecular electronic devices. Molecular conductance channels and the spin-polarization of a single molecule (Chapter 4), as well as a negative differential conductance, which originates from an energy-dependent match and mismatch of molecular orbitals and electronic tip states (Chapter 5), are revealed