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Agonism and antagonism in estrogen receptor alpha investigated by mutagenesis and crystallography
No full textLe récepteur des hormones oestrogènes (ER) est un régulateur transcriptionnel ligand-dépendant qui
appartient à la superfamille des récepteurs nucléaires. Il constitue une cible pharmaceutique de premier ordre
dans la thérapie de remplacement hormonale de la ménopause et le traitement du cancer du sein. Le domaine de
liaison du ligand de ERα a été étudié par cristallographie et par mutagenèse dirigée. Les structures
cristallographiques des domaines sauvage et mutant, dans lequel trois cystéines ont été changées en sérines, tous
deux liés à un agoniste naturel, l’oestradiol-17β, ont été résolues et comparées. Alors que la protéine sauvage
présente une conformation agoniste typique, permettant le recrutement de coactivateurs, le triple mutant adopte
une conformation antagoniste identique à celle du complexe lié à l’antagoniste tamoxifène (Shiau et al., 1998).
Dans des cellules transfectées, ce mutant est toutefois capable d’induire une activité transcriptionnelle, quoique
réduite par rapport à celle du récepteur sauvage, et fixe le ligand avec une haute affinité. L’effet additif des
mutations simples, doubles et triple sur la diminution de l’activité transcriptionnelle du récepteur suggère un
mécanisme pour l’agonisme partiel. D’autre part, la structure cristallographique d’un complexe lié à un
antagoniste stéroïdien a été résolu, ce qui a permis d’élucider le mode de liaison de ce ligand. En dévoilant la
flexibilité de la poche de fixation du ligand, ces résultats pourront être mis à profit dans la conception assistée de
nouveaux ligands.The estrogen receptor (ER) is a member of the nuclear receptor superfamily of ligand-regulated
transcription factors. It is a major pharmaceutical target for hormone replacement therapy in menopausal women
and for chemotherapeutic drugs in certain reproductive cancers. The ligand-binding domain of ERα has been
analysed by means of crystallographic and mutagenesis studies. The crystal structures of wild type and a cysteine
to serine triple mutant protein both bound to the natural agonist, estradiol, have been solved and compared.
Whereas the wild type adopts a typical agonist conformation, allowing the recruitment of coactivators, the triple
mutant protein adopts an alternative conformation, that is perfectly superimposed with an antagonist structure,
such as the tamoxifen-bound complex (Shiau et al., 1998). When analysed in transfected cells, using either full
length ER or chimeric GAL-ER receptor, this mutant displayed unexpected transcriptional activity and
unaffected ligand-binding capacity. The additive effect of single, double and triple cysteine to serine mutations
on the decrease of the receptor’s activity suggests a mechanism for partial agonism. The crystal structure of a
steroidal antagonist-bound ligand-binding domain is presented. The binding mode has been analysed in the light
of other available ER structures. This results may be of use in the structure-based drug design by exploring the
flexibility of the ligand-binding pocket
Etude de détecteurs à micropistes avec électronique rapide et violation CP dans le système B0 - B¯0 pour l'expérience CMS au LHC
No full textLe cadre de cette thèse est la préparation de l'expérience CMS auprès du futur collisionneur LHC au CERN, dont la mise en service est prévue pour 2005. Le travail est divisé en trois parties. Les deux premières concernent l'électronique de lecture des détecteurs a micropistes de CMS et l'adaptation de cette électronique aux détecteurs gazeux à micropistes (MSGC). La troisième partie est consacrée à la mesure de la violation de la symétrie CP. La première partie est une étude du traitement du signal des détecteurs MSGC en vue d'adapter l'électronique au signal produit par ces détecteurs. Le temps de formation du signal et les grandes fluctuations entre les événements rendent ce traitement difficile. Plusieurs méthodes de traitement ont été étudiées à l'aide de simulation afin de sélectionner la plus performante. La seconde partie présente les premiers tests en faisceau de détecteurs à micropistes (silicium et MSGC) équipés de circuits de lecture de type APVD. Ces circuits sont réalisés en technologie DMILL résistante aux radiations. Ces tests ont montré un bon fonctionnement global des circuits. Le rapport signal sur bruit, l'efficacité et la résolution ont été mesurés avec chaque détecteur. La dernière partie concerne la mesure de la violation de la symétrie CP dans le système des mésons beaux. Elle présente une nouvelle méthode d'étiquetage pour la mesure de l'angle du triangle d'unitarite dans le canal b o dj/ k o s. La connaissance de la nature du quark b d'origine est obtenue grâce au signe du pion dans la désintégration des mésons excite orbitallement b * * + + b o d. La sensibilité sur sin2 obtenue par cette méthode est : (sin 2)=0.022
Gestion optimale des réseaux d'eau potable
No full textPour que des outils de gestion optimale des réseaux d'eau potable soient utilisés par les gestionnaires de ces réseaux, il est indispensable qu'ils soient les plus complets et les plus robustes possibles. Le travail présenté ici a pour but de compléter les modèles d'optimisation élaborés depuis une quinzaine d'années. Il est dicté par une volonté de construire des modèles demandant des temps de calcul courts afin de pouvoir les utiliser dans une gestion en temps réel. C'est pour cette raison que nous privilégions les modèles à base de graphes et de programmation linéaire.
Il s'agit tout d'abord d'améliorer la qualité des entrées des modèles d'optimisation en proposant des modèles de prévision de la demande de bonne qualité mais aussi en intégrant les erreurs résiduelles aux modèles d'optimisation. Le deuxième grand volet de ce travail consiste à prendre en compte dans des modèles linéaires des aspects hydrauliques délicats. Le premier aspect est la nécessaire continuité de fonctionnement de certains ouvrages sur un réseau d'eau potable et le deuxième est l'influence de l'état du réseau sur les coûts et les capacités de transit entre les ouvrages.
La prise en compte des containtes de continuité est résolue par une méthode de programmation linéaire en nombres mixtes. Les temps de calcul peuvent dans certains cas rester compatibles avec l'objectif d'une gestion en temps réel. L'influence de l'état du réseau est traitée par une méthode de programmation linéaire successive. La convergence de la méthode est mise en défaut sur certains exemples. Sur notre sité d'étude la convergence est avérée. Elle s'explique par une dépendance limitée vis-à-vis des états se traduisant par une non-convexité faible
Mesure des sections efficaces de production de paires W+W- à LEP II : Etude du secteur de jauge de l'interaction électrofaible
No full textLe travail présenté dans cette thèse a pour objectif de mettre en évidence l'existence de couplages à trois bosons de jauge WWZ et WW et de rechercher d'éventuelles contributions dépassant le cadre du modèle standard. Ceci est fait en mesurant les sections efficaces totales et différentielles de la production de paires W + W à LEP 2. Les données utilisées sont celles collectées par l'expérience Delphi de 1996 à 1998 aux énergies de collision de 161, 172, 183 et 189 GEV. L'exposé commence par une description des motivations théoriques de cette étude et de la démarche expérimentale. Ensuite, l'appareillage expérimental est décrit ; l'accent est mis sur les modifications qu'il a subies à l'occasion du passage à la phase 2 de l'exploitation de l'accélérateur. Apres une description de la sélection des événements, les sections efficaces totales sont estimées puis des valeurs des couplages sont extraites. Enfin, les résultats obtenus sont combinés avec ceux d'autres expériences et confrontés aux prédictions du modèle standard ainsi qu'à celles de théories plus générales
Resorting to youth, within the local political field : the youth councils in Alsace.
No full textAprès une apparition furtive dans les années 60, les conseils municipaux d'enfants et de jeunes se sont principalement développés depuis les années 80 en France. Le phénomène a été étudié ici sous l'angle sociologique, en référence à la théorie systématique de l'habitus et du champ de Pierre Bourdieu. A la lumière de l'analyse des caractéristiques et des représentations de 75 agents issus de l'espace politique local, l'auteur montre que les conseils de jeunes sont des stratégies politiques et subissent de ce fait les déterminismes propres à l'espace de référence. Les représentations des agents à propos des conseils de jeunes se rapprochent de modèles qui s'opposent dans un rapport d'homologie avec leurs appartenances politiques, et sont en partie déterminées par leur âge et leur proximité familiale, professionnelle ou associative, présente ou passée, avec des enfants ou des jeunes. La signification sociale du recours politique à la jeunesse est à mettre en rapport avec la crise du politique, perceptible à travers la montée de l'abstentionnisme, la méfiance à l'égard du monde politique et la progression du Front national. Le conseil de jeunes apparait alors comme la recherche, par les élus locaux, d'un accroissement de leur base de légitimation et d'un renforcement de l'ordre politique établi et des valeurs démocratiques qui sont au principe de leur légitimité. Les enfants et les jeunes, du fait de leur innocence politique, permettent d'éviter toute critique aux élus qui les mettent en scène et peuvent incarner l'engagement politique dans son sens le plus noble, la stratégie étant d'autant plus efficace qu'elle dénie son enjeu politique. Sous couvert d'apprentissage de la citoyenneté, les conseils de jeunes assurent une sensibilisation aux règles élémentaires du jeu politique et à leur acceptation. Croyant parfois promouvoir de nouvelles formes de participation démocratique, les promoteurs de conseils ne font que reproduire les formes actuelles de la démocratie.Following their furtive emergence in the 1960ies, children and youth town councils have developed in France mostly since the 1980ies. This phenomenon has been studied from the sociological point of view, referring to Pierre Bourdieu's systematic theory of the habitus and the field. Through the analysis of the representations and the characteristics of 75 agents issuing from the local political field, to put in place youth councils is demonstrated as being political strategies and are, therefore, submitted to some determinisms depending on their reference space. The representations of the agents about youth councils relate to antagonistic models homologically connected to their political adherences. They are also determined by their age and their relationship with children and youth in their family, professional and association life. The social meaning of the political recourse to youth is to be related to the crisis of politics which is perceptible through the increasing abstentionism, the distrust of people towards politicians, and the rise of the front national. Thus the establishment of youth councils appears as a search, by the local representatives, for an increase in their representativity and for a reinforcement of the established political order and of the democratic values from which their legitimity derives. Children and youth, owing to their political innocence, may avoid criticism to the representatives who set them up and may incarnate political commitment, in its noblest form. This strategy is all the more efficient as it denies its political stake. Under the cover of teaching citizenship, youth councils realise a sensibilisation to the elementary rules of political game and to their acceptation. The promoters of youth councils only duplicate existing forms of democracy although they sometimes think they invent new forms
Biometrical and cephalometrical norms for a population of seventy five young ivorians from thirteen to sixteen years old.
No full textCette étude transversale cherche à décrire les caractères morphologiques de la sphère oro-faciale chez l’adolescent ivoirien.Les 75 sujets de race mélanoderme, de sexe masculin, âgés de 13 à 16 ans, sélectionnés pour leur visage harmonieux et leur « belle denture » présentent les documents suivants :
- une série de photographies de la face et de la denture,
- des moulages des arcades dentaires,
- une radiographie du profil facial.
Une analyse statistique réalisée à partir des moulages et des radiographies a permis une étude descriptive classique de l’échantillon en vue d’une étude dynamique par analyse multifactorielle, mettant en évidence les groupes d’individus morphologiquement dissemblables. Enfin une étude comparative de groupes raciaux différents a été menée.Sans parler d’un type ivoirien, notre échantillon se distingue cependant des autres groupes de race noire par certaines particularités ; d’où les valeurs moyennes proposées comme base de référence pour le traitement des sujets de la classe d’age considérée.The purpose of this tranversal study was to describe the morphological characteristics of the oro-facial area of the Ivorian teenager.The seventy five black subjects that were selected were all male and were thitrteen to sixteen years old; they all had a « beautiful set of teeth » and a regular face.Their respective files include :
- photographs of their face and teeth,
- castings of their dental archs,
- a side x-ray photograph of their face.
A statistical analysis from castings and x-ray photographs allowed a classical study of the sample, using statistical multivariate procedures.It identifies several groups of individuals that are morphologically different.A comparative study of different racial groups has been conducted.Even though it is unadequate to generalize about an Ivorian type, the results of this study differ in some ways from those of others groups of the Black race people. Hence the average values that we suggest to use as reference in treating subjects in the related age group