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Colon carcinogenesis: molecular pattern of early steps of non-MSI phenotype colon cancer
No full textDeux voies de carcinogenès ecolique sont classiquement décrites : une instabilité de microsatellites ou phénotype MIN et une instabilité de chromosomes ou phénotype CIN. Une autre voie implique des altérations épigénétiques ou phénotype CIMP. Le modèle de progression tumorale de Vogelstein n’a pas pris en compte l’hétérogénéité des cohortes, conduisant à l’absence de marqueurs pronostiques validés en clinique. L’existence de sous-types moléculaires au sein du phénotype CIN pourrait expliquer ce manque de marqueurs. Nous avons évalué des altérations génomiques par allélotypage, le statut de KRAS et la méthylation de MGMT dans une cohorte de 159 polypes coliques de phénotypes non-MIN. Afin de préciser la nature des altérations observées, une analyse par hybridation génomique comparative a été réalisée sur 110 polypes. La clusterisation a identifié 4 sous-types de polypes : non-CIN non-MIN (38%), CIN-Very Low peu altérés (49,5%), CIN-Low moyennement altérés (5,5%) et CIN-High fortement altéré (7%). 32% des adénomes présentent une mutation de KRAS et 39% présentent une méthylation du promoteur du gène MGMT. Il est intéressant de noter que 14% des adénomes ne présentent aucune des modifications étudiées. Notre travail a montré une grande hétérogénéité des combinaisons d’altérations moléculaires étudiées, en faveur de différents mécanismes d’initiation tumorale des lésions coliques prénéoplasiques de phénotype non MIN. Des altérations spécifiques sont pourraient représenter des cibles pour identifier des facteurs d’évolutivité.Colon carcinogenesis encompasses the stepwise accumulation of genomic aberrations correlated with the transition of aberrant crypt-adenoma-carcinoma. Recent data has revealed that, in addition to the microsatellite instable (MSI) phenotype, the chromosome instability (CIN) pathway, representing 4/5 of the colon carcinoma, could be involved in heterogeneous molecular alterations. Our project was aimed at determining the existence of distinct molecular subtypes in 159 non-MSI colon polyps and their correlation with histology and dysplasia, using allelotyping, MGMT promoter gene methylation status and K-Ras mutation analyses. Allelic imbalance (AI), MGMT methylation and K-RAS mutations arise in 62%, 39% and 32% of polyps, respectively. Only 14% of polyps had no alterations. A two-way hierarchical clustering analysis of the AI identified subgroups of polyps according to their AI frequency and distribution. Not only tubulovillous adenoma but also high-grade adenomas were correlated with high global AI frequency (p=0.005 and p=0.003), with AI at microsatellites targeting chromosomes 1, 6 and 9. In conclusion, the data presented in this study show that a large heterogeneity exists in the molecular patterns of alterations in precancerous colon lesions, favoring different modes of tumour initiation. Therefore, molecular alterations correlated with tubulovillous type and high-grade dysplasia could represent targets identifying predictive factors of progression
Delphôn politeia.Δελφῶν πολιτεία. Study of a political community (6th-1st BC)
No full textCe travail a pour objet la cité-État (polis) de Delphes, entre le VIe et le Ier siècle avant J.-C. La démarche adoptée est celle de l'étude d'une communauté politique en tant que groupe humain, dans ses structures, son fonctionnement et ses interactions. Cette étude de cas a d'autant plus d'intérêt que Delphes constitue un exemple exceptionnellement bien documenté de cité petite ou moyenne.
La première partie est consacrée à l'identité de la communauté, essentiellement abordée à travers ses mythes des origines. La deuxième partie analyse son
fonctionnement : fonctionnement formel, à travers l'étude des institutions ; fonctionnement socio-politique, à travers celle des acteurs de la vie politique (individus, familles, groupes politiques). La troisième partie montre comment les Delphiens ont relevé le défi que représentait la présence sur leur territoire d'un sanctuaire
panhellénique dont ils devaient partager la gestion avec l'Amphictionie, l'association regroupant les représentants des cités et des peuples proches du sanctuaire, mais aussi comment ils ont réussi, à travers plusieurs hégémonies inégalement intrusives, à préserver l'essentiel de leur identité politique. Un épilogue est consacré à la périodisation applicable aux différentes dimensions de la vie de la communauté. Cette étude se veut ainsi une contribution à une meilleure connaissance du « complexe » delphique (sanctuaire, culte et oracle sous la double administration de la cité et de l'Amphictionie), où la cité tient une place importante, en même temps qu'un essai d'histoire globale du fait politique dans cette cité.This work is primarily concerned with the city-state
(polis) of Delphi between the 6th and 1st century B.C. The procedure adopted entails the study of a political community revolving around a human group within its structure, function and interaction. This case study is specifically more interesting since Delphi is an exceptionally well documented example of a small or medium city. The first part is dedicated to the community’s identity, essentially reached through its Creational Myths. The second part analyses the issues of functionality : formal functionality through the study of institutions and sociopolitical functionalities through the study of the actors of its political activities (individuals, families, political groups). The third part seeks to demonstrate how the Delphians faced the challenge that represented the occupation of their territory in which a panhellenic sanctuary was installed. They also had to equally share its administrational responsibilities with the Amphictyonic League, which was an association that gathered
representatives from the cities and ethne nearest to the sanctuary, but also how they succeeded to preserve the essential of their political identity through a sequence of unequally intrusive hegemonies. An epilogue is dedicated to the periodisation which can be applied to the different dimensions of community’s life. This study is thereby a contribution to a better knowledge of the «complex» of Delphi (sanctuary, cult and oracle under the double administration of the city and Amphictyonic League), where the city holds an important place ; it is also an essay about global history of the political fact inside this city
Construction of a Belarusian national identity trough history education
No full textLa présente recherche est consacrée à la construction d’une identité nationale biélorusse, mise en place par le pouvoir politique en quête de légitimation et véhiculée à travers l’enseignement scolaire d’histoire. Une mise en perspective socio-historique nous permet d’étudier la constitution et le
fonctionnement du champ des historiens qui, depuis le début du XXème siècle, date à laquelle l’histoire de la Biélorussie commence à se développer, ont toujours évolué sous un étroit contrôle de la part des autorités politiques. L’analyse des manuels scolaires d’histoire prouve qu’ils sont de puissants facteurs de construction de l’identité nationale. Les enquêtes sociologiques effectuées auprès d’élèves des écoles secondaires biélorusses autorisent à étudier la réception du message identitaire contenu dans les manuels d’histoire et révèlent les facteurs majeurs, ainsi que les étapes de la construction
d’une identité nationale.The present research is devoted to the construction of Belarusian national identity, which is articulated by the political power and spread trough school education of history. The socio-historical perspective will enable us to analyze the constitution and the functioning of Belarusian historians’ field, who, from the beginning of the 20th century when a history of Belarus first came into existence, always worked under a strict control from the political authorities. The analysis of schoolbooks of history will prove that they are a powerful toll of identity construction. Sociological survey conducted
among Belarusian school pupils will help us to identify the major factors and the steps of national identity construction
Synthesis and characterization of molecular machines based on porphyrins
No full textA l’heure actuelle, le développement et la conception de machines moléculaires sont d’un intérêt grandissant. Le défi majeur dans ce domaine est d’arriver à contrôler la direction du mouvement induit. Aussi, le but de ce travail de thèse a été la conception de différentes machines moléculaires basées sur des porphyrines et présentant plusieurs sites d’interaction ou stations différenciés.
Dans une première partie, la synthèse et l’étude, principalement par spectroscopie RMN, de tourniquets moléculaires basés sur des porphyrines d’étain (IV) à anse sont décrites. Les différents états « ouvert » et « fermé » caractérisés ainsi que l’étude du processus d’« ouverture-fermeture » ainsi que des tentatives de changement du site de coordination sont décrits. La seconde partie traite de la synthèse de porphyrines pontées, servant également de modèle pour la conception de machines moléculaire, où cette fois l’anse est directement attachée de façon covalente à la porphyrine. L’utilisation de telles architectures permet de surmonter les problèmes de stabilité rencontrés avec les porphyrines d’étain (IV). Ainsi, différentes porphyrines pontées ont été synthétisées et il a été démontré que, comme dans le cas des tourniquets moléculaires, différents états « ouvert » et « fermé » peuvent être atteints et caractérisés.The development of molecular machines is a topic of current interest. The main challenge in this area is to impose the directionality of the movement. Also, the aim of this thesis is the development of new porphyrins based rotary molecular machines bearing at their periphery different recognition sites. In a first part, we describe the synthesis and the study, mainly by NMR spectroscopy, of several tin (IV) handle-porphyrin based molecular turnstiles. The “opened” and “closed” states are characterized and different studies dealing with the “opening-closing” process and the switch between one station to another are performed and discussed. In the second part, we introduce a new type of motor based on bridged-porphyrin. In this case, the rotor is directly attached through a covalent bond to the porphyrin backbone. This type of architectures is developed in order to avoid the collapse of the system due to the low stability of the Sn-O bond in acidic media. Different bridged porphyrins were synthesized and, as for the molecular turnstiles, different “opened” and “closed” states could be reached and characterized
Creep and recovery of the inprint left on polymeric surfaces
No full textLe test d'indentation instrumenté permet de caractériser mécaniquement la surface des matériaux. Une approche expérimentale innovante est proposée ici pour étudier la viscoélasticité d'un polymère lors d'un test d'indentation. Ce test permet d'appliquer un indenteur sur la surface d'un matériau pour un chargement maintenu constant. La transparence de l'échantillon permet l'observation in-situ de l'évolution du contact réel en fonction du temps. Il s’agit du fluage. Après un temps de maintien en charge programmé, il est possible d’observer la cicatrisation de l'empreinte en fonction du temps. Il s'agit de la phase de recouvrance. L'indenteur est choisi sphérique et le polymère est du PMMA. Les résultats montrent qu’il est nécessaire d'étudier le retour viscoélastique des empreintes résiduelles pour conclure sur la linéarité ou non du comportement matériau. La modélisation numérique du comportement viscoélastique du PMMA permet d’obtenir plus d'informations sur les phénomènes en jeux sous le contact. Le processus d'identification est réalisé à partir de relaxation et de l'utilisation du modèle de Maxwell généralisé. La description des champs de déformation relevés sous le contact indique que l'apparition d'une déformation permanente est corrélée au positionnement à l'interface sphère / matériau d’un niveau de déformation. La seconde partie du travail concerne le retour viscoélastique du sillon obtenu lors d'un essai de rayure. L'influence du frottement interfacial, du niveau de déformation appliqué et de la vitesse de rayure sont étudiés. L'ensemble de ces résultats donne des pistes pour identifier les propriétés à l'origine de la cicatrisation des surfaces.The indentation test permits to characterize the mechanical properties of materials surfaces. An innovative experimental approach is proposed here to study the viscoelasticity of a polymer during an indentation test. This test permits to apply an indenter on the surface of a material under a constant applied load. The transparency of the sample allows the in-situ observation of the evolution of the true contact as a function of time. This is the creep phase. After a holding time, it is possible to observe the healing of the residual imprint as a function of time. This is the recovery phase. The spherical probe is chosen and the polymer is PMMA. The results show that it is necessary to study the recovery of the residual imprint to conclude on the linearity or non-linearity of the material behavior. Numerical modeling of viscoelastic behavior of PMMA can get more information. The identification process based on the generalized Maxwell model is made from relaxation tests. The description of the strain fields indicate that the onset of permanent strain is correlated to the positioning of the strain level at the interface sphere / material. The second part of the work involves the return of viscoelastic groove obtained during a scratch test. The influence of interfacial friction, the strain applied and the strain rate are investigated. All these results suggest ways to identify the properties responsible for the healing surfaces
Analysis of oral discourse of tour guides and written discourse of writer-guides : discursive patterns and didactic perspectives. Volume I.
No full textD’une part, cette recherche identifie et analyse des régularités discursives spécifiques aux discours oraux des guides touristiques et aux discours écrits des scripteurs-guides. D’autre part, elle propose des perspectives didactiques issues de l’étude de ces marques discursives. Les variables analysées sont les thèmes discursifs, la polyphonie, les déictiques de personne et de non personne, les déictiques spatiaux et les déictiques temporels. L’étude part de l’hypothèse que les régularités discursives caractérisant le discours des guides touristiques et le discours écrit des scripteurs-guides sont analogues et complémentaires. Le travail s’appuie sur un corpus oral de treize heures d’enregistrements audio des visites guidées au Togo et un corpus écrit portant sur deux guides de voyage (Petit Futé Togo et Petit Futé Ghana) consacré au Togo et au Ghana. Les résultats montrent neuf grands thèmes marquant le discours des guides touristiques et celui des scripteurs-guides : l’organisation politique, les personnalités importantes, l’histoire et le peuplement, la culture, l’économie, la géographie, les agents de sécurité, l’éducation et la préparation de son séjour. Les analyses révèlent aussi la présence de la polyphonie chez les guides touristiques et les scripteursguides. À l’égard des déictiques, l’oral et l’écrit manifestent des traits beaucoup plus similaires que différentes. Enfin, l’étude propose des perspectives didactiques sous forme d’activités de classe et de fiches pédagogiques pour une formation en français langue étrangère destinée aux guides au Ghana.On one hand, the study identifies and analyzes discourse patterns common to oral discourse of tour guides and that of writer-guides. On the other hand, it offers didactic perspectives resulting from the study of the discourse patterns. The variables analyzed are discursive themes, polyphony, personal and non personal deictics, spatial deictics and temporal deictics. The study postulates that the discourse patterns characterizing oral discourse of tour guides and written discourse of writerguides are similar and complementary. This research is based on an oral corpus comprising thirteen hours of audio recordings of guided tours in Togo and a written corpus from two tourist guides (Petit Futé Togo and Petit Futé Ghana) on Togo and Ghana. The results of the study show nine major themes marking the discourse of tour guides and that of the writer-guides. These include political system, important personalities, history and population, culture, economics, geography, security agents, education and preparation for one’s journey. The analysis also reveals the presence of polyphony in both the tour guides’ and writer-guides’ discourse. With regard to deictics, the oral and the written discourse exhibit more similarities than differences. The study proposes didactic perspectives in the form of classroom activities and lesson plans for training of tour guides in french as a foreign language in Ghana
Towards the island of superheavy stability : prompt spectroscopy of the 246Fm and 256Rf nuclei
No full textLa région des noyaux transfermium (Z = 100 à 104) est la dernière région de la charte nucléaire accessible en spectroscopie. Elle donne ainsi les ultimes points d'ancrage pour les modèles. Elle se situe en outre sur les chaînes de décroissance a des noyaux superlourds. Cette région se situe à la limite des capacité de mesures spectroscopiques actuelles. Elle demande donc des développements technologiques pour passer ces limites.
Ma thèse porte sur différents aspects de la spectroscopie des noyaux de la région transfermium. J'ai participé au développement des cartes d'acquisition numériques TNT2D pour
détecteurs germanium. J'ai validé leur utilisation sur le spectromètre gamma JUROGAM et quantifié le gain apporté par rapport à un système d'acquisition analogique. Ces tests entraient dans la préparation de l'expérience visant l'étude spectroscopique prompte du noyau 256Rf. Cela
m'a également amené à travailler au développement d'un faisceau de 5ari isotopique. Dans cette optique, j'ai étudié et testé l'utilisation de composés organométalliques du titane compatible avec la technique MIVOC. J'ai en parallèle étudié l'utilisation de pastilles de titane métallique ou de dioxyde de titane au moyen d'un four à induction nouvellement développé à l'Université de
Jyvaskylà Ces développements nous permettront prochainement d'effectuer l'étude en spectroscopie prompte du 256Rf.
En parallèle à ces développement, j'ai eu la chance d'étudier en spectroscopie prompte le noyau
246Fm à l'Université de Jyvaskyla. Les mesures ont permis de mettre en évidence la bande rotationnelle basée sur le niveau fondamental du 246Fm. Cette bande a été observée jusqu'au niveau 16+ et présente un comportement assez similaire aux isotopes pair-pairs voisins hormis le haut de la bande pour lequel une statistique plus forte serait nécessaire pour conclure.The region of transfermium nuclei (Z = 100 to 104) is the last region of the nuclides chart to be accessible to spectroscopie measurements. It therefore provides the
ultimate anchor points for nuclear models. This region also lies on the path of the alpha-decay chains of the super- heavy elements.
This region represents the limit of today's spectroscopie capabilities. It therefore requires technological developments in order to overcome these limits.
My thesis focuses on various aspects of the spectroscopy of transfermium nuclei. 1 took part in the development of the TNT2D digital acquisition cards for germanium detectors. 1 validated their use on the gamma-ray spectrometer JUROGAM during an in-beam experiment and demonstrated the gain compared to an analogue acquisition system . These tests were part of the developments needed to secure a study of the prompt spectroscopy of 2s6Rf. The preparation of this experiment also lead me to work on the development of a sOTi beam. For that purpose, 1 studied and tested the
use of titanium organo-metallic compounds compatible with the MIVOC technique. In parallel , 1 studied the use of metallic and oxyde titanium pellets with an inductive oven
newly developed at the University of Jyvaskyla.
ln addition to the se developments, 1 had the opportunity to study the in- beam prompt spectroscopy of 246Fm at the University of Jyvaskyla. The measurements yielded a
rotational band built on the ground state of 246Fm. This band has been observed up to the level 16+ and shows a behaviour quite similar to the neighbouring even - even
isotopes, except for the top of the band for which a wider statistics is necessary in order to conclude
Integrative analysis of structural data and pattern recognition: application to the regulation of eukaryotic transcription
No full textEn 5 ans, les projets internationaux de Biologie et Génomique Structurales ont doublé le nombre de structures moléculaires disponibles dans la Protein Data Bank. Au cours de cette thèse, j’ai développé des approches de Bioinformatique Structurale permettant l’analyse intégrative de ces données pour mieux décrire les mécanismes moléculaires d’interactions.
Nous avons montré, qu’en moyenne, 44% de la surface protéique est impliquée dans des interactions avec des molécules autres que solvants et ions, et que, si près de 86% de la surface des protéines peut être hydratée transitoirement, seule 15% l’est de façon spécifique. En différenciant tous les types de sites de liaisons (protéine, ADN, ARN, ligand…) de chaque protéine, nous avons montré l’existence de recouvrements entre ces régions. Cette observation a conduit à la définition de deux grandes familles de sites de liaisons: des sites spécifiques, capables de ne lier d’un seul type de molécule, et des sites polyvalents, capables de lier au moins deux types différents de molécules. Les sites de liaisons spécifiques diffèrent grandement des sites de liaisons polyvalents, notamment en termes d’hydrophobicité. Les sites spécifiques pourraient être l’indicateur d’interactions fortes voir permanentes.
L’analyse rapide et systématique des surfaces moléculaires a également requis le développement d’approches géométriques avancées, mettant en œuvre les formes alphas, pour permettre la construction de régions contiguës et la définition de courbures locales. Le criblage des régions contiguës, tout comme un blast mais pour la comparaison de régions 3D locales, ouvre la voie à de nombreuses applications biologiques et pharmaceutiques.In 5 years, international projects of Structural Biology and Structural Genomics have doubled the number of available molecular structures in the Protein Data Bank. During this thesis, I have developped Structural Bioinformatic approaches to perform the integrated analysis of structural data, to better describe the molecular mechanisms of interactions.
We have shown that, on average, 44% of protein surfaces are involved in interactions with molecules other than solvants and ions. If 86% of protein surfaces can be transiently hydrated, only 15% can be specifically hydrated. By differentiating every type of binding sites (protein, DNA, RNA, ligand…) of each protein, we have shown the existence of overlaps between these regions. This observation has led us to define two major families of binding sites : specific sites, which can only bind one type of molecule, and polyvalent sites, which can bind at least two different types of molecule. The specific binding sites differ greatly from polyvalent ones, in particular in terms of hydrophobicity. Specific binding sites may indicate stronger or permanent interactions.
The fast and systematic analysis of molecular surfaces has also required the development of advanced geometrical approaches, based on alpha shapes, to define contiguous regions and local curvatures. The screening of these contiguous regions, like a blast but for local 3D regions, open the way to numerous biological and pharmaceutical applications
Biophysical studies of the nucleic acid chaperone properties of the HIV-I nucleocapsid protein.
No full textLes propriétés chaperonnes de la NCp7 permettent de réarranger les acides nucléiques de manière à favoriser leurs conformations les plus stables. Ces propriétés sont indispensables à la réplication virale du VIH-1. Nous avons utilisé et développé différentes approches expérimentales basées sur des techniques de fluorescence pour approfondir la compréhension de ces propriétés à l'échelle molléculaire. En utilisant la fluorescence résolue en temps de la 2-Aminopurine, nous avons ainsi caractérisé la liaison de la NCp7 de manière site-spécifique. Nous avons également montré que la restriction de la mobilité locale des bases oligonucléotidiques en réponse à la liaison de la NCp7 constitue une composante mécanistique essentielle
de l'activité chaperonne. Nos études ont permis de mieux comprendre le rôle de la NCp7 dans les mécanismes réactionels impliqués lors des étapes du premier et du second saut de brin au cours de la réverse transcription. Enfin, nous avons développé une approche par spectroscopie de fluorescence à l'échelle de la molécule unique afin d'étudier la dynamique de la liaison de la NCp7 sur les acides nucléiques.The NCp7 chaperone properties constitute a set of features allowing the NCp7-directed folding of nucleic acids into their most stable conformations. These properties are critical for the viral replication of HIV-1. We used and developed different experimental approaches based on fluorescence techniques in order to further characterize these properties at the molecular level. Using time-resolved fluorescence of 2-aminopurine, we characterized site- specifically the binding of NCp7. We demonstrated that the restriction of the local base mobility in response to the NCp7 binding is a key mechanistic component of the NCp7 chaperone activity. Our studies allowed us to further understand the role of the first and second strand transfer involved in the reverse transcription. Finally, we developed a single-molecule fluorescence spectroscopy setup to study the binding kinetics of NCp7 onto oligonucleotides