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Monseigneur, Louis de France, the great Dauphin, son of Louis XIV.
No full textLe seul fils légitime de Louis XIV fut appelé Grand Dauphin pour le différencier de son fils Bourgogne, devenu dauphin à la mort de son père, en 1711. Le roi l'appelait Monseigneur. De son vivant déjà, on chantonnait " fils de roi, père de roi, jamais roi lui-même ". Fils de roi : né le 1.XI.1661, le pape fut son parrain, la reine d'Angleterre sa marraine. Il eut le duc de Montausier comme gouverneur, Bossuet comme précepteur. En tant que Dauphin il assistait aux conseils et représentait le roi à Paris qui l'adorait. Il apprit la danse, l'équitation et le maniement des armes. En 1688 il prit Philippsbourg ce qui lui valut une grande popularité. Père de roi : en 1680, il épousa Marie-Anne de Bavière qui lui donna trois fils : Louis, duc de Bourgogne, père du futur Louis XV, Philippe, duc d'Anjou, futur Philippe V d'Espagne et Charles, duc de Berry. En 1700 Charles II d'Espagne choisit le duc d'Anjou pour lui succèder : Monseigneur oeuvra pour l'acceptation du testament au mépris de ses propres droits. Jamais roi : le Dauphin aimait la chasse, les fêtes, la musique et les opéras. A Meudon il édifia un Château Neuf dans lequel fut créé un couloir central qui rendaient les pièces indépendantes les unes des autres. Ses collections sont au Louvre et au Prado.The historians call the son of Louis XIV Grand Dauphin to differentiate him from his son Louis, duc de Bourgogne became dauphin in 1711. The king called him Monseigneur. He was sung of as son of the king, father of the king, never the king himself. Son of the king : he was born in 1.XI.1661 : the Pope was his godfather and the Queen of England his godmother. His guardian was the duc de Montausier and his tutor, Bossuet. He attended the Royal Councils and represented the king in Paris. He acquired the skills of dancing, horse riding and the handling of weapons. In 1688, the king having entrusted him with the commandant of the Army of the Rhine, he forced Phillipsburg to surrender, which geatly enhanced his reputation. Father of the king : in 1700 Charles II of Spain selected as his successor Philippe the second son of the Dauphin who manipulated the system to enable the will to be accepted depite his own rights since, legally speaking only he, as Dauphin, was entitled to the throne of Spain. Louis XIV loved his son who met all his wishes as a father. In 1680 he married Marie-Anne of Bavaria who bore him three sons. Louis duc de Bourgogne, father of the future Louis XV, Philippe duc d'Anjou, future king Philipp V of Spain and Charles duc de Berry. Never the king : the Dauphin devoted himself to his favourite pursuits; hunting, festivities, music and operas. He constructed a new castle at Meudon, the Château Neuf, where the apartments were arranged in a novel manner with a central corridor making the various rooms independent from one another
Proteolytic and non proteolytic activities of the proteasome and its sub-complexes in the retinoic acid response
No full textL’acide rétinoïque (AR) agit via deux familles de récepteurs nucléaires : les RAR (α, β, γ) et les RXR (α, β, γ) qui sont des facteurs de transcription inductibles par le ligand. L’équipe a montré que l'activité transcriptionnelle de RARα est régulée par des processus de phosphorylation et par le recrutement dynamique de corégulateurs comme SRC‐3 et de sous‐unités du protéasome comme SUG‐1. De plus, à la fin du signal AR, RARα et SRC‐3 sont dégradés par le protéasome. J'ai participé à la mise en évidence des effets non génomiques de l'AR qui conduisent à l'activation de cascades kinasiques aboutissant à la phosphorylation de RARα au niveau de deux serines (S369 et S77), puis au recrutement de RARα à l’ADN des gènes cibles. J'ai ensuite étudié comment les processus de phosphorylation et le protéasome régulent le fonctionnement de SRC‐3. J’ai montré qu’en réponse à l’AR, SRC‐3 est recruté en même temps que SUG‐1 au niveau des promoteurs des gènes cibles de RARα. Ces deux corégulateurs participent à la dynamique de la transcription.
Puis j’ai montré que SRC‐3 est phosphorylé, ubiquitiné et dégradé par le protéasome. J’ai identifié le résidu phosphorylé (la sérine 860). Au cours d’un criblage basé sur l’utilisation d’une banque de siRNA, j’ai montré que l’ubiquitination/dégradation de SRC‐3 met en jeu une E3 ligase du type CLR3 composé de la culline 3 et de Rbx1. L’ubiquitination de SRC‐3 dépend de la phosphorylation de la serine 860 et a lieu en dehors de l’ADN suite à la dissociation de SRC‐3 de RARα. Enfin la dégradation de SRC‐3 met en jeu SUG‐1. Finalement j’ai analysé le processus de dégradation de RARα, en utilisant la même stratégie. Cependant la dégradation de RARα ne ferait pas intervenir les mécanismes classiques mais nécessiterait la phosphorylation préalable de la sérine 369 et la surface de recrutement des coactivateurs. En conclusion, mes travaux ont mis en exergue un rôle global du protéasome dans la réponse à l'AR puisqu'il participe aussi bien à l'initiation de la transcription, qu'à la dégradation finale de RARα et de SRC‐3.The effects of Retinoids (active derivatives of Vitamin A) are mediated by two classes of nuclear receptors, RAR (α, β, γ) and RXR (α, β, γ), which function as ligand‐dependent transcription regulators. The team demonstrated that the transcriptional activity of RARα is regulated by phosphorylation processes and by the dynamic recruitment of coregulators like SRC‐3 and of proteasomal subunits such as SUG‐1. Moreover, RARα and its coactivator SRC‐3 are degraded by the proteasome at the end of the retinoid signal. I participated to the study of non‐genomic effects of RA, initiated by kinase cascades leading to RARα
phosphorylation at two serine residues (S369 and S77) and to RARα recruitment to the promoters of target genes. Then I investigated how phosphorylation and the proteasome regulate SRC‐3 activity. I have shown that SRC‐3 is recruited concomitantly with SUG‐1 to RARα target promoters and that both of them participate to the dynamics of transcription. Then, I have shown that SRC3 is phosphorylated, ubiquitinated and degraded by the proteasome. The phosphorylated residue has been identified as Serine 860. By using a siRNA hightroughput screen I identified Cullin 3 and Rbx1 as components of the E3 ligase involved in the ubiquitination/degradation of SRC‐3. In addition SRC‐3 ubiquitination depends on S860 phosphorylation and occurs out of chromatin subsequently to SRC‐3 dissociation from RARα. Finally, the proteasomal degradation of SRC‐3 also involves SUG‐1. Concerning RARα, it appears that its degradation is more complex and does not involve the classical models. Nevertheless, S369 phosphorylation and the coactivators binding surface appears to be involved. In conclusion, I highlighted a global role of the proteasome in the RA response as it is implicated in the initiation of target genes transcription as well as in the degradation of RARα and SRC‐3
Biomimetic activity of molecular dioxygen towards mononuclear ferrous complexes in tris(2-pyridylmethyl)amine series: coordination chemistry, reactivity and spectroscopic studies
No full textCe travail de thèse s’inscrit dans la problématique de l’activation du dioxygène par des complexes moléculaires ferreux en série nonporphyrinique. Deux nouvelles familles de ligands tripodes azotés de structure tris(2-pyridylméthyle)amine (TPA), dans lesquels la pyridine est
substituée en position α respectivement par des atomes de chlore et d’iode, ont été préparées. En série des ligands chlorés, les complexes dichloro- et ditriflato- ferreux ont été préparés. Avec les ligands iodés, seuls les dérivés dichloroferreux ont été synthétisés. Les structures des complexes sont présentées tant à l’état solide qu’en solution grâce au recours à une gamme étendue de techniques
spectroscopiques. La réactivité des complexes vis-à-vis du dioxygène est étudiée. En absence de substrats, la conversion des complexes dichloroferreux en composés μ-oxo diferriques est observée, et le rôle de la déformation du polyèdre de coordination est discuté. En présence de
cyclohexane, celui ci est oxydé avec une efficacité faible dans l’acétonitrile, mais plus importante dans la pyridine. Cet effet de solvant se retrouve aussi dans la distribution des produits d’oxydation. Un mécanisme réactionnel rendant compte de cet effet est discuté et met en jeu la coordination initiale du dioxygène au métal. Lorsque l’environnement autour du métal est encombré, un intermédiaire réactionnel est détecté lors de la réaction d’oxygénation des complexes dichloroferreux. Une tentative de caractérisation de cet intermédiaire est présentée en fin de ce manuscrit, et la possibilité de présence d’une forme adduite du dioxygène est discutée.In the present work, we address the question of activation of molecular oxygen by Fe(II) complexes in non-porphyrinic chemistry. Two new series of nitrogen-containing tripods with the tris(2-pyridylmethyl)amine skeleton, in which the pyridine is α-substituted by chlorine and iodine atoms respectively, have been prepared. Within the chloro- substituted series, the FeCl2 and Fe(OTf)2 complexes have been prepared. With iodo-substituted ligands, only the FeCl2 complexes are reported. The structures of the complexes are reported, in solid state and in solution using a broad array of spectroscopic techniques. Reactivity studies have been performed. In the absence of substrates, the conversion of Fe(II) complexes into μ-oxo diferric species is observed, and the importance of the distortion of the coordination polyhedron is discussed. In the presence of cyclohexane, this alkane is oxidized, with low efficiency in acetonitrile, and in a much more efficient way in pyridine. The distribution profile of the oxidation products is also dependent on the reaction solvent. A reaction mechanism supporting these findings is discussed. It involves coordination of molecular oxygen to the metal centre as the initial step. In the case of a crowded environment around the metal centre, a transient species is detected during the oxygenation reaction of the Fe(II) complexes. An attempt of characterization of the reaction intermediate is reported, and the possible occurrence of a dioxygen adduct species is discussed
Role of specific cAMP hydrolyzing phosphodiesterase (PDE4) in two chronic inflammatory models : syslemic lupus erythematosus and asthma
No full textL’inflammation chronique est un processus délétère qui survient dans de nombreuses pathologies comme les maladies auto-immunes et les affections pulmonaires récurrentes. Les phosphodiestérases (PDE) qui hydrolysent spécifiquement l’AMPc, comme les isoformes de PDE4, sont impliquées dans le contrôle de la réponse inflammatoire. En effet, l’inflammation est fortement corrélée à un bas taux d’AMPc intracellulaire. Le but de ce travail est d’étudier le rôle des PDE4 et les conséquences de leurs inhibitions dans l’inflammation chronique. Pour cela, les activités enzymatiques, les propriétés pharmaco-mécaniques et biochimiques susceptibles d’être modulées par les PDE4 ont été analysées. Le NCS 613, un inhibiteur de PDE4 augmente significativement la survie de la souris lupique (MRL/lpr), tout en retardant l’apparition des auto-anticorps, la protéinurie et la sécrétion de TNFα. Le NCS 613 prévient l’hyperréactivité bronchique résultant de l’inflammation induite in vitro au TNFα en diminuant les tensions mécaniques induites par les agonistes (méthacholine, histamine et U-46619). Au niveau tissulaire, le NCS 613 diminue l’inflammation en augmentant le taux d’AMPc dans le rein des souris lupiques et en protégeant la dégradation d’IКBα dans les tissus pulmonaires mis en culture. Le NCS 613 exerce son effet anti-inflammatoire en inhibant la voie de signalisation par la p38 MAPK et de NFКB dans les PBMCs de patient lupique et les cellules de lignée A549. Le NCS 613 exerce son effet anti-inflammatoire au niveau systémique, tissulaire et subcellulaire. Son utilisation serait potentiellement bénéfique pour le traitement du lupus et de l’asthme.Chronic inflammation is a deleterious process occurring in several pathologies like autoimmune diseases and recurrent pulmonary affections. PDE4 which specifically hydrolyzes cAMP in cell is implicated in inflammatory response. Indeed; the inflammation is strongly correlated with low cAMP level resulting in increase PDE4 activity. The aim of this study was to investigate the role of PDE4 and consequences of their inhibition in chronic inflammation. For that, the enzymatic activities, the pharmaco-mechanical and biochemical properties likely to be modulated by a rise in intracellular cAMP following the inhibition of PDE4s were analyzed. Our data demonstrated that in vivo, NCS 613 an PDE4 specific inhibitor overcomes disease progression in MRL/lpr lupus- prone mice by reducing anti-DNA antibody, TNFα secretion and delayed proteinuria. In TNFα-treated human bronchi, NCS 613 prevents hyperresponsiveness to agonist (méthacholine, histamine and U-46619), while it reduces human lung parenchyma inflammation. NCS 613 is a cAMP eleviating agent, which display anti-inflammatory effects trough p38 MAPK and IκBα- NFκB pathways inhibition in PBMC from lupic patients, A549 cell line and human lung tissues. NCS 613 is a promising anti-inflammatory compound for chronic inflammatory disease treatment such lupus and asthma
Synthesis of tungsten oxide particles with sizes smaller than ten nanometers for the elaboration and the reactivity study of nanothermites
No full textLes réactions thermites sont des réactions chimiques entre un métal réducteur et un oxyde, très exothermiques, utilisées pour des applications civiles et militaires variées comme la soudure ou les systèmes d' initiation. Ces réactions ayant lieu entre deux solides, la réactivité du mélange augmente lorsque celui-ci est structuré à l'échelle nanométrique. Le mélange aluminiumltrioxyde de tungstène est un exemple connu de thermite qui a une bonne
réactivité.
Dans ce travail, nous présentons diverses synthèses permettant d'obtenir de nombreuses tailles et formes de nanoparticules d'oxyde de tungstène. La synthèse se révélant la plus prometteuse est la synthèse sol-gel non-hydrolytique, en particulier lorsqu'elle est réalisée en autoclave avec chauffage microonde. Ainsi, après un traitement thermique entre 300 et 500 oC, servant à éliminer les résidus organiques, les particules obtenues ont des tailles comprises entre 6 et 40 nm.
Aussi, nous montrons au cours de ce travail l' importance de la dispersibilité de l'oxyde pour la formulation d'un mélange thermite. De plus, nous mettons en avant la possibilité d'améliorer la réactivité d'une formulation en la préparant dans l'acétonitrile au lieu de l'hexane, dispersant typiquement utilisé. En outre, nous obtenons des vitesses de combustion de comprimés jusqu'à 15 mis.Thermite reactions are very exothermic chemical reactions between a reductive metal and an oxide which are used for a broad range of civilian and military uses, such as soldering or initiation systems. As these reactions take place between two solids, the reactivity of the mixture increases if it is nanometrically structured. Aluminum and tungsten trioxide mixtures are a known example of thermite mixtures which has a good reactivity.
In this work, we present various syntheses yielding many different shapes and sizes of tungsten oxide nanoparticles. The most promising synthesis is the non hydrolytic sol gel synthesis, in particular when carried out in a reactor heated by microwave irradiation. A subsequent thermal treatment between 300 and 500 oC, to eliminate any organic residues, yields 6 to 40 nm particles.
Also, we show the importance of the oxide dispersibility regarding the formulation ofa thermite mixture. Moreover, we promote the possibility of improving the reactivity by preparing the mixture in acetonitrile instead of hexane, the typically used dispersant. Furthermore, we obtain pellet
combustion speeds up to 15 mis
The study of transfer mechanisms during the extraction by hollow fiber membrane of alkaline salts by macrocyclic systems
No full textCe travail montre les avantages de l’extraction liquide-liquide non dispersive obtenue à l’aide de contacteurs membranaires. Conçus en modules de fibres creuses pouvant être imprégnés par le solvant organique (membranes lipophiles). Il montre la possibilité d’utiliser cette technique pour l’extraction de sels alcalins par des extractants macrocycliques dissouts dans un solvant non polaire. Il présente une modélisation du transfert de matière basée sur une adaptation du modèle du double film et appliqué pour des systèmes biphasiques présentant des isothermes non linéaires. L’influence des paramètres hydrodynamiques (débits des phases) et physico chimiques (diffusivité du soluté, conditions d’équilibre) sur les cinétiques de transferts sont discutés par le biais du coefficient de transfert global (Kw). La simplicité d’utilisation de modules membranaires dans des extractions non dispersives en fait de bons candidats dans des configurations en série pour combiner plusieurs opérations dans une démarche d’intensification de procédé.This work shows the advantages of liquid-liquid non-dispersive extraction which takes place in membrane contactors constructed with lipophilic hollow fibers.
It shows the possibility of using this technique for the extraction of alkaline salts by macrocyclic extractants dissolved in a nonpolar solvent. It presents a model of mass transfer based on an adaptation of the double film model and applied to biphasic systems exhibiting nonlinear isotherms. It provides the global mass transfer coefficient which is shown to be influenced by phase flow rates, the solute diffusivity and the extraction equilibrium. The simplicity of use of membrane modules in non-dispersive extraction makes them good candidates to combine multiple operations (intensification process
The reform of the Swiss tort law : a model for the French law?
No full textLe droit français de la responsabilité civile résulte d'une codification partiellement obsolète et d'une jurisprudence foisonnante, le rendant inadapté aux besoins actuels, et difficilement accessible. En raison de son importance tant économique que sociale, il peut donc sembler justifié
de le faire évoluer pour proposer au justiciable et au praticien, des règles claires, modernes et efficaces. A cette fin, divers projets de réforme ont été proposés par la doctrine. Dans ce contexte prospectif, la confrontation du droit français de la responsabilité civile avec un droit étranger est susceptible d'apporter de nouveaux éléments de réflexion. Le droit suisse de la responsabilité civile, de codification récente, et résultant d'une réflexion originale sur les doctrines juridiques françaises et allemandes, présente l'avantage d'avoir fait l'objet d'un projet de réforme dans le courant des deux dernières décennies. Son analyse peut ainsi servir de fondement pour la proposition d'un projet cohérent de réforme pour le droit français. Les travaux développés dans cette thèse visent tout d'abord à décrire et analyser le projet de
réforme suisse, à la lumière d'une étude comparée des droits français et suisse. Sur la base de cette analyse, une réflexion est menée relativement à la pertinence d'adopter, pour tout ou partie, les propositions suisses, ou de s'en inspirer, dans le cadre d'un projet de réforme français. Il résulte notamment de cette étude une proposition concrète de projet de réforme, visant à perfectionner, voire modifier, certaines dispositions du droit français de la responsabilité civile.The French Tort Law derives from a codification partially (obsolète) and from an abundant case law. It is consequently inadapted to the the current requirements and hardly available. Due to its importance from both economic and social points of view, it may be justified to make it evolve, in order to propose to both litigant and practitioner some clear, modern and efficient rules. To this end, various reforms projects have been proposed by the legal doctrine. In this prospective context, the confrontation between the French Law and a foreign Law one may provide new pieces of reflexion. The Swiss Tort Law, recently codified, and resulting from an original reflexion on French and German legals doctrines, has experienced a Reform Project during the last two decades. Then, its analysis could be use as a basis for the proposal of a coherent Reform Project for the French Law. The preliminary purpose of the works described in this thesis is to describe and analyse the Swiss Reform Project, based on the comparative study of French and Swiss Laws. From this analysis, a reflexion is then carried out, in order to assess the relevance of using (partially or completely) or inspiring from the Swiss proposals, in a French Reform framework. Based on this study, a concrete proposal is made for a Reform Project, devoted to improve, or even modify,
certain legislative norms of the French Tort Law
Melanin made by dopamine oxidation: thin films and interactions with polyelectrolyte multilayers
No full textL'oxydation spontanée de la dopamine en solution légèrement basique a été étudiée sur la base de la publication de Lee [Science, 318:426-430, 2007], et le produit de la réaction a été identifié comme de la mélanine. La capacité de la mélanine de lier des groupements amines de façon covalente a été confirmée par la quantification des sites de liaison correspondants. En outre il est possible de rédisperser des agrégats de mélanine dans des solutions fortement basiques. Les grains de mélanine ainsi obtenus ont été utilisés pour construire des films multicouches avec le poly(diallyldimethyl ammonium) (PDADMA).
Différentes méthodes d'oxydation de la dopamine pour former des films de mélanine à l'interface solide-liquide ont été développées. Toutes les méthodes mènent à la formation de films continus de mélanine ayant des morphologies de surface similaires. Elles deviennent imperméables à des sondes électrochimiques à partir d'une épaisseur de l'ordre de 10 nm. Une plus grande perméabilité à des sondes chargées positivement ou neutres qu'à des sondes négatives a été confirmée.
L'adsorption de protéines à des revêtements de mélanine a été expliquée par une combinaison d'interactions électrostatiques et covalentes. Pour arriver à cette explication le potentiel zêta de dépôts de mélanine a été mesuré en fonction du pH.
La formation de la mélanine dans des films multicouches de poly(L-lysine) (PLL) et de hyaluronate (HA) a été étudiée: la mélanine est capable de remplir des films (PLL-HA)n de manière homogène, et les composés ainsi obtenus peuvent être détachés de leurs substrats comme membranes autosupportées préparées par une méthode biomimétique sous conditions douces.The spontaneous oxidation of dopamine in slightly alkaline solutions was investigated on the basis of the work of Lee and others [Science, 318:426-430, 2007], and the reaction product was identified as dopamine-melanin. The ability of melanin to covalently bind amine functional groups was confirmed by quantification of the corresponding binding sites on dopamine-melanin aggregates. Furthermore it is possible to redissolve dopamine-melanin aggregates in strongly alkaline solutions. The obtained small melanin grains were used to build layer-by-layer deposits with poly(diallyldimethylammonium) (PDADMA).
Different methods of dopamine oxidation to grow melanin films at solid-liquid interfaces were developed. All examined methods lead to continuous dopamine-melanin films with very similar surface morphologies. The dopamine-melanin films become impermeable to electrochemical probes at a thickness in the 10 nm range. In this context a higher permeability for positively charged and neutral probes than for negatively charged ones was confirmed for one preparation method.
The adsorption of proteins on dopamine-melanin coatings was explained as combination of electrostatic and strong, most probably covalent, interactions. To obtain this explanation, the zeta-potential of dopamine-melanin deposits has been measured as a function of pH.
The formation of melanin by dopamine oxidation in layer-by-layer films of poly(L-lysine) (PLL) and hyaluronate (HA) was studied: Melanin is able to homogeneously fill (PLL-HA)n films and the obtained polyelectrolyte-melanin composites can be detached from their substrate as free-standing membranes prepared by a biomimetic method in mild conditions
Diversification of 1,3,5-triazepan-2,6-dione scaffold by combinatorial synthesis : application to the research of inhibitors of secreted phospholipases A2
No full textLes nouvelles méthodes de criblage à haut débit exploitées par l’industrie pharmaceutique ont accru la demande de nouvelles substances à tester, entraînant un essor des méthodes de synthèse de chimiothèques orientées vers la création de diversité. Dans bon nombres d’exemples, les peptides constituent un squelette privilégié pour la construction de telles chimiothèques. En particulier, les hétérocycles dérivés de dipeptides sont intéressants car ils permettent de mettre à profit la diversité des aminoacides, tout en prenant avantage de la rigidité conformationnelle des systèmes hétérocycles pour distribuer des pharmacophores dans l’espace. Les 1,3,5-triazépane-2,6-diones développés au laboratoire sont des hétérocycles obtenus en 4 étapes par cyclisation d’un précurseur carbamate activé, dérivé de dipeptide. Ces cycles à 7 membres comportent une fonction amide et une fonction urée qui peuvent être modifiées post-cyclisation par l’alkylation ou l’acylation des azotes de l’urée ou par la thionation des carbonyles autour du cycle. Ces méthodes ont permis d’introduire des chaînes latérales supplémentaires comportant des fonctions réactives qui ont été transformées pour préparer des produits biologiquement actifs. Afin d’augmenter la diversité de la chimiothèque de triazépanediones, nous avons mis au point 2 méthodes de synthèse des châssis sur phase solide applicable en synthèse parallèle. Des tests in vitro sur les hGV- et hGX-sPLA2 ont permis d’identifier de nouveaux inhibiteurs µM. Des résultats de co-cristallisation obtenus avec un inhibiteur et hGX-sPLA2 suggèrent qu’il doit être possible d’optimiser ces inhibiteurs en utilisant une approche basée sur la structure.The new high throughput screening methods operated by the pharmaceutical industry has increased the demand for new substances to be tested, resulting in a rise of synthetic methods aimed at generating diversity-oriented combinatorial libraries. In this context, dipeptide-derived heterocycles are of particular interest because they take advantage of both the chemical diversity of aminoacids and the conformational rigidity of heterocyclic scaffolds to distribute pharmacophores in the 3D space. The 1,3,5-triazepane-2,6-diones developed in the laboratory are heterocycles obtained in 4 steps by cyclization of an activated dipeptide derivative carbamate precursor. These 7-membered cycles with an amide and a urea function that can be readily modified post-cyclization by alkylation or acylation of urea moiety nitrogen or by thionation of carbonyl groups around the ring. These methods have allowed the introduction of additional side chains bearing reactive functions that have been transformed to prepare biologically active compounds. To increase the diversity of the chemical library of triazepanediones, we developed 2 methods of scaffold synthesis on solid phase applicable in parallel synthesis. In vitro tests on HGV- and HGX-sPLA2s have allowed the identification of new inhibitors in the µM range. Results of co-crystallization with one inhibitor and hGX-sPLA2 suggest for the first time that it may be possible to use a structure-based design approach to further optimize these first hits
Contribution to the study of the Agrobacterium rhizogenes plast genes, rolB and rolC, and their homologs in Nicotiana tabacum
No full textAgrobacterium rhizogenes induit des chevelus racinaires sur un grand nombre d’espèces végétales par transfert d’un fragment d’ADN (ADN-T) vers le génome de son hôte. Tous les
ADN-T d’A. rhizogenes possèdent un fragment conservé portant des gènes d’induction de racines (gènes rol) rolA, rolB et rolC. rolB et rolC appartiennent à la famille des gènes plast des ADN-T, qui provoquent des effets de croissance importants, leur mécanisme de base reste à ce
jour inconnu. Il a été démontré que plusieurs espèces de Nicotiana, dont N. tabacum, contiennent des séquences d’ADN-T (cT-DNAs) résultant d’évènements de transformation
anciens naturels. Nous avons montré que N. tabacum contient deux fragment d’ADN-T, l’un porte les gènes torf8, trolA, trolB, trolC et dans certains cultivars torf13, l’autre porte torf14 et tmis. Des gènes trol, seul trolC est intact. L’expression contrôlée de trolC et du gène bactérien
A4-rolC dans le tabac et Arabidopsis produisent des modifications de croissance très similaires, montrant par cela une grande conservation de la fonction de trolC dans le tabac. Certaines modifications, en particulier une accumulation accrue de saccharose, ressemble à celles induites par le gène plast 6b, dont la séquence est éloignée de celles des gènes rolC, suggérant qu’elles
font partie des fonctions originales des gènes plast. Nous avons élargi nos études des gènes plast au gène rolB qui induit des nécroses foliaires. Nous avons montré que cet effet n’est pas une réponse d’hypersensibilité (HR), il pourrait s’agir d’un phénomène de sénescence, puisque
la nécrose peut être bloquée par la cytokinine. L’activité tyrosine phosphatase rapportée dans la litérature n’a pas pu être confirmée dans des conditions expérimentales rigoureuses. Finalement, nous avons découvert les premiers gènes de type plast en dehors des Agrobactéries (et
Nicotianae) dans un basiodiomycète formant des ectomycorrhizes, Laccaria bicolor.Agrobacterium rhizogenes induces hairy roots on plants by transfer of a DNA fragment (the TDNA) to its host genome. All A. rhizogenes T-DNAs have a conserved fragment that carries the root locus (rol) genes rolA, rolB and rolC; these are necessary and sufficient for the hairy root
phenotype. rolB and rolC belong to the plast T-DNA gene family with strong effects on plant growth, the basic mechanism of these genes is still unknown. Interestingly, several Nicotiana species, including N. tabacum, contain T-DNA sequences (cT-DNAs) that result from ancient
natural transformation events. We have shown that N. tabacum contains two cT-DNA fragments: one carries genes torf8, trolA, trolB, trolC and in some cultivars torf13, the other carries torf14 and tmis. Of the trol genes, only trolC is intact. Controlled expression of trolC and its bacterial homolog A4-rolC in tobacco and Arabidopsis caused very similar growth modifications, showing conservation of the trolC function in tobacco. Some modifications, in
particular increased uptake of sucrose, resemble those induced by the distantly related plast gene 6b, suggesting that they are correspond to the basic plast gene functions. We have extended our plast studies to the rolB gene which induces leaf necrosis. We could show that rolB-induced necrosis is not a hypersensitive response (HR) and rather resembles a senescense phenomenon, as it can be blocked by cytokinins. An earlier reported RolB tyrosine phosphatase
activity could not be confirmed under carefully controlled conditions. Finally, we have discovered the first plast-like genes outside Agrobacterium (and Nicotiana) in an
ectomycorrhizal basidiomycete, Laccaria bicolor