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The symbolical thinking of Romanos the Melodist
No full textCe travail représente la première étude synthétique de l'ensemble de l'oeuvre considérée comme authentique du célèbre hymnographe constantinopolitain du 6ème siècle : Romanos le Mélode. Peu intéressée au kontakion lui-même, dont cette oeuvre signe l'apogée, l'étude se porte sur l'organisation en réseaux symboliques des images et métaphores grâce auxquelles est décrit l'oeuvre de Salut accomplie en Christ. Certainement bilingue, le prédicateur-poète s'inspire fortement de son héritage syriaque, et notamment d'Ephrem, tout en manifestant une priorité pastorale, qui le rapproche davantage encore de Jacques de Saroug, évêque syriaque quasi-contemporain; comme lui, Romanos le Mélode est avant tout un pasteur d'âmes, peu versé dans les débats doctrinaux, mais consacré à l'édification spirituelle de ses auditeurs. Les différents réseaux symboliques analysés sont : le printemps spirituel de la Résurrection, l'arbre et le fruit, l'huile et la corne, la pierre et la maison; un traitement plus long est réservé au vaste ensemble de symboles gravitant autour de la métaphore du Christ comme médecin et de la guérison spirituelle, thème favori déjà chez Ephrem. Le dernier chapitre est réservé au symbole du vêtement, particulièrement lié au baptême et très important dans le christianisme syriaque, avant un excursus consacré à la symbolique solaire très ancienne, et au lien particulièrement fort entre la figure du Christ et celle de Joseph, considéré comme son meilleur antitype vétérotestamentaire. La conclusion générale s'ouvre sur l'étude d'un fragment de kontakion chantant Romanos le Mélode lui-même, que sa célébrité a très vite inscrit aux rangs des saints de l'Eglise orientale.This study attempts, for the first time, to give a symbolical analysis of the oeuvre of Romanos the Melodist, the famous hymnographer of sixth-century Constantinople, based on the French edition of the 60 authentic kontakia established by Grosdidier de Matons. Its objective is to throw a new light on the symbolical structures of Romanos' theological thinking. This has been achieved by analyzing the images and metaphors which he uses in order to describe Salvation accomplished in Christ or to exhort his audience to live truly according to the promises made at baptism. Some networks of symbols are explained here : the set of symbols around the springtime of resurrection, the tree and the fruit, the oil and the horn, and images of spiritual edification like the stone and the house. Then, a longer section is devoted to the large field of medical symbolism, which was already one of Ephrem's favourites. He was certainly a major influence for the bilingual Greek-Syriac deacon, alongside Jacob of Serugh, a Syrian bishop from the late fifth century. Like Romanos, Jacob was more of a preacher and less interested in the doctrinary conflicts of his time, and was entirely devoted to the spiritual edification of his audience. His influence on Romanos is revealed in many places in the hymns, and further studies will certainly enhance this even more as we get to know Jacob of Serugh better and better. In the end of this study the symbolism of clothing is expounded, which is characteristic of Syriac Christianity, before an excursus on the ancient sun symbolism. The conlusion offers a glimpse on a fragment of a kontakion about Romanos the Melodist himself, a saint of the oriental Church
RANK and the regulation of lymph node and skin homeostasis
No full textLe récepteur activant NF-κB (RANK), connu pour son rôle dans le remodelage osseux, est aussi impliqué dans le développement d’appendices de la peau et dans la biologie des cellules épithéliales, amenant la question de son rôle dans la peau et les follicules pileux (FP). Nous avons montré que les souris déficientes pour RANK ou son ligand (RANKL) ne peuvent initier une nouvelle phase du cycle pileux et qu’elles présentent une homéostasie de l’épiderme altérée. De plus, la surexpression de RANK dans les cellules souches (CS) des FP et l’administration de RANKL activent le cycle pileux et la croissance de l’épiderme. Les CS du FP expriment RANK et RANKL est activement transcrit par le FP en croissance mettant en évidence le rôle de RANK dans l’activation des CS pour l’entrée dans le cycle pileux. En plus de ces fonctions, RANK est requis pour le développement des ganglions lymphatiques (GL). Cette fonction est partagée avec le récepteur de la lymphotoxine LTβR qui est de plus impliqué dans le maintien de l’organisation du GL. Nous avons donc étudié la fonction de RANK dans le GL adulte en travaillant sur des souris surexprimant RANK dans le FP et développant une hyperplasie des GL drainant la peau. Ces GL présentent une proportion de cellules hématopoïétiques et stromales normale. Nous avons montré que RANKL dérivé de la peau induit la prolifération des cellules stromales ainsi que l’expression de chemokines et de molécules d’adhésion, déclenchant la croissance du GL. Ainsi nous avons décrit une nouvelle fonction de RANK dans le contrôle de la plasticité du GL et souligné l’importance des signaux dérivés des tissus pour l’homéostasie des organes lymphoïdes secondaires.The receptor activator of NF-κB (RANK) is known to control bone mass and development of the skin appendages. This, and its function in epithelial cell biology in general, incited us to investigate the role of RANK in skin and hair follicles (HFs). We show that mice deficient in RANK or RANK-ligand (RANKL) are unable to initiate a new growth phase of the hair cycle and display arrested epidermal homeostasis. Transgenic mice overexpressing RANK in the HF and administration of recombinant RANKL activate the hair cycle and epidermal growth. RANK is expressed by HF stem cells and RANKL is actively transcribed by the growing HF supporting a role of RANK-activation of stem cells for hair cycle entry. In addition to its function in bone and skin, RANK is required for development of lymph nodes (LNs), a feature shared with lymphotoxin β receptor (LTβR). However, LTβR is further involved in the maintenance of LN organization, which had not been demonstrated for RANK. We therefore addressed the question of the function of RANK in LNs beyond development. For this, we took advantage of the transgenic mice overexpressing RANK in the HF, as they displayed a massive post-natal growth of skin-draining LNs. They displayed conserved proportions of hematopoietic and stromal cells, but an increase in the number of small B cell follicles. We showed that skin-derived RANKL induces LN stromal cell proliferation and expression of chemokines and adhesion molecules, resulting in the LN growth. This work highlighted an additional function for RANK-signaling in LNs, namely its control of LN plasticity, and underlines the importance of tissue-derived cues for secondary lymphoid organ homeostasis
Selective lesions of two populations of neurons affected in Alzheimer's disease : effects on cognitive performance and histopathology in tg2576 mice
No full textLa maladie d’Alzheimer (MA) est caractérisée par des dégénérescences neurofibrillaires, la présence de plaques amyloïdes (formées de peptide Aβ) cérébrales, ainsi que par une atrophie précoce du cortex entorhinal (CE) et une perte neuronale progressive des noyaux cholinergiques de la base (NCB) du cerveau antérieur. Selon notre hypothèse, la dégénérescence conjointe de ces deux structures joue un rôle-clé dans l’évolution des déficits cognitifs qui caractérisent la MA. Dans ce travail, la lésion de ces deux structures a été induite chez une souris transgénique (tg2576) qui modélise certains aspects de la MA, dont les dépôts amyloïdes ; toutefois, ces souris ne présentent pas de perte neuronale dans le CE et les NCB. Des souris tg2576 et wt de 8 mois ayant subi une lésion du CE et/ou une lésion des NCB ont été testées dans le labyrinthe de Barnes 1,5 et 4 mois après l’intervention chirurgicale. La lésion combinée du CE et des NCB induit un déficit mnésique bien plus marqué que chaque lésion séparément, et cela est vrai pour les deux génotypes. La sensibilité de souris tg2576 aux effets de la lésion cholinergique est exacerbée, notamment en ce qui concerne les performances d’apprentissage de la tâche au délai de 4 mois. Au niveau histopathologique, les lésions du CE et des NCB ont provoqué une diminution de la charge amyloïde respectivement dans l’hippocampe et dans les structures montrant une déafférentation cholinergique (hippocampe et cortex rétrosplénial). Ces résultats suggère que les dépôts amyloïdes ne sont pas impliqués dans l’aggravation des déficits mnésiques consécutifs aux lésions et montre une sensibilité exacerbée des souris tg2576 à la lésion cholinergique.Alzheimer disease (AD) is characterized by the presence of neurofibrillary tangles, cerebral amyloid plaques (consisting of Aβ peptide), as well as an early atrophy of the entorhinal cortex (EC) and progressive neuronal loss in basal forebrain cholinergic nuclei (BFCN). Our hypothesis is that the joint degeneration of these two structures plays a key role in the evolution of cognitive deficits characterizing AD. In the present work, each or both lesions were induced in a transgenic mouse model of AD (tg2576) showing amyloid deposits from the age of 8 months onwards, but no neuronal loss in the EC or the BFCN. An excitotoxic lesion of the EC and/or an immunotoxic lesion of the BFCN were/was performed in 8-month old tg2576 mice and their wt littermates. The mice were tested in a Barnes maze task 1.5 or 4 months after surgery. The combined lesion induced a greater deficit than each lesion alone for both genotypes. The sensitivity of tg2576 mice to the effects of the cholinergic lesion was exacerbated, especially on Barnes-maze acquisition performances at the 4-month delay. At the histopathological level, the lesion of the EC and the BFCN reduced the amyloid load in the hippocampus and in structures being innervated by cholinergic terminals originating in the BFCN (hippocampus and retrosplenial cortex). Taken together, our results suggest that amyloid deposits are not involved in the aggravation of memory deficits consecutive to the lesions. They also demonstrate an increased sensitivity of tg2576 mice to the cholinergic lesion, which is coherent with a critical role of the sloble forms of Aβ in the degeneration on AD
A structural approach of RNA-protein recognition and kinetics of binding in two examples : tRNA aminoacylation by arginyl-tRNA synthetase and 7SK stabilization by LaRP7
No full textDans la cellule, les interactions ARN-protéines jouent un rôle fondamental dans divers processus impliqués dans la régulation de l'expression du message génétique. Si l'épissage de l'ARN pré-messager, la polyadénylation, le transport et l'adressage, la stabilité et la traduction sont des régulations de type post-transcriptionnel, les interactions ARN-protéines ont également un rôle-clé dans le domaine de la transcription. Effectivement, en addition aux capacités de codage, qui font de l'ADN et de l'ARN des supports de l'information génétique, la grande variabilité de structures et la flexibilité de l'ARN créent de nombreux sites uniques et le potentiel pour des régulations complexes. Les protéines se liant à l'ARN utilisent une bibliothèque de motifs structuraux pour reconnaître la séquence et la structure de leurs ARN cibles, ce qui conduit à un large éventail d'interactions, de labiles à stables. Ce manuscrit décrit nos travaux consistant à révéler les détails d'interactions RNA-protéines au niveau moléculaires, dans différents exemples concernant deux champs de la biologie cellulaire, la traduction et la transcription du code génétique. Nos cibles ont été choisies afin d'apporter des informations sur des interactions critiques pour la survie cellulaire et représentent différents modes de liaison de protéines à des ARN. Nous avions pour but d'utiliser la cristallographie aux rayons X, qui est une méthode fiable et reconnue pour la finesse des informations à l'échelle atomique que l'on peut en obtenir, et nous avons développé pour chaque cible un protocole de purification conduisant à une préparation homogène et cristallisable. Nous décrivons également les divers tests biophysiques et biochimiques ayant été utilisés pour caractériser nos échantillons.In the cell, RNA-protein interactions are fundamental to many processes involved in the regulation of gene expression, including pre-mRNA splicing, polyadenylation, editing, transport, cytoplasmic targeting, mRNA turnove and translation. In addition to these post-transcriptional processes, RNA-prote in interactions may also play a key rôle in transcription. Indeed, in addition to its coding capacity, which makes both DNA and RNA recipients of the genetic message, the high variability and conformationnal flexibility of RNA structure creates a number of unique binding sites and the potential for complex regulation by RNA binding proteins. These use a large Iibrary of structural modules in order to recognize RNAs in a combination of sequence- or structure-dependent ways, leading to a wide range of transient to more stable interactions. This manuscript describes our endeavour to reveal the details of RNAprotein interactions at the molecular level in several examples taken in two different fields of cell biology, transcription and translation. Our targets were chosen to better understand the molecular foundation of interactions critical for the cell survival, and represent different binding modes ofproteins to RNA. Aiming to use X-ray crystallography, a well-accepted and reliable mean to analyze recognition details at atomic resolution, we developed for each target a purification protocolleading to homogeneous preparations that were used for crystallization and subjected to various anai}'ses, including functional assays and biophysical characterization
Synthesis and reactivity of polyfunctional phosphorus ligands and their transition metal complexes
No full textLes synthèses de ligands chélatés P,N ainsi que celles de leurs complexes de métaux de transition ont suscité un intéret croissant durant ces dernières années, du fait de leurs propriétés struturales intrinsèques et du large champs d’applications. De tels ligands hétérofonctionnels associants un donneur dur, l’azote, et un donneur mou, le phosphore, peuvent conduire à une grande diversité de propriétés chimiques et structurales, et peuvent également générer des systèmes hémilabiles plus réactifs. Nous nous sommes particulièrement intéressé aux systèmes phosphines-thiazoline et phosphines-oxazoline, qui sont souvent actifs en catalyse d’oligomérisation d’olefine. Nous nous sommes également intéressé aux complexes du Pt(II) à ligands fonctionnels tel que PPh2CH2PPh2 (dppm), qui montrent d’intéressantes propriétés de luminescence.The synthesis of P,N chelating ligands and their transition metals complexes has become increasingly attractive in the last few years owing to their intrinsic structural properties and broad applications. Such heterofunctional ligands possess a hard nitrogen donor with a soft phosphorus donor leading to considerable chemical and structural diversity and may generate hemilabile systems endowed with enhanced reactivity.1k, 1m We are particularly interested in thiazoline- and oxazoline-based phosphine systems, which are often active in catalytic ethylene oligomerisation. We are also interested in Pt(II) complexes derived from P,P functional ligands derived from Ph2PCH2PPh2 (dppm), which exhibit interesting luminescence properties
Reforming the tyranny, a historical study of the Xenophon's dialogue Hiero or Tyrannicus
No full textLe premier volume présente une étude du Hiéron ou sur la tyrannie, dialogue écrit par Xénophon d'Athènes, auteur prolifique du IVe siècle av. J.C. Le second volume présente le texte grec, une nouvelle traduction, des notes et un index répertoriant les mots grecs. L’étude poursuit plusieurs objectifs. Elle propose une réflexion sur la méthodologie d’approche de Xénophon ; une analyse de sa structure rhétorique ; une analyse de sa place dans le corpus xénophontique ; une étude du message historique ; une analyse du texte dans le contexte de la tradition des épinicies et du genre de Fürstenspiegel grec ; des biographies des prototypes choisis par l'auteur ; et des rapprochements avec les textes parallèles écrits par d'autres théoriciens politiques, Platon, Isocrate et Aristote. Selon nous, le dialogue de Xénophon doit être lu comme une réaction consciente et motivée au portait du tyran platonicien décrit dans les livres VIII et IX de la République. Nous soutenons aussi qu'Aristote a lu le Hiéron et que les chapitres de sa Politique consacrés aux méthodes de sauvegarde de la tyrannie élaborent les idées proposées par Xénophon. Après avoir examiné toutes les hypothèses proposées par les historiens et tous les candidats du prototype, nous concluons que c'est à Denys l'Ancien, tyran de Syracuse entre 403 et 376 av. J.C, que Xénophon a pensé. Un ensemble d'observations et d'arguments nous font placer la date de la composition après 358. L'étude examine aussi la réception du Hiéron faite par le philosophe américain Leo Strauss (1899-1973) qui a proposé une lecture radicalement ironique du Hiéron qui ne nous semble pas pertinente.The first volume contains an elaborate study of the Hiero or Tyrannicus, dialogue written by Xenophon, a prolific author of the IVth century BC. The second volume presents a new translation in French, notes and an index of greek words. The study itself has several aims: it proposes a reflection on the methodology of reading Xenophon; an analysis of the rhetorical structure of the text; an analysis of its place in the corpus xenophonticum; a study of its political message in the historical context of the Greek IVth century; an analysis in the context of the epinician tradition, as well as the tradition of the Greek Fürstenspiegel. It also provides biographies and studies of the two prototypes of the persons of the dialogue, looks into the established topoi about the tyranny that Xenophon worked on and provides detailed comparisons with parallel texts written by important political theorists, Isocrates, Plato and Aristotle. I try to show that the dialogue must be read as a conscious and motivated reaction to the tyrant's portrait in books VIII and IX of the Republic. I also believe that Aristotle had read the Hiero, and the chapters of the Politics that deal with the methods of preserving the tyranny are influenced by some of the Xenophon's ideas. After a detailed study of different historians' hypotheses concerning the prototype tyrant, I conclude that Xenophon must have thought about Dionysius the Elder, tyrant of Syracuse between 403 and 376 BC. A certain amount of observations and arguments seem to prove that the dialogue was written shortly after 358 BC. The last part is devoted to the reception of the Hiero made by the american philosopher Leo Strauss (1899-1973) who proposed a radically ironic reading of the Hiero that is not historically plausible
The tectono-sedimentary evolution of synrift supra-detachment basins in distal rifted margins : examples of the Samedan basin (Central Alps, SE Switzerland) and the Mauléon basin (Western Pyrenees SW France)
No full textLe rifting continental est un processus polyphasé conduisant non seulement à la création de blocs basculés dans les marges proximales mais également à la mise en place de systèmes de failles de détachement dans les marges dites « distales ». Les failles de détachement exhument
leur mur au fond de bassins sédimentaires originaux : les bassins supra‐détachement. Bien qu’imagés dans les marges actuelles ou décrits dans des analogues fossiles, ils n’ont quasiment jamais été explorés. Cette étude s’intéresse à leur développement pendant le rifting sur la base
de deux chantiers à terre (alpin et pyrénéen). Cette étude montre qu’ils ont une morphologie, une architecture stratigraphique et un remplissage sédimentaire fortement conditionnés par le développement des systèmes de détachement. Ces derniers développent des éléments
structuraux dérivés de la délamination de leur toit qui subdivisent les bassins en trois ordres de grandeurs le long de la marge distale. En dépit des échelles différentes, leur enregistrement sédimentaire est la conséquence d’une évolution triphasée : 1) initiation de l’exhumation du mur de faille et développement d’un cortège sédimentaire basal, syn‐tectonique, dérivé de son
toit ; 2) exhumation et érosion du mur vers l'amont du bassin alimentant le cortège basal ; 3) migration de l’exhumation en dehors du bassin par création d’un nouvel élément structural à l’aval et développement d’une séquence syn‐rift post‐tectonique remplissant passivement le
bassin. Cette dernière, coupée de la source d’origine tectonique, est dépendante d’une connexion avec un flux sédimentaire externe et de son importance au regard de
l’accommodation post‐tectonique.One of the most effective geodynamical processes creating sedimentary basins is the continental rifting. Investigations performed in deep magma‐poor rifted margins
showed that the crust can be extremely extended and associated with low‐angle detachment faulting. Therefore, the tectono‐sedimentary models developed for classical
hemigrabens of the most proximal domains of the margins cannot be applied to the distal margins. Unfortunately, due to access issues, this evolution remains poorly
understood. This is the aim of this study focused on two fossil analogues (Alps and Pyrenees). Palinspastic restoration helped to restore the post‐rift architecture of this type of basins preserving their syn‐rift sedimentary record. This study shows that supra‐detachment basins are controlled by the detachment faults flooring rift‐basins.
They are bounded by structural elements resulting from the hangingwall delamination during active exhumation (allochthons or detachment breakaway blocks). A syn‐rift
trilogy evolution can be observed as: 1) Onset of exhumation, with the hangingwall rupture during the basin opening over the exhumed fault plane. Deposition of
hangingwall‐derived basal facies tract. 2) Widening of the basin accommodated by the upstream footwall exhumation controls a source change to footwall derived deposits. 3)
Tectonic cessation through the basin leads to develop the post‐tectonic sequence consisting of passive infilling. Because of the cessation of active exhumation as the
engine of the syn‐rift gravity flows along the fault, this sequence is strongly dependent of a potential incoming sediment flux and its efficiency compare to post‐tectonic space accommodation
Development of a methodology for numerical reconstruction of real-world pedestrian accident
No full textLes piétons sont considérés comme les usagers les plus vulnérables de la route et représentent à eux seuls 13 % des tués lors d'accidents de la route en France. Depuis plusieurs années, afin d'améliorer la sécurité des piétons, un premier pas a été de comprendre les relations entre la conception du véhicule et les mécanismes de lésion du piéton. Des modèles mathématiques multicorps de piétons et de véhicules ont été développés dans le but de simuler la cinématique de la victime lors d'impact avec le véhicule. Ce sont ces efforts de modélisation qui doivent conduire à la définition des conditions initiales de la tête à l'impact pour la simulation du traumatisme crânien au moyen d'une modélisation par éléments finis. Dans ce contexte, l'objectif est de développer une méthodologie de reconstruction de l'accident réel de piéton, afin de déterminer sa cinématique puis à terme de simuler le traumatisme crânien. Cette dernière étape permettra in fine d'extraire des critères de blessure de la tête plus précis que les critères actuellement en vigueur. Il est ainsi nécessaire de définir des modèles mathématiques de véhicule et de piéton. Une évaluation de différents modèles multicorps de coups ainsi que des conditions aux limites de la tête a été réalisée à l'aide d'une analyse modale multidirectionnelle. Puis la thèse se portera sur le développement d'une méthode de reconstruction automatisée de la cinématique du piéton par la modélisation multicorps. Une application de l’outil développé est réalisée sur une base de données de 8 accidents réels piéton/véhicule.Pedestrians are considered the most vulnerable road users and alone account for 13% of killed in road accidents in France. For several years, to improve pedestrian safety, the first step was to understand the relationship between vehicle design and mechanisms of pedestrian injuries. Mathematical multibody models of pedestrians and vehicles have been developed to simulate the kinematics of the victim during impact with the vehicle. These are the modeling efforts that should lead to the definition of the initial conditions of the head at impact for the simulation of head injury using a finite element modeling. In this context, the objective is to develop a methodology for the reconstruction of real pedestrian accident to determine its kinematics and to simulate the head injury. This last step will ultimately extract head injury criteria more accurate than the criteria currently used. It is thus necessary to define mathematical models of vehicle and pedestrian. An evaluation of different models of multibody neck models and head boundary conditions was performed using a multi-modal analysis. Then the thesis will be on developing an automated method of reconstruction of the pedestrian kinematics with multibody modeling. An application of the developed tool is performed on a database of 8 real accidents of pedestrian vs. vehicle
Contribution to the determination of the structure of subunit RPBII of human RNA polymerase II.
No full textL’ARN polymérase II (ARNP II) transcrit la quasi-totalité du génome nucléaire eucaryotique. L’ARNP II est un complexe constitué de 12 sous-unités. Une étape importante de son assemblage est la formation d’un hétérodimère entre les sous-unités RPB3 et RPB11. Nous avons examiné les interactions par double hybride entre les sous-unités RPB3 et RPB11, soit humaines, soit de levure, ainsi que l’effet de diverses mutations sur les interactions observées. Nous avons démontré que la protéine RPB11 humaine codée par le gène POLR2J1 forme un dimère stable, au contraire de son homologue de levure qui en est incapable. Nous avons constaté que les interactions observées ne sont pas sensibles aux mêmes mutations en particulier celles qui affectent un motif spécialement conservé nommé «motif alpha» que l’on retrouve jusque dans la sous-unité alpha de l’ARNP eubactérienne. Nous avons réussi à cristalliser cette protéine afin de contribuer à la détermination de la structure tridimensionnelle de l’ARNP II humaine. Nous avons caractérisé génétiquement l’ARNP II de Plasmodium falciparum en réalisant des tests de complémentation fonctionnelle des sous-unités de ce complexe enzymatique. Nos résultats indiquent que les sous-unités PfRPB4-5-7-9 et 12 codent des protéines capables de remplacer leurs homologues chez la levure Saccharomyces cerevisiae. De fait, nous avons construit des lignées de levures exprimant de façon stable des protéines de P. falciparum. Par ailleurs, les sous-unités PfRPB3-6-8-10 et 11 ne complémentent pas. Nous avons aussi construit des souches viables de levures dont le site de fixation de l’alpha-amanitine sur leur ARNP II est «plasmodifié» ou «humanisé».The RNA polymerase II (RNAPII) enzyme transcribes nearly of the whole eukaryotic nuclear genome. Controling its activity as well as its coupling with other nuclear processes such as DNA reparation is especially critical to avoid tumorogenesis and cancer. RNAPII consists in complex of 12 subunits. Though its assembly process is still poorly characterized, the formation of an heterodimer between, RPB3 and RPB11 subunits seems to be a critical step. We have analyzed the interactions between the RBP3 and RPB11 subunits, either human or yeast, and the effect of various mutations of RPB11 on these interactions. We demonstrate that the POLR2J1 encoded human RPB11 isoform is able to dimerize in contrast to its yeast counterpart. Mutations affecting an peptidic motif known as the “α-motif”, that is found up to the alpha subunit of eubacterial RNA polymerase, affect RPB11 homodimeric and RPB3/RPB11 heterodimeric interactions differentally. In an effort to contribute to the resolution of the three-dimensional structure of the human RNAPII, we were able to cristallize this human RPB11 subunit. We performed a genetic characterization of the RNAPII of Plasmodium falciparum. After reconstitution and cloning 10 putative RNAPII subunits, we performed yeast genetic complementation assays. We demonstrated that five subunits were indeed functional in a yeast heterologous system (RPB4, 5, 7, 9 and 12), and five not (RPB3, 6, 8, 10 and 11). In addition, we engineered yeast cell lines whose RNAPII was modified so as to mimick either the human or the Plasmodium falciparum active sites
Pharmaceutical expertise : a critical analysis of a new market who emerges.
No full textSur le marché du médicament, du fait des spécificités de ce produit, sont établies de nombreuses réglementations strictes. L’une des plus importantes se matérialise par une
évaluation, réalisée par des experts, qui permet de délivrer une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM), sans laquelle le médicament ne peut être vendu. Dès lors, cette expertise et ceux qui la pratiquent font l’objet d’une attention particulière de la part de l’ensemble des
acteurs de ce marché : les firmes pharmaceutiques et les autorités sanitaires. En effet, les laboratoires mettent en place des stratégies visant à faciliter l’obtention de l’AMM quand, en parallèle, les agences nationales et européenne peinent à harmoniser leurs fonctionnements par divergences d’objectifs et de moyens. Les enjeux économiques et politiques que représente l’AMM pour chaque protagoniste sont alors à l’origine du développement du marché de l’expertise pharmaceutique. Deux axes principaux sont suivis pour analyser celui‐ci : le premier, appuyé d’une étude par la théorie des jeux, se place dans
le cadre de la compétition entre les agences d’évaluation européennes. Le second s’attarde plus particulièrement sur la notion d’expert et ses caractéristiques. La présentation de cas d’étude et le développement de modèles économétriques soulignent les difficultés de la profession ainsi que les conflits d’intérêts inévitables que l’on y constate. Ces observations amènent alors une réflexion approfondie sur les problèmes d’incitation et de reconnaissance du secteur de l’expertise pharmaceutique par les apports des concepts de communauté de connaissance et de leur management.Several strict rules are established on the drug market because of product specificities. One of the most important specificities is based on the evaluations made by experts upon which the Marketing Authorization Application (MMA) is granted. This authorization is necessary to sell the drug. As a consequence, different actors in this market, such as pharmaceutical firms and regulatory agencies, pay particular attention to the experts and the evaluations they
produce. Indeed, laboratories set up strategies to ease the MMA grating process. While at the same time national and European agencies have difficulties to harmonize their functioning because of differences in objectives and means. Then economic and political stakes that MMA represents for each actor are at the origin of the development of the pharmaceutical expertise market. Two mains axes are followed to analyze the development of the expertise market : the first one takes place within the framework of competition between European agencies of evaluation, and is supported by a game theoretical study. The second builds
particularly on the notion of what an expert is. The presentation of study cases and the development of econometric models underline the difficulties of the profession, as well as the inevitable conflicts of interests that we notice from the results. These observations lead to a deeper meditation on the problems of incentives and recognition of the pharmaceutical expertise sector, through the contributions made by the concept of knowledge communities and their management