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Mechanisms of tachycardia-induced cardiomyopathy in human myocardium and cardiomyocytes
No full textTachycardia-induced cardiomyopathy (TCM) describes a reversible form of left-ventricular dysfunction based on a persisting tachycardia. Its clinical impact is relevant but often underestimated, hence its mechanisms remain mostly unknown.
The aim of this work was the electrophysiological investigation and characterization of the early stages of TCM in human ventricular tissue.
Human induced pluripotent stem-cell cardiomyocytes (hiPSC-CM) were subjected to 24 hours or 7 days of electrical pacing at 60 bpm (control) or 120 bpm (tachycardia) in vitro followed by detailed investigation of cellular calcium cycling via epifluorescence microscopy (Fura-2 AM), as well as l-type calcium current and action potentials via the use of the patch-clamp method. 24h of tachycardic pacing induced a reduction of calcium release from the sarcoplasmic reticulum (SR) compared to control, which was progressively increased after 7d of tachycardia. Concomitantly, after 7d of tachycardia, the l-type calcium current was significantly decreased and SR function began to decline, which was represented by a reduction of calcium reuptake velocity leading to reduced SR calcium content and thus reduced systolic release. Furthermore, after 7d of tachycardic pacing, the action potential was significantly prolonged compared to control pacing.
Additionally, human ventricular trabecular from patients with terminal heart failure were isolated and in vitro pacing at 60 bpm or 120 bpm was initiated for up to 8h. Afterwards, myocardial contractile function was evaluated. Tachycardic pacing led to a rapid decompensation of the contractile function with drastic systolic and diastolic dysfunction compared to control stimulation.
The early stages of tachycardia-induced ventricular dysfunction seem to be dominated by alterations of cellular calcium cycling and electrophysiological disturbance. Additionally, the relevance of tachycardia-induced dysfunction in pre-existing heart failure and the vulnerability of failing myocardium was demonstrated.
From a translational perspective, this work emphasizes the importance of early rhythm control in tachycardia-induced ventricular dysfunction and offers new insights for further investigation.2026-05-2
Advancing CRISPR gene therapy for Noonan syndrome: Targeting recurrent LZTR1 variants with all-in-one Cas9 and base editors in patient-derived iPSC-cardiomyocytes
No full textPathogenic variants in LZTR1 are causative for Noonan syndrome with early onset of a severe hypertrophic cardiomyopathy. Despite high clinical relevance, therapeutic options are highly limited, and no curative treatment exists. In this thesis, different CRISPR-based gene editing approaches were evaluated in a preclinical model of Noonan syndrome-associated hypertrophic cardiomyopathy based on patient-derived induced pluripotent stem cells differentiated into ventricular cardiomyocytes. The findings revealed that classical CRISPR-Cas9 gene editing was not able to rescue the disease pathology in vitro. In contrast, base editing efficiently corrected the pathogenic variant and rescued LZTR1 function in patient-specific cardiomyocytes, demonstrating a suitable strategy for a curative therapy for Noonan syndrome caused by recessive LZTR1 variants.2026-05-1
Characterization of NFATc1 in cancer cachexia in pancreatic ductal adenocarcinoma in a murine model.
No full textBei der Kachexie handelt es sich um ein Abmagerungssyndrom multifaktorieller Genese, welches durch den Verlust von Körpergewicht, einer katabolen Stoffwechsellage und einer systemischen Inflammation charakterisiert ist. Sie tritt bei nahezu 80 % aller Pankreaskarzinompatienten auf und führt neben der Einschränkung der Lebensqualität auch zu einem schlechteren Operationsoutcome, verringertem Gesamtüberleben, bis hin zum Tode. Bis zu 20 % der PDAC-Patienten sterben aufgrund von Ereignissen wie bspw. kardiopulmonales Versagen, welches auf die Kachexie zurückgeführt werden kann.
Auf zellulärer Ebene ist die Kachexie mit einer Inflammation und einem veränderten Sekretionsmuster von Chemo- und Zytokinen verbunden. Mechanismen, die auf Tumorebene die Entwicklung einer Kachexie bewirken sind jedoch nicht vollständig geklärt. Wir vermuten, dass die Überexpression des onkogenen Transkriptionsfaktors “nuclear factor of activated TCells” (NFATc1) in Tumorzellen die Entwicklung einer Kachexie begünstigt. Um den Einfluss der NFATc1-Expression auf die Gewichtsentwicklung zu untersuchen, haben wir KrasG12D; p53R172H; pdx1-Cre (KPC)-Mäuse mit einer endogenen, jedoch variablen NFATc1-Expression mit NFATc1c.n.; KrasG12D; pdx1-Cre- (NKC)-Mäusen, mit einer konstitutiv-aktiven NFATc1-Expression verglichen. Die Tumorentstehung wurde durch abdominelle Palpation festgestellt und mittels Ultraschalluntersuchung objektiviert. Gesunde pdx1-Cre-Mäuse wurden alters- und geschlechtsadaptiert als Kontrollen verwendet. Die Entwicklung von Kachexie in Mäusen im Finalstadium des Pankreaskarzinoms wurden mit zirkulierenden Chemo- und Zytokinen, Muskelatrophie und dem Tumorphänotyp verglichen. Das Tumorgewebe wurde hinsichtlich der NFATc1 Expression, dem Grading, hepatischer Filialisierung und Immunzellinfiltration untersucht. Mausserum wurde bezüglich der Konzentration von Chemo- und Zytokinen analysiert.
Sowohl NKC- als auch KPC-Mäuse entwickelten einen kachektischen Phänotypen. Dabei war der Gewichtsverlust in NKC-Mäusen stark ausgeprägt, wohingegen dieser in KPC-Mäusen abhängig von der endogenen NFATc1-Expression stark variierte. Weiterhin zeigte sich eine Assoziation zwischen einer hohen NFATc1-Expression mit einer verstärkten Immunzellinvasion von v.a. CD3- und CD8 positiven Immunzellen im Tumorstroma. Daneben zeigte sich eine Sekretion pro-inflammatorischer Chemo- und Zytokine im Serum von Mäusen.
Zusammengefasst suggerieren unsere Ergebnisse, dass NFATc1 in murinen PDAC-Modellen als Mediator der Tumorkachexie durch die Modulation des inflammatorischen Umfeldes und der Verstärkung der Sekretion von Chemo- und Zytokinen agiert.Cachexia is a multifactorial wasting syndrome, defined by a loss of lean body mass and characterized by altered metabolism and systemic inflammation. It is particularly evident in pancreatic cancer (PDAC) where it is associated with worse postoperative outcome, less response to chemotherapy and decreased survival. Up to 20 % of PDAC-patients die due to effects which can be traced back to cachexia, e.g. cardiopulmonary impairment. On cellular level, cachexia is associated with increased inflammatory signalling and secretion of distinct cytokine patterns. However, the exact molecular mechanisms that drive cachexia in PDAC remain mainly elusive.
We hypothesize, that an overexpression of the oncogenic inflammatory transcription factor “nuclear factor of activated T-Cells” (NFATc1) leads to an interference with the inflammatory tumor environment, thus promoting PDAC cachexia.
To study the impact of NFATc1 on body weight development in tumor bearing mice, we observed KrasG12D; p53R172H; pdx1-Cre (KPC)-mice with an highly varying endogenous NFATc1 expression and NFATc1; KrasG12D; pdx1-Cre- (NKC)-mice with constitutive active NFATc1 upon tumor formation, which was traced by palpation and confirmed by ultrasound-scanning. The pdx1-Cre-mice were utilized as healthy age- and sex-matched control animals. The occurrence of cachexia in terminally sick tumor bearing mice was correlated with blood levels of cytokines, muscle atrophy and the tumor phenotype. The tissue was analyzed concerning NFATc1-expression, grading, metastasis, immune cell- and cytokine infiltration.
Both KPC and NKC mice showed a severe body weight loss upon tumor development, which was associated with muscle atrophy. Body weight loss was more severe in NKC and NFATc1high-KPC-mice compared to NFATc1low littermates. However, NFATc1 expression correlated positively with the survival. Importantly, NFATc1 was associated with a local immune cell infiltration with especially CD3- and CD8-positive cells. Furthermore, NFATc1 expression also correlated positively with decreased expression of antiinflammatory cytokines and increased secretion of proinflammatory cytokines in mouse serum.
Together, our findings suggest that NFATc1 serves as a driver of cachexia in PDAC by modulating the inflammatory environment and controlling cytokine- and chemokine-expression and secretion.2026-07-0
International aid for biodiversity conservation policy in Central Africa: symbolic politics, empowerment and implications for inequalities
No full textThe research presented in this dissertation has received funds from the Volkswagen Foundation, with the grant number A.Z. 96 964 (FOREQUAL) and the Faculty of Forest Sciences and Forest Ecology, Georg-August-Universität Göttingen.Der Kongobeckenwald in Zentralafrika ist der zweitgrößte tropische Regenwald der Welt und wird weithin als globales öffentliches Gut anerkannt. Seit den 1980er-Jahren hat die internationale Unterstützung für den Erhalt der biologischen Vielfalt in der Region deutlich zugenommen. Diese Entwicklung wurde durch die politische Vorstellung getragen, dass der Schutz der Wälder und die nachhaltige Nutzung natürlicher Ressourcen eine gemeinsame internationale Verantwortung darstellen. Dennoch haben Entwaldung, Biodiversitätsverlust und soziale Ungerechtigkeiten weiter zugenommen – trotz der raschen Ausweitung rechtlich geschützter Gebiete und trotz anhaltender finanzieller Förderung von Naturschutzprogrammen, die als armutsorientiert, menschenrechtsbasiert und nachhaltig gelten. Dieses Paradox zeigt eine performative Dynamik, in der technische Erzählungen politische Realitäten überdecken und der Anschein von Fortschritt strukturelle Probleme verdeckt.
Diese Dissertation ist in der kritischen Policy-Theorie verankert und untersucht, warum und wie Naturschutzpolitiken, die durch internationale Hilfe finanziert werden, weiterhin umfangreiche Unterstützung erhalten – obwohl sie durchweg schwache ökologische Ergebnisse und anhaltende soziale Ungleichheiten aufweisen, einschließlich gewaltsamer Konflikte in vielen von Gebern finanzierten Schutzgebieten. Zur Analyse nutze ich Lasswells klassisches verhaltensbezogenes Rahmenmodell „who gets what, when, and how“(„wer bekommt was, wann und wie“), um die politischen Dynamiken zu erfassen, die die Entwicklung, Gestaltung und Umsetzung extern finanzierter Naturschutzinitiativen prägen.
Ich untersuchte drei international finanzierte Naturschutzprogramme in Zentralafrika: USAID-CARPE, EU-ECOFAC und CAFI (ein multidonorgeführter Fonds zur Unterstützung von REDD+-Politiken). Diese Programme gehören zu den am längsten laufenden und beständig finanzierten Initiativen in der Region, mit Aktivitäten über mehr als ein Jahrzehnt hinweg. Anstatt einen Vergleich im engeren Sinn durchzuführen, dienen die Fallstudien als unterschiedliche Einstiegspunkte, um zu zeigen, wie internationale Hilfe die Naturschutz-Governance durch verschiedene institutionelle, räumliche und politische Konstellationen beeinflusst. Obwohl alle Initiativen ähnliche Ziele verfolgen - Schutz von Ökosystemen und Biodiversität, Klimaschutz, Armutsminderung, nachhaltige Waldbewirtschaftung und Menschenrechte - unterscheiden sich ihre institutionellen Strukturen und Umsetzungsstrategien deutlich. Diese Unterschiede prägen die Politik und Praxis des Naturschutzes auf regionaler, nationaler und lokaler Ebene. Die Dissertation umfasst vier empirische Aufsätze, die analysieren, wie Machtasymmetrien, ungleiche Ressourcenverteilung und Entscheidungsstrukturen den Entwurf und die Umsetzung von Naturschutzpolitiken beeinflussen.
Die erste Studie untersucht symbolische Naturschutzstrategien in der Landschaft Maiko–Tayna–Kahuzi-Biega im Osten der Demokratischen Republik Kongo, die hauptsächlich durch CARPE finanziert wird. Die Ergebnisse zeigen, dass Schutzgebiete und rechtliche Klassifizierungen zwar helfen, Gelder zu mobilisieren, in der Praxis jedoch oft nur symbolische Bedeutung haben. Diese Strategien erzeugen den Eindruck von Fortschritt, lenken aber Mittel von gerechteren und wirksameren Maßnahmen ab. Geber und transnationale Akteure setzen weiterhin auf juristische und kartografische Expansion, um Legitimität und Autorität zu behaupten - ein Muster, das an Edelmans Theorie symbolischer Politik erinnert.
Die zweite Studie untersucht, ob internationale Hilfe staatliche Zwangsgewalt gestärkt hat, anstatt langfristige Lösungen für waldabhängige Gemeinschaften zu fördern. Der Fall bezieht sich auf das ECOFAC-Programm der EU, das über drei Jahrzehnte rund 200 Millionen Euro erhielt. Die Ergebnisse zeigen, dass ein erheblicher Teil der Mittel für die Ausweitung staatlicher Kontrolle über Schutzgebiete durch repressive Maßnahmen verwendet wurde. Die Analyse verdeutlicht, wie transnationale und nationale Akteure wechselseitige Abhängigkeiten aufrechterhalten – sie sichern sich so kontinuierliche Finanzierung und politische Legitimation, während Investitionen in nachhaltige Lebensgrundlagen für lokale Nutzer minimal bleiben.
Die dritte Studie befasst sich mit der Beziehung zwischen internationalen und lokalen Naturschutzorganisationen anhand eines durch CARPE finanzierten Projekts zur Schaffung eines Wildtierkorridors zwischen den Nationalparks Maiko und Kahuzi-Biega. Lokale Organisationen agieren häufig als befristete Auftragnehmer ohne langfristige technische oder finanzielle Unterstützung. Das Fehlen klarer Ausstiegsstrategien verstärkt ihre Abhängigkeit. Auf Grundlage von Scotts Patron-Klient-Theorie zeigt die Analyse, wie internationale Akteure Prioritäten und Praktiken des Naturschutzes nach ihren strategischen Interessen ausrichten, während lokale Akteure flexible Anpassungen vornehmen, um den Zugang zu Mitteln zu sichern. Dies verstärkt symbolische Politiken und schwächt den Widerstand gegen ineffektive Modelle.
Der vierte Studie untersucht die Umsetzung von REDD+ im Rahmen des CAFI-Programms in der Demokratischen Republik Kongo, das seit 2016 rund 700 Millionen US-Dollar erhalten hat - etwa 60 % der CAFI-Mittel in sechs Ländern. Das Programm hat sich zu einer bürokratischen, geberdominierten Initiative entwickelt, in der ein Großteil der Mittel in Verwaltungsprozesse fließt, anstatt direkt Entwaldung oder Armut zu verringern. Obwohl offizielle Ziele eine Verbesserung der Lebensbedingungen waldabhängiger Gemeinschaften beinhalten, wurden diese in der Praxis stark abgeschwächt. Die Analyse der Finanzierungspolitik zeigt, dass Geberentscheidungen transnationalen Akteuren ermöglichen, ihre formellen und informellen Interessen durch REDD+ - Mittelströme zu verfolgen.
Über alle vier Aufsätze hinweg zeigt die Analyse, dass internationale Hilfe vor allem Geber, transnationale Organisationen und staatliche Behörden stärkt - während waldabhängige Gemeinschaften marginalisiert werden. Strategische Allianzen zwischen diesen Akteuren haben dazu beigetragen, zwangsbasierte, symbolische und performative Politiken zu verfestigen, anstatt echte Reformen zu fördern. Die Ergebnisse geben Einblick darin, wie die in der internationalen Hilfe eingebetteten soziopolitischen Dynamiken die Resultate des Biodiversitätsschutzes in Zentralafrika prägen.The Congo Basin Forest in Central Africa is the world's second largest tropical rainforest and is widely recognised as a global public good. Since the 1980s, international aid for biodiversity conservation in the region has increased significantly, driven by the political framing that forest preservation and sustainable extraction of natural resources constitute an international shared responsibility. However, deforestation, biodiversity loss, and social injustices have continued to escalate despite the rapid expansion of legally designated conservation areas and sustained financial support for biodiversity conservation policies that claim to be pro-poor, rights-based, and sustainable. This paradox reveals a performative dynamic in which technical narratives may camouflage political realities, and the appearance of progress may conceal structural failures.
This thesis, situated within critical policy theory, assesses why and how conservation policies financed through international aid continue to receive substantial support despite consistently weak environmental outcomes and persistent social inequalities, including violent conflict in many donor-funded conservation areas. I applied Lasswell’s classic behaviouralist framework "who gets what, when, and how", to assess the political dynamics that shape the formulation, design, and implementation of externally funded conservation initiatives.
I selected three internationally funded conservation initiatives in Central Africa: USAID-CARPE, EU-ECOFAC, and CAFI (a multi-donor fund supporting REDD+ policies). These represent the most consistently funded and longest-running conservation initiatives in Central Africa, with operations extending up to more than a decade. Rather than employing comparative analysis, the case studies serve as distinct entry points for examining how international aid shapes conservation governance through varying institutional, spatial, and political configurations. Although these initiatives pursue shared goals such as ecosystem and biodiversity protection, climate change mitigation, poverty reduction, sustainable forest management, and human rights, their institutional design and implementation strategies differ significantly. These differences shape conservation policies and politics through mechanisms operating at regional, national, and local levels. Through four empirical essays, the thesis analyses how asymmetries in power, resources, and decision-making authority amongst the actors involved shape conservation policy design and implementation.
The first paper analyses symbolic conservation strategies in the Maiko Tayna Kahuzi Biega landscape in eastern Democratic Republic of Congo, primarily funded by CARPE. The findings show that while conservation territories and legal classifications help attract funding, they often remain symbolic. These strategies generate the illusion of progress while diverting resources from more equitable and effective conservation actions. Donors and transnational actors continue to prioritise legal and cartographic expansion to assert legitimacy and authority, reflecting patterns described in Edelman's theory of symbolic politics.
The second paper assesses whether international aid has strengthened coercive authority rather than supporting long-term solutions for forest-dependent communities. The case focuses on the ECOFAC programme, financed by the EU, with approximately 200 million euros allocated over three decades. Findings indicate that a large proportion of funds has been directed towards enhancing state control over conservation territories through coercive means. The analysis reveals how transnational and national actors maintain mutual dependence, securing funding and reinforcing domestic authority, while investment in sustainable livelihoods benefiting forest dependent land-users remains minimal.
The third paper explores the relationship between international and local conservation organisations through a CARPE-funded wildlife corridor project linking Maiko and Kahuzi Biega National Parks. Local organisations tend to operate as subcontracted service providers, often lacking long-term technical and financial support. The absence of clear exit strategies deepens dependency. Drawing on Scott’s patron-client theory, the analysis shows how international actors shape conservation priority and practice according to strategic interests, while local actors adopt flexible approaches to maintain access to funding for their own benefits. This reinforces symbolic policy practices and weakens resistance to ineffective conservation models.
The fourth paper assesses REDD+ implementation under CAFI in the Democratic Republic of Congo, which has received around 700 million USD since 2016 roughly 60 % of CAFI funding across six countries. The programme has evolved into a bureaucratic, donor-led initiative, with much of the funding absorbed by administrative processes rather than direct action to reduce deforestation or poverty. Although official objectives include improving conditions for forest-dependent land-users, the operational model has diluted these aims. An analysis of funding politics reveals that donor decisions have enabled transnational actors tasked with implementation to advance their formal and informal interests through REDD+ financial flows.
Across all four papers, the analysis demonstrates how international aid has empowered donors, transnational actors, and state authorities to dominate conservation agendas, while marginalising forest-dependent land-users. Strategic alliances among these actors have perpetuated coercive models and symbolic and performative policies, rather than fostering meaningful reform. These findings offer insight into how socio-political dynamics embedded in international aid influence biodiversity conservation outcomes in Central Africa.2026-07-1
Network hyperexcitability and dopaminergic neuron loss in a novel A30P-driven Parkinson’s midbrain organoid model
No full textMidbrain dopaminergic (mDA) neurons are essential for motor control, reward processing, emotional regulation and motivation. The degeneration of these neurons, seen in Parkinson’s disease (PD), disrupts fine motor control, leading to symptoms such as bradykinesia, rigidity, and tremor. To date, there is no cure for Parkinson’s Disease (PD), and the mechanisms underlying dopaminergic neuron degeneration remain elusive. Current cell therapies focus on replenishing the degenerated dopaminergic neurons, by transplantation of dopaminergic neurons derived from human pluripotent stem cells (PSCs). Nevertheless, these therapies face post-transplantation challenges such as low cell survival, consistent dopamine release, and co-development of an undesired cell population such as serotonergic neurons leading to hyperkinesia. Midbrain organoids generated from PD hiPSCs offer a promising platform to investigate PD pathomechanisms and discover novel therapeutic approaches. This study aimed to establish a PD model in a novel midbrain organoid and employ optogenetics to control mDA neuron activity and thus dopamine release. We developed a robust mBENO protocol featuring bona fide midbrain dopaminergic neurons within a functional neuronal-glial network resembling the human midbrain/basal ganglia. The composition of mBENO was characterized by temporal transcriptomic analysis and morphological analyses after immunofluorescence labelling, while its function was assessed through local field potential recordings and dopamine content measurements. Neurotransmitter administration confirmed the presence of a functional neuronal network harboring dopaminergic, GABAergic, cholinergic and glutamatergic neurons. Next, we genome engineered and established a PD mBENO model by introducing a SNP found in PD patients, the α-synuclein (SNCA) A30P mutation. SNCA A30P did not impair the differentiation potential but led to dopaminergic neuron loss by D90 and electrophysiological hyperexcitability resembling basal ganglia dysfunction in PD patients. This SNCA A30P mBENO model provides a valuable system to investigate PD pathomechanisms, disease progression, as well as potential therapeutic targets. mBENO could potentially serve as a cell source for cell replacement therapies, offering better cell survival and retention in patients compared to
singularized cell injections. Furthermore, to control dopamine secretion we engineered an optogenetic cell line, SynfChrimson, which expresses a stably integrated, fast, red light activatable channel (f-Chrimson), under the control of a synapsin promotor in the AAVS1 locus. Multielectrode array analysis confirmed that the SynfChrimson cell line exhibits neuron specific light-evoked activation. Implanting optogenetically controlled mDA neurons along with a medical device could potentially overcome the challenges of fine-tuning dopamine release in PD therapy. In conclusion, we present a novel midbrain organoid model, which recapitulates the human midbrain in cellular composition and function. We demonstrate that the A30P mBENO exhibits mDA neuron loss and hyperexcitability, functionally modeling PD. The A30P mBENO holds promise as a tool to investigate pathomechanisms and pharmaceutical targets in the future.2026-04-0
Clinical outcome after vertebral body replacement of the thoracolumbar and lumbar spine
No full textThis retrospective study evaluates long-term outcomes after anterior vertebral body replacement with bisegmental fusion in 76 patients with lower thoracic and lumbar spine fractures. No significant differences were found between thoracic and lumbar approaches, and overall long-term quality of life improvement was modest. These injuries should be considered severe due to their lasting impact on patient well-being.Diese retrospektive Studie untersucht die Langzeitergebnisse nach ventralem Wirbelkörperersatz mit bisegmentaler Fusion bei 76 Patienten mit Frakturen der unteren Brust- und Lendenwirbelsäule. Es zeigten sich keine relevanten Unterschiede zwischen thorakalen und lumbalen Zugängen; insgesamt war die langfristige Lebensqualität nur moderat verbessert. Die Ergebnisse unterstreichen den schweren Charakter dieser Verletzungen mit anhaltender Beeinträchtigung des Wohlbefindens.This retrospective study evaluates long-term outcomes after anterior vertebral body replacement with bisegmental fusion in 76 patients with lower thoracic and lumbar spine fractures. No significant differences were found between thoracic and lumbar approaches, and overall long-term quality of life improvement was modest. These injuries should be considered severe due to their lasting impact on patient well-being.2026-03-2
Knowledge and attitudes of individuals with type 2 diabetes mellitus regarding oral health (type 2 diabetes mellitus and its comorbidities and complications)
No full textHINTERGRUND: Diabetes mellitus Typ 2 (DM2) und Parodontitis sind weit verbreitete chronische Erkrankungen, die sich wechselseitig beeinflussen und die Lebensqualität der Betroffenen erheblich beeinträchtigen können. Trotz der bekannten Zusammenhänge ist bislang wenig darüber bekannt, wie Menschen mit DM2 in Deutschland ihre Mundgesundheit wahrnehmen. Ziel dieser qualitativen Studie war es, die Wahrnehmung der eigenen Mundgesundheit, deren subjektiven Stellenwert, das Mundgesundheitsverhalten sowie den Kenntnisstand zum Zusammenhang zwischen DM2 und Mundgesundheit aus Sicht der Betroffenen zu untersuchen.
METHODE: Es wurden 21 Menschen mit DM2 aus Niedersachsen in offenen, leitfadengestützten Interviews befragt. Die Auswertung erfolgte mittels strukturierender Inhaltsanalyse.
ERGEBNISSE: Die Mundgesundheit wurde als wichtig für das allgemeine Wohlbefinden und die soziale Teilhabe beschrieben. Beschwerden im Mundraum waren häufig, wurden jedoch selten mit der Diabeteserkrankung in Verbindung gebracht. Stattdessen nannten die Teilnehmenden andere gesundheitliche oder biografische Faktoren als mögliche Ursachen. Der Umgang mit der eigenen Mundgesundheit variierte deutlich: Während einige präventive Maßnahmen konsequent umsetzten, suchten andere zahnärztliche Hilfe überwiegend erst bei akuten Beschwerden auf. Der Zusammenhang zwischen DM2 und Mundgesundheit war überwiegend unbekannt und wurde im Kontakt mit medizinischem Fachpersonal nur selten thematisiert. Insgesamt verfügten Menschen mit DM2 nur über ein geringes Informationsangebot zu diesem Themenbereich.
SCHLUSSFOLGERUNG: Das fehlende Bewusstsein für den Zusammenhang zwischen Mundgesundheit und DM2 kann sowohl die Risikowahrnehmung als auch die Inanspruchnahme präventiver Maßnahmen einschränken. Zur Stärkung von Menschen mit DM2 sollte die Mundgesundheitskompetenz gezielt gefördert werden, beispielsweise durch lebensweltbezogene, praxisnahe und partizipative Schulungsangebote. Zudem zeigen die Ergebnisse Defizite in der interdisziplinären Kommunikation. Eine verbesserte Zusammenarbeit zwischen Haus- und Zahnärzten könnte dazu beitragen, Informationslücken zu schließen und präventive Ansätze frühzeitig zu verankern. Erste Entwicklungen, etwa die Integration des Themas in Disease-Management-Programme und die Anpassung von Leitlinien, sind erkennbar.BACKGROUND: Type 2 diabetes mellitus (T2DM) and periodontitis are widespread chronic diseases that influence each other bidirectionally and can significantly impair the quality of life of affected individuals. Despite these well-established associations, little is known about how people with T2DM in Germany perceive their oral health. The aim of this qualitative study was to explore patients’ perceptions of their own oral health, ist subjective importance, oral health–related behaviors, and their level of knowledge regarding the relationship between T2DM and oral health.
METHODS: Twenty-one individuals with T2DM from Lower Saxony, Germany, participated in open, semi-structured interviews. Data were analyzed using a structured qualitative content analysis approach.
RESULTS: Oral health was described as important for overall well-being and social participation. Oral health problems were common but were rarely associated with diabetes; instead, participants attributed them to other health-related or biographical factors. Approaches to oral health care varied considerably: while some participants consistently implemented preventive measures, others sought dental care primarily in response to acute symptoms. Knowledge of the relationship between T2DM and oral health was generally limited and was rarely addressed in interactions with healthcare professionals. Overall, people with T2DM had access to only limited information on this topic.
CONCLUSIONS: A lack of awareness of the relationship between oral health and T2DM may restrict both risk perception and the uptake of preventive measures. To empower people with T2DM, oral health literacy should be specifically promoted through context-based, practical, and participatory educational interventions. In addition, the findings indicate shortcomings in interdisciplinary communication. Improved collaboration between general practitioners and dentists could help close information gaps and establish preventive approaches at an early stage. Initial developments, such as the integration of oral health into disease management programs and the adaptation of clinical guidelines, are already emerging.2026-02-1
Effect of microglia depletion on white and gray matter inflammation in myelin mutant mice
No full textThis thesis aimed to characterize microglia phenotype following CSF1R inhibitor PLX5622 treatment in the catatonia mouse model Cnp knockout (Cnp-/-). Prior research established Cnp-/- mice as a translational model for catatonia and associated neuroinflammation, and demonstrated the efficacy of PLX5622 administration in alleviating the behavioral and inflammatory symptoms. This study analyzed microglial activation and marker expression across one and two treatment paradigms using immunohistochemistry and FACS. Results revealed leftover, highly pro-inflammatory microglia after PLX5622, with upregulation of CD68, MHCII, and CD11c, and downregulation of Tmem119. Both treatment regimes showed similar effectiveness, supporting the therapeutic potential of PLX5622 for reversing catatonia-associated pathology. Optimization and further exploration of depletion and repopulating cell dynamics remain warranted.2026-02-1
Quantitative kardiale Magnetresonanztomographie zur Analyse künstlichen Herzgewebes für die funktionelle Behandlung von Herzinsuffizienz im Primatenmodell
No full textBackground
Chronic heart failure affects approximately 4 million individuals in Germany and remains a leading cause of morbidity and mortality despite advances in medical therapy. Following myocardial infarction, approximately 30% of patients develop chronic heart failure. Current therapeutic approaches are limited to symptomatic treatment or organ replacement, while the underlying irreversible loss of cardiomyocytes cannot be addressed due to the heart's limited regenerative capacity. Engineered Heart Muscle (EHM), derived from induced pluripotent stem cells, represents a novel tissue engineering approach for myocardial remuscularization. Prior studies in rat models demonstrated sustained cell retention and improved cardiac function following EHM implantation. Before initiating clinical trials, proof-of-concept in a primate model closely resembling human cardiac physiology was required.
Methods
Fourteen rhesus macaques were studied in two cohorts receiving either single-dose (n=7, Cohort I) or five-fold dose (n=7, Cohort II) EHM patches implanted epicardially on the left ventricle via minithoracotomy. EHM was generated from three induced pluripotent stem cell lines using established differentiation protocols. Cardiac magnetic resonance imaging was performed at 3 Tesla using FLASH-CINE sequences at baseline (two measurements), followed by assessments at days 28, 56, and 84 post-implantation; Cohort II received an additional measurement at day 168. Primary outcomes included left ventricular mass, wall thickness (basolateral and contralateral), fractional wall thickening, left ventricular ejection fraction, ventricular volumes, longitudinal strain, and T1-mapping for tissue characterization. Statistical analysis employed non-parametric tests (Wilcoxon signed-rank test for paired comparisons, Mann-Whitney U test for group comparisons).
Results
EHM implantation resulted in sustained, highly significant increases in basolateral end-systolic wall thickness across all follow-up timepoints (baseline: 7.4±1.6 mm vs. day 84: 10.4±3.6 mm; p<0.001). End-diastolic wall thickness demonstrated similar trends (baseline: 3.2±0.8 mm vs. day 84: 6.2±3.4 mm; p<0.001). Left ventricular mass increased significantly at days 56 (31.1±6.6 g/m², p=0.005) and 168 (37.5±9.9 g/m², p=0.031) compared to baseline (27.1±4.0 g/m²). Cohort II demonstrated significantly greater wall thickness than Cohort I at day 84 (12.6±3.8 mm vs. 7.9±0.6 mm; p<0.001), confirming dose-dependent remuscularization. Contralateral wall thickness remained unchanged throughout, serving as internal control. Fractional wall thickening at the implantation site was initially reduced but showed improvement over time, suggesting progressive functional integration. Left ventricular ejection fraction increased significantly, particularly in Cohort II (baseline: 59.9±4.8% vs. day 84: 66.5±2.9%; p=0.016), while cardiac output, right ventricular function, and longitudinal strain (-11.9±4.2% at baseline vs. -11.2±4.9% at day 84; p=0.320) remained stable. T1-relaxation times in EHM patches were consistently elevated compared to septal myocardium (1335±128 ms vs. 1080±29 ms at day 84; p<0.001) but stable over time. Histological analysis revealed no tumors, pericarditis constrictiva, or study-associated infections. Test-retest reliability demonstrated good to excellent intraclass correlation coefficients (0.70-0.94) for volumetric parameters, validating cardiac MRI methodology in the macaque model.
Conclusions
This proof-of-concept study demonstrates that EHM implantation in healthy primate hearts achieves sustained, dose-dependent increases in ventricular mass and wall thickness without adverse effects on cardiac function. Cardiac MRI using FLASH sequences proved reliable for non-invasive monitoring in the rhesus macaque model. These findings established the safety and feasibility of EHM therapy, providing essential translational evidence that enabled subsequent infarct model studies and the first-in-human clinical trial (BioVAT-HF), where 15 patients have been successfully treated. This work represents a critical milestone in the translational pathway from preclinical rodent models to human cardiac regenerative therapy.2026-03-0
Mutagenetic Analysis of Casein Kinase 1.2 - HSP23 Interaction in Leishmania donovani
No full textJacob-Henle-ProgrammParasiten der Gattung Leishmania werden von Sandmücken auf Säugetiere übertragen. Für eine erfolgreiche Infektion sind sie auf die Differenzierung von der Promastigoten (Mückenstadien) zu intrazellulären Amastigoten angewiesen. Die Stadiendifferenzierung wird durch Signalkaskaden initiiert, zu denen sowohl Hitzeschockproteine als auch Proteinkinasen gerechnet werden. Die Caseinkinase 1.2 (CK1.2) ist eine Serin-Threonin-Kinase, die essentiell für das Überleben der Parasiten im Wirt ist. Das kleine Hitzeschockprotein HSP23 ist ein Co-Chaperon des HSP90-Heterokomplexes. HSP23-Defizienz führt zu einem temperatursensiblen Phänotyp bei 37 °C, der jedoch in einer escape-Mutante mit massiver CK1.2-Überexpression aufgehoben war. Sowohl HSP90 als auch HSP23 sind zudem Substrate der CK1.2. Es wurde vermutet, dass HSP23 ein Co-Chaperon von CK1.2 ist.
In dieser Arbeit wurden zwei putative, kanonische CK1.2-Phosphorylierungsstellen in den Positionen S33 und S70 von HSP23 mittels Primer-Mismatch-PCR mutiert. Drei maskierende Mutanten und drei phosphomimetische Mutanten, die priming imitierten, wurden rekombinant exprimiert. Die aufgereinigten Proteine wurden in einem in vitro Kinaseassay semiquantitativ analysiert. Die Mutanten und das Wildtyp-HSP23 wurden auch in einem HSP23-defizienten L. donovani Stamm ektopisch exprimiert, um das Wachstum bei 25 °C und unter 37 °C Hitzeexposition zu vergleichen. Mit diesen Stämmen wurde zudem ein Infektionsexperiment mit Makrophagen aus buffycoat durchgeführt.
Entsprechend der relativen Phosphorylierung in vitro wurde S33 als Phosphorylierungsstelle abgelehnt, S70 dagegen als wahrscheinliche bona fide Phosphorylierungsstelle bestätigt. Diese befindet sich in einem bekannten konservierten cluster, der mit HSP90 interagiert. Überraschenderweise wurde die an den Stellen S33 und S70 doppelt maskierte Mutante immer noch phosphoryliert, was den Hinweis auf mindestens eine weitere CK1.2-Phosphorylierungsstelle gab. Da CK1.2 mehrere für Trypanosomatida einzigartige Motive akzeptiert, wie kürzlich festgestellt wurde, handelt es sich bei dieser noch unbekannten Stelle vermutlich um nicht-kanonische Phosphorylierung. Die Mutation der putativen HSP23 Phosphorylierungsstellen S33 and S70 hatte keinen Einfluss auf die CK1.2-Autophosphorylierung.
Die ektopische Expression der HSP23-Mutanten stellte das Wachstum und Überleben der HSP23-defizienten Parasiten vergleichbar mit dem HSP23-addback wieder her. Das Wachstum der HSP23-Mutanten wich während der Rekonvaleszenz nach 4 Tagen bei 37 °C von dem des Wildtyp ab.
Ausgehend von einem bislang nicht mutierten Stamm trat außerdem ein HSP23 -/- escape-Phänotyp auf. Dies reproduzierte das Auftreten des escape-Mechanismus und ermöglichte die erfolgreiche Infektion in Makrophagen.
Zusammenfassend wird S70 als in vitro CK1.2 Phosphorylierungsstelle in einem bekannten HSP90-interface bestätigt. Phosphomimetik an den Stellen S33 und S70 führte zu veränderter Rekonvaleszenz von Leishmania donovani nach Hitzeexposition. Das Wiederauftreten eines spontanen escape-Phänotyps wertet das HSP23 als therapeutische Zielstruktur deutlich ab.Leishmania species are eukaryotic parasites transmitted to mammals by sand flies. Conversion from extracellular promastigotes into intracellular amastigotes within macrophages is vital to the parasites' survival during infection. Stage conversion is orchestrated by key signaling pathways to which both heat shock proteins and protein kinases have been linked. Caseinkinase 1.2 (CK1.2) is a serine-threonine kinase found to be essential to parasite survival and infection. HSP23 is a small heat shock protein and a Co-Chaperone of the HSP90 heterocomplex. Both HSP90 and HSP23 are substrates of CK1.2. HSP23 deficiency leads to a temperature-sensitive phenotype, which is unable to survive heat exposure at 37 °C. Yet, an escape variant, overexpressing CK1.2, was shown to be able to survive elevated temperature, implicating HSP23 as a presumed CK1.2-Co-Chaperone.
In this thesis, two canonical phosphorylation sites of CK1.2 in HSP23, at amino acids S33 and S70, were analyzed using primer-mismatch-PCR. Three masking mutants and three phosphomimetic mutants, providing primed phosphorylation sites, were then expressed in E. coli and purified, followed by in vitro kinase assays. The constructs were then transfected into HSP23-deficient L. donovani strains and compared to wild-type HSP23 in growth experiments at 25 °C and 37 °C. Lastly, an infection experiment using buffycoat-derived macrophages was performed.
According to relative in vitro phosphorylation, S33 was rejected as a phosphorylation site, whilst S70 was identified as a plausible bona fide phosphorylation site, situated in a conserved cluster known to interact with HSP90. Surprisingly, phosphorylation of the double-masked mutant of S33 and S70 phosphorylation sites provided evidence for at least one more CK1.2 phosphorylation site. Whilst the position is not determined here, it is discussed to be a non-canonical phosphorylation motif as CK1.2 was recently found to accept several motifs unique to Trypanosomatidae.
Mutation of putative HSP23 phosphosites S33 and S70 did not influence CK1.2 autophosphorylation.
Ectopic expression of HSP23-mutants restored growth and survival of HSP23-deficient parasites at 25 °C and 37 °C, respectively, to the same level as a HSP23 wild type addback. Yet, HSP23-mutants affected recovery after 4 days at 37 °C when compared to the addback of HSP23 wild type.
A HSP23 -/- escape phenotype appeared from a not previously mutated strain, reproducing the earlier appearance of an escape phenotype. This led to successful infection in macrophages.
In conclusion, S70 was identified as an in vitro CK1.2 phosphorylation site in a known HSP90 interface, with phosphomimetics of S33 and S70 leading to altered recovery of Leishmania parasites after heat exposure. The reproduction of a spontaneous escape phenotype devalues HSP23 as a therapeutic target.2026-03-0