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Clinical and experimental investigations on stereotactic body radiation therapy for non-small cell lung cancer with a focus on the influence of the COVID-19-pandemic, outcomes for central vs. peripheral tumors and the respiration-induced motion of organs at risk
No full textDie COVID-19-Pandemie brachte eine Debatte über den Umgang mit reduzierten medizinischen Ressourcen und über den Aufschub medizinischer Eingriffe beim Nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom mit sich. Anhand einer retrospektiven Datenbank wurden Charakteristika der prätherapeutischen Diagnostik vor vs. während der Pandemie untersucht. Weiterhin wurde ihr Einfluss auf prognostische Endpunkte analysiert. Wir konnten 96 Patient:innen mit Bronchialkarzinomen in die Studie einschließen, die im Zeitraum von 2012 bis 2021 in der Klinik für Strahlentherapie der Universitätsmedizin Göttingen stereotaktisch radiotherapiert wurden. Es zeigte sich, dass die mittlere Anzahl der stereotaktisch radiotherapierten Patient:innen in den Pandemiemonaten im Vergleich zum Zeitraum vor der Pandemie von 0,9 auf 1,45 pro Monat zugenommen hat. In der Pandemie war die Lungenstereotaxie bei vergleichbaren lokalen Kontrollraten möglicherweise aufgrund der kurzen Therapiedauer, der ambulanten Durchführbarkeit und eines geringen Toxizitätsprofil vorteilhaft gegenüber einer operativen Therapie. Sie könnte daher bevorzugt durchgeführt worden sein, um intensivmedizinische Kapazitäten zu wahren und das Infektionsrisiko der Patient:innen zu reduzieren. Während der Pandemie kam es im Vergleich zu vorher zu einer Verzögerung von ein bis zwei Wochen zwischen diagnostischen Maßnahmen, wie der Bronchoskopie (1,4 Wochen), der Planungs-Computertomographie (1,3 Wochen) oder dem Tumorboardbeschluss (2,4 Wochen) und dem Bestrahlungsbeginn. Dies ließe sich einerseits durch ein reduziertes Leistungs- und Therapieangebot für eine geringere Auslastung des Gesundheitssystems oder zum Zwecke des Infektionsschutzes und andererseits durch personelle Engpässe erklären. Bei 83 Patient:innen mit Positronen-Emissions-Tomographie im Rahmen der prätherapeutischen Diagnostik wurde im Vergleich zu den 13 Patient:innen ohne ein besseres Gesamtüberleben und bessere Tumorkontrollraten registriert. Die Untersuchung zeichnet sich durch eine hohe Genauigkeit beim Ausschluss von lymphogenen und distanten Metastasen aus. Die vorliegenden Ergebnisse unterstreichen die Indikation zur Durchführung einer Positronen-Emissions-Tomographie vor Beginn der Bestrahlung, wie sie in Leitlinien zur Lungenstereotaxie gefordert wird. Ein zeitlicher Abstand von mehr als 10 Wochen zwischen der Positronen-Emissions-Tomographie oder dem konventionellen Staging und der Bestrahlung war in unserer Studie mit einer schlechteren lokoregionären Kontrolle verbunden. In Zeiten der Pandemie sollte daher die Verschiebung diagnostischer und therapeutischer Maßnahmen auch in den frühen Stadien des Bronchialkarzinoms im Einzelfall diskutiert und das Risiko eines Progresses anhand klinischer und tumorspezifischer Faktoren abgewogen werden. Durch Anwendung moderater Dosisregime kann die stereotaktische Radiotherapie auch bei zentral gelegenen Bronchialkarzinomen angewendet werden. Es zeigte sich jedoch in vorherigen Studien eine erhebliche Gefährdung der betroffenen Patient:innen. Zunächst analysierten wir retrospektiv klinische und dosimetrische Merkmale bei 78 Patient:innen mit zentralen oder peripheren Tumoren. Die zentralen Tumore waren im Mittel größer, wurden insgesamt mit niedrigeren biologisch effektiven Dosen bestrahlt und ihre Bestrahlungen führten zu höheren Lungendosiswerten. Eine zentrale Tumorlage stellte zudem einen Prädiktor für eine schlechtere lokoregionäre Kontrolle dar. Dies lässt sich auf die niedrigere biologisch effektive Dosis zurückführen, die bei zentraler Lage öfter angewandt wird. Eine Bestätigung findet sich in der aktuellen Datenlage, die im Vergleich zu niedrigeren Dosiswerten bei biologisch effektiven Dosen > 100 Gy bessere lokale Kontrollraten konstatiert. Wir wendeten das internal organs at risk volume-Konzept retrospektiv und ohne Planungsoptimierung bei 35 Patient:innen mit zentral gelegenen Tumoren an. Es gab Hinweise für eine stärkere atemabhängige Beweglichkeit des Bronchialbaums bei Männern und bei großen Patient:innen. Bei Patient:innen mit einem Body-Mass-Index > 25 kg/m2 war die Volumenänderung des Ösophagus hingegen schwächer ausgeprägt. Unter Berücksichtigung des internal organs at risk volumes erhöhte sich bei drei Patient:innen die normal tissue complication probability für den proximalen Bronchialbaum um ≥ 10 %. Diese Studie weist auf die Notwendigkeit hin, die Dosisplanung bei zentraler Tumorlage zu optimieren, um eine adäquate Balance zwischen Tumorkontrolle und Nebenwirkungen zu erreichen. Das internal organs at risk volume-Konzept könnte ein wichtiges Instrument darstellen, um gefährdete Patient:innen bei der stereotaktischen Bestrahlung zentraler Zielvolumen zu identifizieren.The COVID-19 pandemic triggered a debate on the management of reduced medical resources and the postponement of medical interventions in patients with non-small cell lung cancer. Using a retrospective database, characteristics of pretherapeutic diagnostics before versus during the pandemic were analyzed, as well as their impact on prognostic endpoints. A total of 96 patients with lung cancer who underwent stereotactic radiotherapy between 2012 and 2021 at the Department of Radiation Oncology, University Medical Center Göttingen, were included in the study. The mean number of patients treated with stereotactic radiotherapy increased during the pandemic months compared with the pre-pandemic period, rising from 0.9 to 1.45 patients per month. During the pandemic, lung stereotactic radiotherapy may have been advantageous compared with surgical treatment, given comparable local control rates, possibly due to its short treatment duration, outpatient feasibility, and favorable toxicity profile. It may therefore have been preferentially applied to preserve intensive care capacities and reduce patients’ risk of infection. Compared with the pre-pandemic period, delays of one to two weeks were observed during the pandemic between diagnostic procedures, such as bronchoscopy (1.4 weeks), planning computed tomography (1.3 weeks), or tumor board decision-making (2.4 weeks) and the initiation of radiotherapy. These delays may be explained by reduced diagnostic and therapeutic capacities aimed at decreasing the burden on the healthcare system or preventing infection, as well as by staff shortages. Among 83 patients who underwent positron emission tomography as part of pretherapeutic staging, overall survival and tumor control rates were superior compared with the 13 patients who did not receive PET imaging. This investigation demonstrated high accuracy in excluding lymphatic and distant metastases. The present results therefore support the indication for positron emission tomography prior to the initiation of radiotherapy, as recommended in current guidelines for lung stereotactic radiotherapy. In our study, a time interval of more than 10 weeks between positron emission tomography or conventional staging and radiotherapy was associated with poorer locoregional control. Consequently, during pandemic conditions, postponement of diagnostic and therapeutic measures, even in early-stage lung cancer, should be discussed on an individual basis, balancing the risk of disease progression against clinical and tumor-specific factors. By applying moderate dose regimens, stereotactic radiotherapy can also be used in centrally located lung tumors. However, previous studies have demonstrated a considerable risk to affected patients. We therefore retrospectively analyzed clinical and dosimetric parameters in 78 patients with central or peripheral tumors. Centrally located tumors were larger on average, were treated with lower biologically effective doses, and resulted in higher lung dose parameters. Central tumor location was also identified as a predictor of poorer locoregional control, which can be attributed to the lower biologically effective doses more frequently applied in these cases. This finding is supported by current evidence demonstrating superior local control rates at biologically effective doses exceeding 100 Gy compared with lower dose levels. The internal organs at risk volume-concept was retrospectively applied without plan optimization in 35 patients with centrally located tumors. There were indications of increased respiration-induced motion of the bronchial tree in male and taller patients, whereas patients with a body mass index greater than 25 kg/m² showed less pronounced volume changes of the esophagus. When accounting for internal organs at risk volumes, the normal tissue complication probability for the proximal bronchial tree increased by ≥10% in three patients. These findings highlight the necessity of optimizing dose planning in centrally located tumors to achieve an appropriate balance between tumor control and treatment-related toxicity. The internal organs at risk volume concept may represent a valuable tool for identifying patients at increased risk during stereotactic irradiation of central target volumes.2026-04-0
Neurofilament light chain and leptin as potential biomarkers in children with pediatric multiple sclerosis and obesity
No full textIntroduction: In pediatric onset MS (POMS), it's crucial to offer optimized treatment from the beginning to prevent permanent disability. Serum biomarkers can play an important role by identifying subclinical disease activity and support treatment decisions. While obesity is a risk factor for the development and progression of MS, usefulness of biomarkers like Neurofilament light chain (NfL) have to be proven in obese patients. Moreover, adipokines like leptin may be a pathophysiological link between obesity and MS and are therefore also considered as potential biomarkers.
Methods: Serum NfL (sNfL) and leptin levels were measured at treatment start and under therapy in an obese (MSob) and a non-obese (MSnob) POMS cohort and an obese healthy control cohort (HCob). To present different disease activity, patients with basic treatment (BT) and with switch to high active treatment (HAT) were compared.
Results: Leptin concentration in POMS patients were correlated with BMI (p=0,003) but not with disease activity, as there were no significant changes under treatment (BT p=0,791 and HAT p=0,656) and no differences between HCob and MSob at baseline (33,1 µg/l [18,5;43,8] vs. 29,7 µg/l [19,9;42,6]; p=0,726). NfL levels showed a tendency to an inverse correlation with BMI, but results were not significant (p=0,449). Obese MS patients showed higher NfL levels at baseline than obese controls (17,7 pg/l [7,4;36,2] vs. 3,8 pg/l [3,3;4,3]; p<0,001). After treatment start and after switch to HAT NfL level decreased, but not in boys under basic treatment (p=0,070). All NfL levels under therapy (MSob and MSnob) remained higher than in HCob.
Conclusion: NfL can also be used in obese POMS patients. NfL doesn't reflect higher disease activity in obese patients, possibly because effects are neutralized by counteracting subtle effects of weight. This should be considered in clinical use. Leptin does not appear to be a suitable biomarker of disease activity. However, due to its potential role in the pathophysiology of disease development, leptin-related therapeutic approaches for disease prevention and treatment should be further investigated.2026-10-0
The role of Mic60 in melanoma disease progression
No full textThis study aimed to enhance understanding of Mic60’s role in cancer, particularly in
melanoma. The primary objectives were to assess the impact on mitochondrial
ultrastructure and function as well as on basic cellular traits and therapy sensitivity in
primary and metastatic melanoma.
TEM (transmission electron microscopy) and STED (stimulated emission depletion)
microscopy revealed a severely disrupted inner mitochondrial organization, including
mitochondrial network fragmentation and disturbed cristae biogenesis and structure. This
deterioration was shown to impair mitochondrial ATP production and alter mitochondrial
membrane potential in both examined cell lines. In primary melanoma (WM1366), Mic60
downregulation resulted in minor changes in mitochondrial Ca2+ uptake, cytosolic Ca2+
signaling, cell viability and clonogenic potential. However, concerning therapy
sensitivity, the Mic60 downregulated cell lines of WM1366 displayed increased
sensitivity against targeted therapy with MEK inhibitor Trametinib. In contrast, Mic60
absence in metastatic melanoma (WM3734a) had pronounced effects. In this matter
mitochondrial Ca2+ as well as SOCE (store operated calcium entry) and ATP-induced
Ca2+ uptake were found to be reduced. Furthermore, Mic60 downregulation diminished
proliferation, cell viability and clonogenic potential in WM3734a Mic60kd cell lines. In
terms of therapeutic sensitivity, the Mic60 knockdown evoked a declined susceptibility
against NK cell mediated killing.
Overall, our findings underscore Mic60's central role not only in cristae organization and
inner mitochondrial membrane architecture but also in mitochondrial metabolism and ion
signaling, proliferation and therapeutic sensitivity. Remarkably, Mic60 appears to be
involved beyond intraorganellar processes in phenotype switching, interorganellar
signaling and therapeutic sensitivity through its interaction partners in the outer
mitochondrial membrane and altered mitochondrial signaling. This implies a role as
central cog in mitochondrial reprogramming, cancer metabolism and signaling.
However, this study only provides initial insights into Mic60’s role in cancer and raises
several questions. Further research could shed light onto the mechanisms involved to
understand how Mic60 influences these pathways and how Mic60 modulation in cancer
serves mitochondrial reprogramming and disease progression.2026-11-1
Vergleichende Untersuchung von Art und Häufigkeit von Artikulationsmustern bei stotternden und bei nicht stotternden Probanden mittels Echtzeit-MRT
No full textDie Genese des originären nicht-syndromalen Stotterns bleibt trotz bahnbrechender Fort
schritte in der Stotterforschung des 21. Jahrhunderts eines der ungelösten medizinischen Rätsel.
Insbesondere die Untersuchung der inneren Artikulatoren während Stottereignissen wurde in
bisherigen Studien kaum berücksichtigt, obwohl sie ein großes Potenzial für das Verständnis
der kausalen Entstehung des Stotterns birgt. Aktuelle Fortschritte in der Echtzeit-Magnetreso
nanztomographie ermöglichen es, die Bewegungen der inneren Artikulatoren während des Spre
chens detailliert darzustellen und zu analysieren.
Das Ziel meiner Arbeit lag in der Untersuchung von stotternden und flüssig sprechenden Pro
banden anhand von drei Hypothesen: 1) Die Bewegungssequenz der Artikulatoren ist während
des Stotterns verändert. Hörbare Stotterereignisse spiegeln sich in unnormalen Bewegungen der
Artikulatoren wider. 2) Diese auffälligen Artikulationsmuster finden sich nicht bei flüssig Spre
chenden. 3) Es gibt Zusammenhänge zwischen den Stottersymptomen und den auffälligen Be
wegungen der Artikulatoren.
In der Studie wurden 18 stotternde Probanden sowie 16 flüssig sprechende Probanden unter
sucht. Den Probanden wurden mehrere Sprechaufgaben gestellt und während der Durchfüh
rung Echtzeit-Magnetresonanztomographie Aufnahmen in mediansagittaler Schnittebene ange
fertigt. Wir zielten darauf ab, die Worte aus den verschiedenen Sprechaufgaben zu erfassen, bei
denen mindestens 60 % der stotternden Probanden stottern und möglichst viele flüssig spre
chende Probanden die Übungen fehlerfrei sprechen, um eine gute Vergleichbarkeit zu erreichen.
Diesen Kriterien entsprachen die Pseudowörter „Gakscheitideuk“ (Lautschrift [gakʃaitidɔyk])
und „Natscheitideut“ (Lautschrift [natʃaitidɔyt]). Für die Lautanalyse der flüssig sprechenden
Probanden wurde ein auf Checkpoints basierendes Ratingsystem in Anlehnung an die interna
tional etablierte artikulatorische Phonologie erarbeitet. Im Anschluss wurden diese Checkpoints
genutzt, um die Bewegungsabläufe der Artikulatoren zu analysieren. Aufgrund der großen
Menge an Daten fokussierte ich meine weitere Analyse auf das Pseudowort „Natscheitideut“
([natʃaitidɔyt]).
Nach Aussortierung von Versprechern und uneindeutigen Stottereignissen zeigten sich 6 stot
ternde Probanden mit insgesamt 45 Stotterereignissen auswertbar. In der anschließenden Ana
lyse des Pseudowortes bei stotternden Probanden ließen sich 5 Bewegungsmuster der inneren
Artikulatoren beobachten, die sich in der Kohorte der flüssig sprechenden Probanden nicht
zeigten. Diese Bewegungsmuster beschrieben wir als: Änderung des Apex (Form), isolierte Kaudalbewegung des Dorsums, zeitliche Diskrepanz zwischen Apex und Dorsum, zusätzliche Be
wegungen des Zungenkörpers und zusätzliche Bewegungen des Velums. Diese Bewegungsmus
ter konnten am ehesten zwei Klassen von Bewegungsstörungen zugeordnet werden. Neben
anhaltenden Kontraktionen im Sinne einer Dystonie zeigten sich auch isometrischen Kontrak
tionen ähnelnde Muskelaktivitäten. Die Bewegungsmuster konnten bei Bewegungen des Ve
lums, der Zungenspitze und des Zungenkörpers beobachtet werden. Es erfolgte eine deskriptive
Beschreibung sowie deskriptive Statistik der Bewegungsmuster. Im Anschluss führten wir eine
logistische Regressionsanalyse durch, die uns ermöglichte, die Bewegungsmuster bestimmten
Stottersymptomen zuzuordnen. Die Analyse des Pseudowortes „Natscheitideut“ [natʃaitidɔyt]
zeigte eine statistische Relevanz für das Bewegungsmuster „zusätzliche Bewegungen des Ve
lums“. Es konnte nachgewiesen werden, dass es viermal wahrscheinlicher war, dass bei einer
Beobachtung des Bewegungsmusters ein stiller Block im Vergleich zu einer Prolongation ge
stottert wurde. Für die anderen Bewegungsmuster ergab sich zwar kein statistisch signifikantes
Ergebnis, jedoch eine deutliche Tendenz für Stottersymptome, die beim Vorhandensein be
stimmter Bewegungsmuster vorlagen. Ebenfalls zeigte sich ein Trend zu längeren Stotterereig
nissen, je mehr Bewegungsmuster innerhalb eines Stotterereignisses auftraten. Mit unseren Er
gebnissen ließen sich die von uns formulierten Hypothesen bestätigen.
Ähnliche Beobachtungen wie in unserer Arbeit wurden bereits in früheren Echtzeit-Magnetre
sonanztomographie-Studien beschrieben, in denen abweichende Bewegungen der Artikulatoren
bei stotternden Probanden beobachtet wurden, die Analogien zu den von uns detektierten Be
wegungsmustern aufwiesen. Ob es sich bei den von uns beschriebenen Bewegungsmustern um
Dystonien und isometrische Kontraktionen handelt, ist rein deskriptiv nicht zu beweisen und
sollte Gegenstand zukünftiger Forschung sein. Auch eine weitere Bewegungsstörung weist phä
notypische Ähnlichkeiten zu den von uns beobachteten Bewegungsmustern bei stotternden
Probanden auf. Zu nennen ist „Freezing of gait“ (FoG), dessen Pathophysiologie Überschnei
dungspunkte zu den beim Stottern bereits bekannten Pathologien aufweist wie z.B. repetitive
Bewegungen und verzögerte Bewegungsabläufe, die auch als Pathomechanismen beim Stottern
denkbar sind.
Durch die Darstellung und Analyse der Artikulatoren konnten wir den Phänotyp des Stotterns
detaillierter beschreiben als je zuvor. Gleichzeitig gelang es uns, typische Bewegungsmuster für
das Stottern zu identifizieren, welche einen Durchbruch im Verständnis des Stotterns als Bewe
gungsstörung darstellen.The genesis of primary non-syndromic stuttering remains, despite groundbreaking advances in stuttering research in the 21st century, one of the unresolved medical mysteries.
In particular, the examination of the internal articulators during stuttering events has been largely neglected in previous studies, even though it holds great potential for understanding the causal origins of stuttering. Recent progress in real-time magnetic resonance imaging (rtMRI) now allows for detailed visualization and analysis of the movements of internal articulators during speech.
The aim of my study was to investigate stuttering and fluent speakers on the basis of three hypotheses:
The movement sequence of the articulators is altered during stuttering. Audible stuttering events are reflected in abnormal articulatory movements.
Such conspicuous articulatory patterns do not occur in fluent speakers.
There are relationships between stuttering symptoms and the abnormal movements of the articulators.
In this study, 18 participants who stutter and 16 fluent speakers were examined. The participants performed several speech tasks, and real-time magnetic resonance imaging data were acquired in the midsagittal plane during task execution. Our goal was to identify words from the various speech tasks in which at least 60% of the stuttering participants exhibited stuttering while as many fluent speakers as possible produced the tasks error-free, in order to ensure good comparability.
The pseudowords “Gakscheitideuk” (IPA [gakʃaitidɔyk]) and “Natscheitideut” (IPA [natʃaitidɔyt]) met these criteria.
For the acoustic and articulatory analysis of fluent participants, a checkpoint-based rating system was developed, inspired by internationally established articulatory phonology frameworks. These checkpoints were subsequently used to analyze the articulatory movement sequences. Due to the large amount of data, the further analysis was focused on the pseudoword “Natscheitideut” ([natʃaitidɔyt]).
After excluding speech errors and ambiguous stuttering events, data from six participants who stuttered, comprising a total of 45 stuttering events, were available for analysis. In the subsequent analysis of the pseudoword produced by stuttering participants, five distinct movement patterns of the internal articulators were observed that did not occur in the fluent-speaking cohort. These movement patterns were described as:
– change of the apical shape,
– isolated caudal movement of the dorsum,
– temporal discrepancy between apex and dorsum,
– additional movements of the tongue body
– additional movements of the velum.
These movement patterns could most plausibly be classified into two types of motor dysfunction. In addition to sustained contractions in the sense of dystonia, muscle activities resembling isometric contractions were also observed. These movement patterns were seen in the movements of the velum, tongue tip, and tongue body. A descriptive characterization and descriptive statistics of the movement patterns were conducted. Subsequently, a logistic regression analysis was performed to associate the observed movement patterns with specific stuttering symptoms.
The analysis of the pseudoword “Natscheitideut” ([natʃaitidɔyt]) revealed statistical significance for the movement pattern “additional movements of the velum.” It was shown that the presence of this movement pattern made it four times more likely that a silent block occurred compared to a prolongation. Although the other movement patterns did not reach statistical significance, there were clear tendencies for certain stuttering symptoms to co-occur with specific articulatory movement patterns. Furthermore, a trend was observed toward longer stuttering events as the number of movement patterns present within a single stuttering event increased. Our findings thus confirmed the hypotheses we had formulated.
Similar observations have been reported in previous real-time MRI studies that described abnormal articulatory movements in individuals who stutter, showing analogies to the movement patterns detected in our study. Whether the movement patterns we identified represent dystonic or isometric contractions cannot be proven descriptively and should be the subject of future research. Another motor disorder shows phenotypical similarities to the movement patterns observed in our stuttering participants: Freezing of gait (FoG), whose pathophysiology shares overlapping features with known stuttering-related pathologies—such as repetitive movements and delayed motor execution—which may also represent plausible pathomechanisms in stuttering.
Through the visualization and analysis of the articulators, we were able to describe the phenotype of stuttering in greater detail than ever before. At the same time, we succeeded in identifying characteristic articulatory movement patterns of stuttering, representing a breakthrough in understanding stuttering as a motor disorder.2026-11-1
The influence of the amino acid phenylalanine at position 244 of the organic cation transporter OCT1 on transport activity.
No full textDer organische Kationentransporter 1 (OCT1) ist ein Transportprotein aus der SLC-Familie, dieser ist wichtig für die Verteilung und Elimination von Arzneimitteln sowie endogenen Substanzen im Gewebe. OCT1 ist für seine Polyspezifität bekannt, mindestens 150 verschiedene Substrate sind vorhanden. Studien haben gezeigt, dass sowohl negative Ladungen als auch aromatische Reste die Substratbindung beeinflussen.
In dieser Studie haben wir die Aufnahme von Substraten im Wildtyp-OCT1-Protein mit einer Mutation verglichen, bei der die aromatische Aminosäure Phenylalanin an Position 244 durch die nicht-aromatische Aminosäure Alanin (F244A) ersetzt wurde.
Die Transportraten variierten stark zwischen Wildtyp und Mutation. Nur etwa vier Prozent der Substrate zeigten eine deutlich erhöhte Transportrate. 39 Prozent der Substrate wiesen eine signifikant verringerte Transportrate auf. Höhere Transportraten wurden bei Substraten beobachtet, die größere Molekülstrukturen aufwiesen, hydrophober bei physiologischem pH-Wert waren und aromatischer waren, Niedrigere Transportraten traten bei Substraten auf, die kleiner, weniger hydrophob und weniger aromatisch waren. Eine erhöhte Aufnahme wurde bei Substraten mit hoher Affinität und geringer Kapazität in der F244A-Variante festgestellt. Niedrigere Transportraten wurden hingegen bei Substraten mit geringer Affinität und hoher Kapazität beobachtet.
Die Studie zeigt die wichtige funktionelle Rolle einer aromatischen Aminosäure beim Transport von OCT1-Substraten. Die Substitution von Phenylalanin durch Alanin führt zu einer geringeren Substratbindung, zu veränderten Transportraten und zu einer geringeren Hemmung.Membrane transporter proteins such as OCT1 from the SLC family are important for the distribution and homeostasis of drugs and endogenous substances in tissues. OCT1 is known for its polyspecificity, transporting at least 150 different substrates. Studies have shown that both negative charges and aromatic residues can enhance substrate binding.
In this study, we compared the uptake of substrates in the wild-type OCT1 protein with a mutation, where the aromatic amino acid phenylalanine at position 244 was replaced by the non-aromatic amino acid alanine (Phe244Ala).
Transport rates between the wild-type and the mutation varied widely. Only around four percent of substrates showed a notably increased transport rate. 39 percent of substrates exhibited a significantly reduced transport rate. Higher transport rates were seen with substrates that were larger, more hydrophobic and had more aromatic structures, whereas lower transport rates were seen with substrates that were smaller, less hydrophobic and had fewer aromatic structures. Increased uptake was shown by substrates with high affinity and low capacity in the variant Phe244Ala; lower transport rates were observed for substrates with low affinity and high capacity.
The study demonstrates the important functional role of an aromatic amino acid in OCT1 substrate transport. Substituting phenylalanine with alanine leads to lower substrate binding, different transport rates and lower inhibition.2026-02-1
Characterization of oxidative stress and mitochondrial dysfunction in X-linked adrenoleukodystrophy
No full textX-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD) is a peroxisomal disorder with heterogeneous clinical manifestations, ranging from asymptomatic carriers to patients with rapidly progressive cerebral disease. Reliable biomarkers for disease onset and progression remain lacking. Disrupted oxidative homeostasis has been implicated in X-ALD pathophysiology, yet the relationships between oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and elevated very long-chain fatty acids (VLCFAs) remain incompletely understood.
In this study, primary fibroblasts from X-ALD patients were assessed for reactive oxygen species (ROS) levels, mitochondrial respiration, and NRF2 pathway activation. ROS production was quantified using the 2',7'-dichlorofluorescein diacetate assay, mitochondrial function via Seahorse XFe24 extracellular flux analysis, and stress-induced gene expression by quantitative real-time PCR. Cells were exposed to tert-butyl hydroperoxide (TBHP) and C26:0 as oxidative and metabolic stressors.
Patient-derived X-ALD fibroblasts displayed fundamentally reduced mitochondrial function across all 12 cell lines, with variable severity among patients. TBHP exposure elicited a dose-dependent ROS increase, which was significantly more pronounced in X-ALD cells, indicating compromised antioxidant defenses. NRF2 pathway analysis revealed decreased expression of key antioxidant genes, with preliminary differences between CALD and non-CALD lines. Treatment with VLCFAs upregulated antioxidant genes in non-CALD fibroblasts and induced dose-dependent cytotoxicity across all cell lines, with X-ALD cells undergoing apoptosis at lower C26:0 concentrations. C26:0 exposure further impaired mitochondrial respiration and elevated ROS; however, these effects were less pronounced in X-ALD fibroblasts compared to healthy controls, suggesting either enhanced early adaptive responses or premature cell death limiting measurable stress accumulation.
These findings highlight oxidative imbalance and mitochondrial dysfunction as central features of X-ALD. Elevated VLCFAs alone do not fully account for oxidative stress, indicating additional factors contribute to disease pathogenesis. Future studies should explore oxidative stress markers as potential biomarkers for disease onset and severity.2026-12-1
Generation and characterization of an otic bioengineered neuronal organoid (oBENO) from human pluripotent stem cells
No full textHearing loss impacts nearly 20% of the global population, and according to estimations its prevalence will increase by 2050, affecting around 1 in 4 individuals. The most common form of hearing impairment, sensorineural hearing loss (SNHL), is traced back to the loss of hair cells (HCs), the mechanosensory cells that detect sound and movement, which lack regenerative potential in vertebrates. HC loss can in turn lead to spiral ganglion neuron (SGN) death, which form transfer auditory input to the auditory cortex. Although animal models remain indispensable for elucidating hearing loss mechanisms, the evolutionary gap between rodents and humans can hinder the translatability of preclinical data. In this study, we generated a robust human induced pluripotent stem cell (hiPSC)-derived organoid model that reproducibly develops HCs and SGNs, the otic bioengineered neuronal organoid (oBENO). The generation of oBENO relies on the patterning of BENO with specific developmental cues towards an otic fate. Moreover, we employed genome engineering of hiPSCs to trace and characterize HCs and SGNs in the developing oBENO.
Temporal bulk RNA sequencing analysis of oBENOs, between days 0 and 60, revealed that the oBENO development closely mimics the in vivo stages of early inner ear formation. Moreover, we discovered the development of several inner ear specific supporting cell populations, and an intricate vascular network, underscoring the cellular complexity of the oBENO model. We introduced two reporter lines for the genetic tracing of HCs (trHC) and SGNs (trSGN) that allowed the live monitoring of the labelled cells and analysis of their functional properties, complementing our patch clamp analysis of AAV-transduced oBENOs. Calcium imaging revealed that SGNs in oBENO can be depolarized by exogenous glutamate and nicotine, in line with in vivo data. Importantly, we identified that glutamate neurotransmission is responsible for SGN activation in oBENO. Furthermore, we explored the versatility of the oBENO system in approaches focused on improving hearing restoration therapies. We successfully enhanced hair cell differentiation in oBENOs generated by inducible lines and demonstrated that oBENO can serve as a valuable AAV screening platform.
By laying the groundwork for a human inner ear in vitro model, the oBENO could offer a platform for unveiling the mechanisms of inner ear development and pathology. This hiPSC-derived organoid model could complement animal in vivo model studies and accelerate the progress in disease modelling, high-throughput drug screenings and regenerative medicine.2026-05-0
Multifunctional composites based on cellulose nanocrystals
No full textCellulose-Nanokristalle (CNCs) haben aufgrund ihrer besonderen Eigenschaften wie hoher Kristallinität, außergewöhnlicher mechanischer Festigkeit, nanoskaligen Abmessungen, großer spezifischer Oberfläche, einstellbarer Oberflächenchemie und intrinsischer Fähigkeit zur Selbstassemblierung zu geordneten Strukturen Aufmerksamkeit erregt. Diese Eigenschaften positionieren CNCs als vielversprechende Kandidaten für die Entwicklung fortschrittlicher Materialien aus nachwachsenden Rohstoffen mit überlegener mechanischer Leistung und multifunktionalen Fähigkeiten. Infolgedessen haben CNCs großes Forschungsinteresse geweckt und zahlreiche Studien angestoßen.
Ziel dieser Forschung ist die Untersuchung der inhärenten Chiralität einzelner CNCs, ihres Selbstassemblierungs- und Coassemblierungsverhaltens mit anderen Nanopartikeln sowie der anschließenden Herstellung funktionaler Materialien durch diese Prozesse.
Inspiriert von der entscheidenden Rolle, die die intrinsische strukturelle Chiralität von CNCs bei ihrer Selbstorganisation spielt, synthetisierten wir erfolgreich hochmolekulares, unsubstituiertes helikales Poly(p-phenylen) (PPP) durch Suzuki-Kupplungspolymerisation und lieferten damit den lateralen Beweis, dass einzelne CNCs in Suspension rechtshändige Chiralität aufweisen. Diese Synthesestrategie macht sich spezifische intermolekulare Wechselwirkungen zwischen CNC und PPP zunutze, insbesondere CH-π-Wechselwirkungen zwischen den CH-Gruppen des Pyranoserings von CNC und den aromatischen Ringen von PPP sowie Wasserstoffbrücken zwischen Borsäuregruppen in PPP-Oligomeren und Hydroxygruppen in CNC-Glucoseeinheiten. Diese Wechselwirkungen erleichtern den Chiralitätstransfer von CNC auf PPP. Infolgedessen zeigte auf CNC-Oberflächen verankertes PPP eine rechtshändige helikale Selbstorganisation innerhalb und zwischen den Ketten und erreichte Polymerisationsgrade von bis zu 80,2. Darüber hinaus zeigten Suspensionen, Pulver und Filme dieser chiralen CNC-PPP-Anordnungen bemerkenswerte Fluoreszenz, Strukturfärbung, Chiralität und zirkular polarisierte Lumineszenz.
Wir entwickelten darüber hinaus neuartige heterosymmetrische Strukturen unter Verwendung nachhaltiger kolloidaler Nanopartikel – CNCs und hydrophilem Nanolignin (NL) – durch präzise Steuerung der Verdampfungskinetik und des Ablagerungsverhaltens. Diese Methodik führte zu heterosymmetrischen Filmen mit einstellbaren polarisationsoptischen Eigenschaften, die sich für zeitabhängige reversible Verschlüsselungsanwendungen eignen. Während der Trocknung kontrollierten die zunehmende Konzentration der CNC/NL-Kolloidtröpfchen und die CNC-induzierte Flüssigkristallphasentrennung das dynamische Zusammenspiel zwischen Marangoni- und Kapillarströmungen. Die Auswirkungen der Flüssigkristallelastizität und der viskosen Kräfte auf die heterosymmetrische Strukturbildung an der Dreiphasenkontaktlinie wurden quantitativ mithilfe der Ericksen-Zahl (Er) analysiert. Die resultierenden Filme zeigten ausgeprägte Kreuzextinktionsmuster, ausgeprägte Doppelbrechung, Zirkulardichroismus, zirkular polarisierte Lumineszenz (mit Lumineszenzasymmetriefaktoren von bis zu 0,6) und dynamisches lösungsmittelresponsives Verhalten, was eine effektive reversible mehrstufige Verschlüsselung ermöglichte.
Unter Ausnutzung der Mechanik der helikalen Elefantenrüsseldeformation entwickelten wir einen biomimetischen Aktuator, der CNCs als verstärkende Füllstoffe in Hydrogelmatrizen integriert. Dieser Ansatz verbessert die mechanischen Eigenschaften von Hydrogelen deutlich. Mithilfe eines einfachen, einstufigen Herstellungsverfahrens, das auf schwerkraftinduzierter Sedimentation und verdunstungsgetriebener Migration basiert, konnten wir erfolgreich biomimetische Hydrogelstämme mit Krümmungsgradienten (CGHTs) herstellen. Durch kontrollierte Dehydratation und Hydratationsdynamik als Reaktion auf Temperaturschwankungen (von 6 °C bis 75 °C) erfahren CGHTs eine präzise modulierte spiralförmige Verformung, die Anwendungen wie zeitgesteuertes Greifen, Transportieren und Freigeben unter Wasser (Zeitfenster bis zu 380 s) ermöglicht. Darüber hinaus zeigen CGHTs Fähigkeiten, die sich auf komplizierte Aufgaben wie das Knüpfen und Lösen von Knoten unter identischen Bedingungen sowie auf Schalter zum Entstopfen und Blockieren von Schläuchen erstrecken. Wichtig ist, dass diese Herstellungsstrategie weitgehend auf Hydrogelmatrizen mit niedriger kritischer Lösungstemperatur und dichten Nanopartikeln anwendbar ist. Dadurch entstehen Verbundwerkstoffe, die sich dynamisch spiralförmig verformen, um eine effiziente Handhabung und gezielte Abgabe bei bestimmten Temperaturen zu ermöglichen.
Diese Arbeit ist eine kumulative Arbeit mit drei Publikationen. Eine davon ist bereits veröffentlicht, die beiden übrigen werden zur Einreichung vorbereitet. Die Abschnitte 1 bis 4 liefern Hintergrundinformationen, Forschungsziele, Ergebnisse und Diskussionen zu diesen drei Studien, gefolgt von der Gesamtzusammenfassung.Cellulose nanocrystals (CNCs) have garnered attention due to their distinctive features, such as high crystallinity, exceptional mechanical strength, nanoscale dimensions, extensive specific surface area, tunable surface chemistry, and intrinsic ability for self-assembly into ordered structures. These attributes position CNCs as highly promising candidates for the development of advanced materials derived from renewable resources, exhibiting superior mechanical performance and multifunctional capabilities. Consequently, CNCs have attracted substantial research interest, stimulating numerous studies.
The object of this research is to investigate the inherent chirality of individual CNCs, their self-assembly and co-assembly behaviors with other nanoparticles, and the subsequent fabrication of functional materials through these processes.
Inspired by the crucial role that the intrinsic structural chirality of CNCs plays in their self-assembly, we successfully synthesized high-molecular-weight, unsubstituted helical poly(p-phenylene) (PPP) through Suzuki coupling polymerization, providing lateral evidence that individual CNCs in suspension exhibit right-handed chirality.. This synthesis strategy leverages specific intermolecular interactions between CNC and PPP, particularly CH–π interactions between the pyranose ring CH groups of CNC and aromatic rings of PPP, as well as hydrogen bonding between boric acid groups in PPP oligomers and hydroxyl groups present in CNC glucose units. These interactions facilitate chirality transfer from CNC to PPP. As a result, PPP anchored onto CNC surfaces exhibited right-handed intra- and inter-chain helical self-assembly, reaching degrees of polymerization up to 80.2. Additionally, suspensions, powders, and films composed of these chiral CNC-PPP assemblies demonstrated notable fluorescence, structural coloration, chirality, and circularly polarized luminescence.
We further engineered novel heterosymmetric structures using sustainable colloidal nanoparticles—CNCs and hydrophilic nanolignin (NL)—by precisely controlling evaporation kinetics and deposition behavior. This methodology resulted in heterosymmetric films possessing tunable polarization-optical properties suitable for time-dependent reversible encryption applications. During drying, the increasing concentration of CNC/NL colloidal droplets and CNC-induced liquid crystal phase separation controlled the dynamic interplay between Marangoni and capillary flows. The effects of liquid crystal elasticity and viscous forces on heterosymmetric structure formation at the three-phase contact line were quantitatively analyzed using the Ericksen number (Er). The resulting films exhibited distinct cross-extinction patterns, pronounced birefringence, circular dichroism, circularly polarized luminescence (with luminescence asymmetry factors up to 0.6), and dynamic solvent-responsive behaviors, enabling effective reversible multilevel encryption.
Leveraging the mechanics of elephant trunk helical deformation, we developed a biomimetic actuator that incorporates CNCs as reinforcing fillers within hydrogel matrices. This approach significantly enhances the mechanical properties of hydrogels. Utilizing a straightforward, single-step fabrication method based on gravity-induced sedimentation and evaporation-driven migration, we successfully fabricated biomimetic curvature gradient hydrogel trunks (CGHTs). Through controlled dehydration and hydration dynamics in response to temperature variations (from 6 ℃ to 75 ℃), CGHTs undergo precisely modulated helical deformation, enabling applications such as underwater timed grasping, transportation, and release operations (time window up to 380 s). Moreover, CGHTs demonstrate capabilities extending to intricate tasks like knot tying and untying under identical conditions, as well as switches for unclogging and blocking hoses. Importantly, this fabrication strategy broadly applies to lower critical solution temperature hydrogel matrices with dense nanoparticles, creating composites that dynamically deform helically for efficient manipulation and targeted delivery at specific temperatures.
This thesis is presented as a cumulative work comprising three publications. One of these has already been published, while the remaining two are prepared for submission. Sections 1 to 4 provide the background, research objectives, results, and discussion corresponding to these three studies, followed by the overall conclusion.2026-11-2
Mechanisms of mitochondrial RNA maturation
No full textCellular energy production is essential for sustaining life and is largely enabled by the presence of a functional respiratory chain in mitochondria. The proper assembly and function of this system are crucial for cellular metabolism, and malfunctions of the mitochondrial “powerhouse” lead to severe disorders. Mitochondrial function depends on the coordinated expression of the mitochondrial genome, which encodes essential subunits of the respiratory chain. Despite its importance, the mechanisms regulating mitochondrial RNA metabolism and translation remain incompletely understood.
The first part of this thesis focuses on mitochondrial RNA metabolism, investigating factors that regulate RNA stability, folding, and maturation. High-resolution structures of RNA-binding complexes were determined, providing insight into how these complexes recognize diverse mitochondrial transcripts while retaining specificity. Functional and structural analyses support a model in which these factors coordinate RNA handling and delivery for efficient translation.
The second part investigates the transition from mitoribosome biogenesis to translation initiation. The role of the GTPase and assembly factor MTG3 in small mitoribosomal subunit (mtSSU) maturation was characterized using biochemical and structural analyses. Seven cryo-EM structures of mtSSU assembly and (pre-)translation initiation intermediates were determined, showing that MTG3 remains bound during translation initiation to prevent premature subunit joining and to serve as a quality-control checkpoint. Functional data support these structural observations, establishing a model in which mtSSU assembly is coupled to, rather than strictly separated from, translation initiation.
Together, these studies provide complementary insights into mitochondrial RNA metabolism and ribosome assembly, advancing the understanding of mitochondrial gene expression and its regulation.2026-11-2
Quantification of visual distortions (metamorphopsia): A prospective comparative study between metamorphopsia detector and M-charts
No full textBackground: Metamorphopsia is a key symptom of macular disorders, yet standardized quantitative methods for detection are lacking. This prospective study compares AMD® (web-based) and M-Charts regarding correlation, practicability and patient preference.
Methods: A total of 115 participants were tested (75 patient group with metamorphopsia, 40 control group). Diagnoses included AMD, DME, RVO and ERM. Data collected: AMD® metamorphopsia index (MI), M-Charts horizontal/vertical scores (MH, MV), test duration, and patient-reported questionnaire ratings. Statistical tests: Pearson/Spearman correlation, paired t-test, Wilcoxon, ANOVA, Kruskal Wallis.
Results: AMD® and M-Charts correlated significantly (MI vs. MH: r=0.409, p=0,0002; MI vs. MV: r=0.356, p=0,0015). M-Charts required less time (mean 2.4 min vs. 6.5 min; p<0.0001). 64% of patients preferred M-Charts for regular use. Questionnaire results consistently favored M-Charts (less difficult, less effort, higher perceived accuracy and usefulness).
Conclusion: Both tests effectively quantify metamorphopsia, but M-Charts offer superior practicality and patient acceptance, making them the preferred option for routine monitoring and home-based self-assessment.2026-03-0