11723 research outputs found
Sort by
Evaluation radiologischer Biomarker der Sarkopenie und ihres prädiktiven Wertes hinsichtlich Krankheitsverlauf und postoperativer Komplikationen in drei beispielhaften Kollektiven
Get PDFDer Einfluss der Zytoadhäsion von mit P. falciparum infizierten Erythroyten auf humane Lungenendothelzellen
Get PDFMalaria ist eine der relevantesten Infektionskrankheiten weltweit und Plasmodium falciparum ist ihr wichtigster Erreger. P. falciparum Malaria verursacht hohe Sterblichkeitsraten, besonders in Risikogruppen wie Schwangere und Kleinkinder. P. falciparum kann dem Immunsystem ausweichen und an Endothelzellen in wichtigen Organen binden und in die Zellen sequestrieren. In den Lungen kann der Parasit ein Lungenödem und ein akutes Atemnotsyndrom verursachen. Die Bindung von infizierten Erythrozyten an Endothelzellen wird durch einen Parasitenliganden und seinen humanen Endothelrezeptor vermittelt. Der wichtigste bisher erforschte parasitäre Ligand ist PfEMPF1, welcher von der var Genfamilie kodiert wird. Es konnte gezeigt werden, dass P. falciparum in der Lage ist einen Antigenwechsel zu einem einzigen exprimierten var Gen durchzuführen, um auf diese Weise dem Immunsystem zu entkommen und die Bindung mittels PfEMP1 anzupassen. Wichtige dazu passende humane Gewebsrezeptoren sind unter anderem ICAM-1, CD36 und EPCR. Die Blutgefäße und das Lungengewebe reagieren auf die Infektion mit einer Aktivierung des Immunsystems, einer gestörten Homöostase und einer endothelialen Dysfunktion. Die hier präsentierte Studie strebt ein besseres Verständnis über die Wirkung der Zytoadhäsion von mit P. falciparum infizierten Erythrozyten an humanen Lungenendothelzellen an. Hierfür wurden drei Versuchsschritte durchgeführt: Als Erstes wurden mit P. falciparum infizierte Erythrozyten über HULEC-5a und HMVEC-L angereichert und deren Transkriptom auf einen Antigenwechsel des var Gens hin untersucht. Für die HULEC-5a Zellreihe waren die Ergebnisse nicht aussagekräftig. Bei der HMVEC-L Zellreihe zeigten sich fünf var Gene in ihrer Expression signifikant erhöht. Als Zweites wurden HMVEC-L gemeinsam mit infizierten Erythrozyten für vier bzw. acht Stunden inkubiert und anschließend deren isolierte RNA sequenziert, um Veränderungen in den Genexpressionslevels zu untersuchen. Die Ergebnisse zeigten veränderte Expressionslevels für viele Gene und eine Immunsystemaktivierung deutete sich durch erhöhte Expressionen von EGR1 und HMOX1 an. Allerdings wurden relevante Genfamilien wie Interleukine, ICAMs, TNFSFs, CXCLs, NFκBs und EPOR durch die gemeinsame Inkubation nicht signifikant stimuliert. Als Drittes wurden HMVEC-L mit TNF stimuliert und die exprimierten Rezeptoren mittels FACS identifiziert. Hier zeigten die Ergebnisse einerseits eine hohe Anzahl von ICAM-1, was ein möglicher Ligand bei Entzündungsprozessen in den Lungen ist und andererseits auch eine hohe Anzahl von CSA, was möglicherweise ein protektiver Faktor für die Lunge ist. Abschließend betrachtet erscheint der Versuchsaufbau erfolgreich, wobei einige Ergebnisse nicht beweiskräftig waren. Die Experimente sollten mit Zellen von einem anderen Spender wiederholt werden, um so die hier präsentierten Ergebnisse zu überprüfen und die wichtige Erforschung des Pathomechanismus von Malaria in der Lunge fortzusetzen.Malaria is one of the most relevant infectious diseases around the world and P. falciparum is its most relevant causing parasite with high mortality rates especially in risk groups such as pregnant women and young children. P. falciparum has the skillset to evade the immune system and to cytoadhere and to sequester in endothelial cells of vital organs such as brain and lungs. In the lungs, the parasite can cause oedema and lead to ARDS with poor clinical outcome. The cytoadhesion relies on the interaction between a parasite ligand and its corresponding human endothelial receptor. The main parasite ligand that has been identified so far is PfEMP1 which is encoded by the var genes, a family of about 60 genes. The parasite has been shown to perform an antigenic switch to a mutually expressed var gene to evade the human immune system and to adapt its binding mechanisms via PfEMP1. There are multiple important corresponding human endothelial receptors yet described such as ICAM-1, CD36, and EPCR. The affected blood vessels and the lung tissue react to the infection with P. falciparum with a stimulation of the immune system, an unsettled homeostasis, and an endothelial dysfunction. This study aimed at helping in better understanding the influence of cytoadhesion of P. falciparum infected erythrocytes on human lung endothelial cells. In order to achieve this aim, three steps were performed: First, P. falciparum infected erythrocytes were enriched over HULEC-5a and HMVEC-L and their transcriptome was analysed for the antigenic var gene switch. The results were inconclusive for HULEC-5a. For HMVEC-L five var genes were significantly overexpressed after enrichment. Second, lung primary cells (HMVEC-L) were co-incubated with iRBCs for four or eight hours and their isolated RNA was sequenced for changes in gene expression levels. The results showed changed levels for numerous genes and indicated immune activation by elevated expression of EGR1 and HMOX1, but overall the relevant gene families of interleukins, ICAMs, TNFSFs, CXCLs, NFκBs, and EPOR were not significantly stimulated by co-incubation. Third, the lung primary cells were stimulated with TNF and the expressed receptors were examined via FACS. Here, the results showed high numbers of ICAM-1, which is a potential activated ligand in inflammation and high numbers of CSA, which is a potential protector of lung tissue. In conclusion, the experimental setup appeared successful while some of the results were inconclusive. The experiments should be repeated with cell lines from another donor to confirm or challenge the outlined results and to continue the important investigation in the pathomechanism of lung malaria
Purinerge Signalwege in CD8 T Zellen und Endothelzellen in experimenteller muriner zerebraler Vaskulitis
No full textThis thesis explores the role of purinergic signaling in experimental murine cerebral vasculitis. The focus lies on the CD8 T cell-mediated pathogenesis in the BrEndO mouse model, which is characterized by Tamoxifen-inducible ovalbumin expression in cerebral endothelial cells. Our study revealed that SIINFEKL-specific CD8 T cells infiltrate brain parenchyma during BrEndO vasculitis. Notably, in the late recovery phase, these CD8 T cells exhibit upregulation of CXCR6 and the purinergic ecto-enzyme CD39. We also found a significant upregulation of the purinergic ATP receptor P2X7 on brain infiltrating CD8 T cells. Using an inhibitory nanobody against P2X7, we observed reduced infiltration of CD8 T cells and clinical improvement of the BrEndO mice. Additionally, through bulk mRNA sequencing, we investigated purinergic molecule expression on cerebral microvessels, identifying mRNA upregulation of ATP receptor P2X4, adenosine receptors, CD73 ecto-enzyme, and adenosine deaminase. While the definite cellular source of this upregulation remains unclear, potential anti-inflammatory and protective effects on the blood-brain barrier are indicated. In conclusion, targeting purinergic molecules holds promise for addressing CD8 T cell brain infiltration and maintaining an anti-inflammatory environment at the blood-brain-barrier in BrEndO vasculitis.Diese Dissertation untersucht die Rolle von purinergen Signalwegen in experimenteller muriner zerebraler Vaskulitis. Dabei liegt der Fokus auf der CD8 T-Zell-vermittelten Pathogenese im BrEndO Mausmodell, das durch die Tamoxifen-induzierte Expression von Ovalbumin in zerebralen Endothelzellen induziert wird. In dieser Arbeit wird gezeigt, dass SIINFEKL-spezifische CD8 T-Zellen im Rahmen der BrEndO Vaskulitis in das Hirnparenchym infiltrieren. Besonders in der späten Krankheitsphase weisen diese CD8 T-Zellen eine Hochregulation von CXCR6 und des purinergen Ektoenzyms CD39 auf. Darüber hinaus zeigt sich eine signifikante Hochregulation des purinergen ATP Rezeptors P2X7 auf in das Gehirn infiltrierten CD8 T Zellen. Durch die Verwendung eines inhibierenden Nanobodies gegen P2X7 kann eine reduzierte Infiltration von CD8 T Zellen sowie klinische Verbesserungen der BrEndO Mäuse beobachtet werden. Ferner wurde mittels bulk mRNA-Sequenzierung die Expression purinerger Moleküle auf zerebralen Mikrogefäßen untersucht und auf mRNA-Level eine Hochregulation der ATP-Rezeptoren P2X4, einiger Adenosin Rezeptoren, des purinergen Ektoenzyms CD73 und der Adenosindeaminase identifiziert. Während die genaue zelluläre Quelle der beobachteten purinergen mRNA-Regulation noch unklar bleibt, gibt es Hinweise auf mögliche entzündungshemmende und protektive Effekte von purinergen Signalwegen auf die Blut-Hirn-Schranke. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die gezielte Beeinflussung von purinergen Signalwegen vielversprechend ist, um die Hirninfiltration von CD8 T-Zellen zu reduzieren und eine anti-inflammatorische Umgebung in experimenteller zerebraler Vaskulitis (BrEndO) zu gewährleisten
Analysis of the Bond Strength of different Composite Materials for Direct Restauration and Core Build Up in Consideration of a potential Surface Contamination
No full textDie Mikrohaftfestigkeiten bei Abzug und Frakturmodalitäten von je drei Kompositsystemen für die direkte Füllungstherapie (FK) und für den Stumpfaufbau (AK) wurden verglichen. Der Verbund wurde in Abhängigkeit von der Dentinlokalisation und einer möglichen Oberflächenkontamination untersucht.
Von 40 humanen Molaren wurden die Kronen stufenförmig auf Höhe der Schmelz-Zement-Grenze (SZG) bzw. 1 mm darunter (W) abgetrennt und nicht kontaminiert (NK). Von 48 Molaren wurden die Kronen vollständig bei W abgetrennt und die Dentinfläche nach Applikation, vor Lichthärtung des Adhäsivs mit Speichel (SK) bzw. Blut (BK) verunreinigt. Die Kronenanteile wurden mit Komposit aufgebaut. Jeweils drei verschiedene FK und AK wurden verwendet. Nach künstlicher thermischer Alterung wurden die Zähne parallel zur Zahnachse in stäbchenförmige Versuchskörper gesägt (gemäß ISO 11405:2015) und in einer Universalprüfmaschine auseinandergezogen. Die Abzugkraft pro Fläche [MPa] wurde ermittelt und die Frakturmodalitäten lichtmikroskopisch betrachtet.
Die untersuchten AK und FK liefern akzeptable Mikrohaftfestigkeitswerte, die aber häufig geringer als die geforderten 17 MPa waren. Die Komposite sind in der Lage, auch zum Wurzeldentin einen adäquaten Verbund herzustellen, der aber durch Kontamination von Blut und Speichel gestört werden kann. In solchen Fällen ist ein konsequentes Vorgehen obligat.Microtensile bond strengths and fracture modes of three composite systems for direct restauration (FC) and for core build-up (CC) were compared. The influence of dentin localisation and a potential contamination of the surface were examined.
Dental crowns of 40 human molar teeth were cut off in shape of a step at the level of cemento-enamel-junction (CEG) and 1 mm below (R). First, the test groups were treated without contamination (NC). 48 molars were decapitated fully at CEG and the dentinal surface was contaminated with human saliva (SC) and blood (BC), respectively, after application of the adhesive system and before light curing. The defects were restored with composite. Three different FC and CC each were used. Then 5,000 cycles of thermocycling (5-55 °C) were performed. The teeth were cut into testing specimen along vertical tooth axis (according to ISO 11405:2015) and pulled apart by a universal testing machine. Tensile forces per surface area [MPa] were measured and fracture modes were assessed with a light microscope.
The examined composite systems provide acceptable microtensile bond strengths but vary in their bonding capacity and turned out to be lower than the estimated value of 17 MPa. The composite materials were also able to achieve an adequate compound to root dentine, which however can be impaired by contamination with blood and saliva. Therefore, contamination of the surface area should be urgently prevented
Veränderungen der Hirnnetzwerkmakro- und mikrostruktur bei Vaskulär Kognitiver Beeinträchtigung
No full textVascular cognitive impairment (VCI) describes the spectrum of cognitive deficits due to vascular brain pathology, ranging in severity from subtle changes to pronounced dementia. As lifestyle and medical interventions can modify the progression of VCI, a better comprehension of how vascular damage links to cognitive decline is crucial for enhanced prevention and treatment strategies. This thesis presents three studies aimed at deepening our understanding of VCI by examining its effects on brain network macro- and microstructure integrating advanced neuroimaging and broad cognitive phenotyping of multiple large-scale cohorts.
The first study identified a distinct pattern of brain morphological abnormalities, i.e., regional differences in cortical thickness and subcortical volumes, in individuals at vascular risk. This pattern not only mediated the relationship between vascular risk severity and cognitive function but also correlated with both microscale tissue composition and macroscale brain network organization. Together, these insights unravel the complex relationship between brain structure and VCI.
Capitalizing on pooled imaging and cognitive data of 10 memory clinic cohorts, the second study demonstrated that integrating white matter hyperintensity (WMH) data with brain connectivity information to obtain biomarkers capturing the regional WMH-related disconnectivity improves individual-level prediction of cognitive function in VCI. This study further clarified the pathophysiological role of WMH in VCI, particularly by highlighting their disruptive impact on attention-related brain regions.
The third study provided imaging evidence of long-term microstructural abnormalities in the cerebral white matter of individuals post a mild-to-moderate SARS-CoV-2 infection. Despite the absence of WMH, these results could suggest a possible link to vascular pathology. Importantly, even though this imaging profile was identified, the cohort exhibited no significant neuropsychological symptoms 10 months post-infection.
Collectively, these studies integrate advanced neuroimaging with clinical data to offer a comprehensive view of VCI-related brain network abnormalities. By laying down conceptual frameworks for understanding VCI, this thesis provides the basis for future translational and clinical research aimed at improving imaging-based diagnostics, prognosis, and tailored therapeutic interventions for VCI.Vaskuläre kognitive Beeinträchtigung (engl., vascular cognitive impairment, VCI) beschreibt das Spektrum kognitiver Defizite aufgrund vaskulärer Hirnpathologien, die in ihrer Schwere von subtilen Veränderungen bis hin zu ausgeprägter Demenz reichen. Lebensstil- und medizinische Maßnahmen können helfen, das Fortschreiten von VCI zu verlangsamen. Deshalb ist es wichtig zu verstehen, wie vaskuläre Schäden und kognitive Veränderungen zusammenhängen, um Prävention und Behandlung zu verbessern. Diese Dissertation stellt drei Studien vor, die mittels moderner bildgebender Verfahren unser Verständnis davon vertieften, wie VCI die Makro- und Mikrostruktur des Gehirnnetzwerks beeinflusst.
Die erste Studie identifizierte ein spezifisches Muster morphologischer Gehirnveränderungen bei Personen mit vaskulärem Risiko, d.h. regionale Unterschiede in der kortikalen Dicke und subkortikaler Volumina. Dieses Muster mediierte nicht nur die Beziehung zwischen dem Schweregrad des vaskulären Risikos und der kognitiven Funktion, sondern korrelierte auch sowohl mit der zellulären Zusammensetzung des Gewebes als auch mit der Makroarchitektur des Gehirnnetzwerks. Gemeinsam liefern diese Resultate ein verbessertes Verständnis der komplexen Beziehung zwischen Gehirnstruktur und VCI.
Durch die Untersuchung gepoolter bildgebender und kognitiver Daten von 10 Gedächtnisklinik-Kohorten demonstrierte die zweite Studie, dass Daten über Hyperintensitäten der weißen Substanz (engl., white matter hyperintensities of presumed vascular origin, WMH) mit Informationen zur Gehirnkonnektivität integriert werden können, um die regionale WMH-bezogene Diskonnektivität zu erfassen. Diese Biomarker der WMH Netzwerktopologie ermöglichten eine verbesserte individuelle Vorhersage der kognitiven Funktion bei VCI gegenüber WMH Volumina. Diese Studie beleuchtete zudem die pathophysiologische Rolle von WMH bei VCI, insbesondere indem sie deren störenden Einfluss auf aufmerksamkeitsbezogene Gehirnregionen hervorhebt.
Die dritte Studie lieferte bildgebende Evidenz für langfristige mikrostrukturelle Veränderungen in der weißen Substanz des Gehirns von Personen, die sich von einer milden SARS-CoV-2-Infektion genesen sind. Trotzdass keine Unterschiede bezüglich WMH nachweisbar waren, könnten diese Ergebnisse auf einen möglichen Zusammenhang mit vaskulärer Pathologie hinweisen. Wichtig ist, dass trotz der Identifizierung dieses bildgebenden Profils die Kohorte 10 Monate nach der Infektion keine signifikanten neuropsychologischen Symptome aufwies.
Zusammenfassend integrieren diese Studien fortgeschrittene bildgebende Verfahren mit klinischen Daten, um einen umfassenden Blick auf VCI-bezogene Gehirnnetzwerkabnormalitäten zu bieten. Durch die Etablierung konzeptueller Modelle zur Erklärung von VCI schafft diese Dissertation die Grundlage für zukünftige translationale und klinische Forschungen, deren Ziel es ist, bildbasierte Diagnostik, Prognostik und individuell angepasste Therapieansätze für VCI zu optimieren
Apps in Dermatology - A Scoping Review
No full textHintergrund: Mobile Anwendungen und Technologien in der Medizin haben das Potenzial, ressourcenschonend und zeitgemäß in allen Bereichen des Gesundheitswesens die Lebens- und Versorgungsqualität zu verbessern. In der Dermatologie wurden bereits einige Möglichkeiten genutzt, Apps zu implementieren. Eine Zusammenfassung der existierenden Forschung gibt es bislang jedoch nicht. Das Ziel des Scoping Reviews ist, eine breitgefächerte Übersicht der bislang veröffentlichten Evidenz zu Apps in der Dermatologie zu erstellen. Dieser Status quo soll Besonderheiten und Schwierigkeiten bei der Forschung zu Apps aufzeigen und Grundlage für die Ermittlung von weiteren Forschungsvorhaben sein, die auf dem bisherigen Wissen zum Thema aufbauen.
Methoden: Es erfolgte eine weltweite Literaturrecherche in der PubMed-Onlinedatenbank. Im Screening-Prozess wurden die Veröffentlichungen gefiltert und die relevanten Studien wurden in einer Excel-Matrix katalogisiert, die weitere wichtige Details beinhaltete. Dazu zählten im wesentlichen allgemeine Veröffentlichungsdaten sowie Daten zur durch¬geführten Studie und der untersuchten App. Im Anschluss wurde die Matrix anhand deskriptiver Statistik ausgewertet.
Ergebnisse: Der Screening-Prozess reduzierte die 1185 initial gefundenen Arbeiten auf 110 relevante. Die Analyse der Daten zeigte, dass erste relevante Studien ab 2012 veröffentlicht wurden und die Veröffentlichungsrate ab 2017 zunahm. Die Artikel wurden vorwiegend in eHealth spezifischen Journalen veröffentlicht und weniger in denen der führenden wissen¬schaft¬lichen Gesellschaften. Die am häufigsten untersuchten Indikationen sind Hautkrebs und Hautveränder¬ungen (26%) und Wunden (18%). Neunundfünfzig Prozent der Studien wurden mit 100 oder weniger Teilnehmern durchgeführt. Laut Oxford Centre for Evidence-Based Medicine wurde das optimale Studiendesign für Evidenz von 30% der Publikationen gewählt. Die Ergebnisse der Studien sind quantitativer, wie auch qualitativer Natur, jedoch aufgrund der vielfältigen Variablen der Veröffentlichungen untereinander nicht vergleichbar. Positive Studieneffekte konnten in 68% der Publikationen gezeigt werden. In den 110 untersuchten Arbeiten wurden 99 verschiedenen Apps untersucht, 70 konnten namentlich identifiziert werden. Neunund¬achtzig Apps wurden nur von einer Studie betrachtet, sieben Anwendungen von zwei Studien. Die drei Anwendungen mit mehr als zwei Studien wurden genauer betrachtet. Die untersuchten Apps waren überwiegend auf Diagnostik (n=42), Verlaufsbeobachtung (n=29) oder Prävention (n=27) ausgelegt. Die Apps dienten häufig entweder dem Patienten (n=50) oder dem Arzt (n=27) sowie der Kommunikation zwischen Arzt und weiteren Person (n=19).
Diskussion: Die Analyse der 110 inkludierten Arbeiten zeigt nur wenige belastbare Daten, gemessen an allgemein anerkannten Qualitätsstandards für die Qualität wissenschaftlicher Publikationen. Dennoch zeigen 74 Publikationen zumindest positive Effekte, die Indizien sind für eine Verbesserung der Versorgung durch den Einsatz von Apps. Um in Zukunft eine bessere Vergleichbarkeit und belastbarere Ergebnisse zu erzielen, bedarf es verstärkter Forschung zu Apps. Zudem muss eine anerkannte standardisierte Methodik für Studien geschaffen werden, die adäquat auf den sich rasch wandelnden Markt zugeschnittenen ist. Die bisher für Medikamente oder Medizinprodukte etablierten Standards sind nicht oder nur teilweise auf medizinische Apps übertragbar. Um eine verstärkte Diskussion in dermato¬logischen Fachkreisen zu initiieren müssen führende Journale App-Artikel einbeziehen und gegebenenfalls ihre Einschlusskriterien an den digitalen Wandel anpassen.Background: Medical mobile applications and technologies have the potential to improve all areas of healthcare in terms of quality of life and care in a resource-saving and modern way. Some opportunities to implement apps have already been used in dermatology. However, there is no summary of existing research to date. The aim of this scoping review is to provide a broad overview of the evidence on apps in dermatology published to date. This status quo is intended to highlight special characteristics and difficulties in research on apps and provide a foundation for further research projects that build on existing knowledge in this field.
Methods: A worldwide literature search was conducted in the PubMed online database. In the screening process, the publications were filtered and the relevant studies were catalogued in an Excel matrix containing further important details. This included general publication data as well as data on the conducted study and the analysed app. The matrix was then analysed using descriptive statistics.
Results: The screening process reduced the 1185 initially found studies to 110 relevant ones. The data analysis showed that the first relevant studies were published from 2012 and the publication rate increased as of 2017. The articles were mainly published in eHealth-specific journals and less in those of the leading scientific societies. The most frequently investigated indications were skin cancer and skin lesions (26%) and wounds (18%). Fifty-nine per cent of the studies were conducted with 100 or fewer participants. According to the Oxford Centre for Evidence-Based Medicine, the optimal study design for gaining evidence was chosen by 30% of the publications. The results of the studies are of a quantitative and qualitative nature, but are not comparable due to the many variables in the publications. Positive study effects were shown in 68% of the publications. In the 110 papers analysed, 99 different apps were examined, 70 of which could be identified by name. Eighty-nine apps were analysed by only one study, seven apps by two studies. The three apps with more than two studies were analysed in more detail. The apps analysed were predominantly designed for diagnostics (n=42), monitoring (n=29) or prevention (n=27). The apps were often used either by a patient (n=50) or a doctor (n=27) as well as for communication between doctors and other people (n=19).
Discussion: The analysis of the 110 papers included shows only little reliable data measured in accordance with generally recognised quality standards for the quality of scientific publications. Nevertheless, 74 publications at least show positive effects that are indicating an improvement in care through the use of apps. In order to achieve better comparability and more reliable results in the future, more research on apps is needed. It is also necessary to create a recognised standardised methodology for studies that is adequately tailored to the rapidly changing app market. The standards established to date for drugs or medical devices are not or only partially transferable to medical apps. In order to initiate an intensified discussion in dermatological circles, leading journals must include app articles and, if necessary, adapt their inclusion criteria to the digital transformation
Charakterisierung einer neuartigen TXNIP-assoziierten Glukose- und Lipidstoffwechselstörung
No full textThioredoxin interacting protein (TXNIP) ist ein Protein des Redoxstoffwechsels, welches überdies regulatorische Funktionen im Glukose- und Lipidstoffwechsel innehat. Biallelische genetische Loss of Function Varianten von TXNIP im Menschen führen zu einer mitochondrialen Stoffwechselstörung mit Ausprägung einer Laktatazidose. Polymorphismen in TXNIP, die mit einem Gain of Function einhergehen, sind mit der Entstehung von Diabetes mellitus assoziiert. Präklinische Modelle zeigen, dass sowohl die genetische Ablation als auch die medikamentöse Inhibition von TXNIP vor der Entwicklung eines Diabetes mellitus schützen kann. TXNIP-defiziente Mäuse entwickeln hierbei eine kombinierte Hyperlipidämie, Hypoglykämien und eine Hepatosteatose.
Diese Dissertation beschreibt drei Patienten mit TXNIP-Defizienz bei biallelischen TXNIP Varianten, welche ein metabolisches Krankheitsbild mit Glukose- und Lipidstoffwechselstörung aufweisen. Bei den beschriebenen Varianten handelt es sich um eine Missense-Variante (TXNIPAsn203Tyr) sowie zwei Frameshift-Varianten (TXNIPAsn86Lysfs*2 bzw. TXNIPIle215Tyrfs*59). Interessanterweise traten bei den Patienten mit Frameshift-Varianten bereits neonatal Symptome auf, während der Patient mit Missense-Variante erst als Erwachsener Beschwerden entwickelte. Als gemeinsame klinische Charakteristika konnten hierbei Muskelschwäche und Laktatazidose identifiziert werden, während die Ausprägung von Hypoglykämien und Hyperlipidämie variierte. Die früh betroffenen Patienten zeigten zudem eine Entwicklungsverzögerung.
In Leber- und Muskelbiopsien eines Patienten ließen sich vermehrte Glykogen- und Lipid-Einlagerungen nachweisen. Genexpressionsanalysen sowie Lipidanalysen zeigten eine erhöhte de novo Lipogenese in beiden Organsystemen, welche zu pathologischen Lipid-Ablagerungen und Lipidstoffwechselstörungen beitragen kann. Lipidanalysen aus Patientenfibroblasten bildeten diese Ergebnisse nicht ab. Die Glykogenbestimmung ergab zudem nur in der Fibroblasten-Kultur eines Patienten erhöhte Glykogenwerte.
In allen Patientenfibroblasten konnte mittels Western Blot eine TXNIP-Defizienz bestätigt werden. In den Patientenfibroblasten mit TXNIP Frameshift-Varianten war die Genexpression schon auf mRNA Ebene reduziert, während in Patientenfibroblasten mit TXNIP Missense-Variante Protein gebildet, jedoch proteasomal degradiert wurde. Diese unterschiedlichen Pathomechanismen könnten zur Entstehung der unterschiedlichen Phänotypen zwischen TXNIP Missense- und Frameshift-Varianten beitragen.
Die gewonnenen Erkenntnisse geben wertvolle Hinweise auf die Funktion von TXNIP im Menschen und ein durch biallelische TXNIP Varianten verursachtes metabolisches Krankheitsbild mit Beeinträchtigung des Glukose- und Lipidstoffwechsels
Immuntherapie beim mukosalen Melanom: Therapievergleich der Mono- und Kombinationstherapie und deren Einfluss auf die Prognose – eine bizentrische retrospektive Analyse
No full textIn der bizentrischen Studie zeigten Patient:innen mit anogenitalem Melanom trotz besserer Präsentation bei Erstdiagnose eine schlechtere Prognose als Patient:innen mit aerodigestivem Melanom. Die kombinierte Therapie mit PD-1 und CTLA-4 Inhibitor war gegenüber der Monotherapie ohne CTLA-4 Inhibitor beim fortgeschrittenen, nicht vollständig resezierten mukosalen Melanom nicht mit einer signifikant besseren Prognose assoziiert. Da eine R0 Resektion das OS nicht verbessert und Operationen beim SHM häufig mit starken Einschränkungen verbunden sind, sollte die Notwendigkeit einer chirurgischen Therapie immer kritisch geprüft werden. Aufgrund der Rarität und der noch unzureichenden Studienlage von SHM sind weitere randomisierte Studien notwendig, um die Prognose der Patient:innen zu verbessern und standardisierte Therapieprotokolle zu etablieren
Fehlerschätzungen von diskontinuierlichen Galerkin-Methoden auf beweglichen Gittern für die Avektions-Diffusions-Gleichung
No full textDiese Dissertation beschäftigt sich mit der Entwicklung einer diskontinuierlichen Galerkin-Semi-Diskretisierung von Moving-Mesh-Methoden für die Advektions-Diffusions-Gleichung. Es werden a priori und a posteriori Fehlerabschätzungen abgeleitet, die sowohl die Wahl der Gittergeschwindigkeit als auch eine h-Verfeinerungsstrategie steuern können.This dissertation is concerned with the development of a discontinuous Galerkin semi-discretisation of moving mesh methods for the advection-diffusion equation. A priori and a posteriori error estimations are derived that can both drive the choice of the mesh velocity and an h-refinement strategy
Emergent soziale Interaktionsphänomene: Das Zusammenspiel von stabilen und dynamischen Element und die Rolle von Zeit
No full textWir verbringen einen erheblichen Teil unseres Lebens bei der Arbeit. Daher ist ein tieferes Verständnis des menschlichen Verhaltens innerhalb von Organisationen für die Psychologie wichtig. Organisationsverhalten ist der Hauptantrieb für Organisationen als dynamische Einheiten. Zentral für das Organisationsverhalten sind emergente Phänomene. Wenn Elemente auf unterer Ebene (z. B. Teammitglieder) miteinander interagieren, entfaltet sich ein Prozess, der auf höheren, kollektiven Ebenen (z. B. dem Team) als emergentes Phänomen manifest wird. Diese Phänomene beeinflussen maßgeblich die Funktionsweise von Organisationen. Dennoch sind Forschungseinblicke in das Zusammenspiel von Wahrnehmungs- und Verhaltensmechanismen und wie diese sich über die Zeit hin entwickeln, limiert. Dementsprechend fehlen theoretische Ansätze, die erklären, wie stabile (z. B. Merkmale von Teammitglieder) und dynamische (z. B. Interaktionsverhalten) Elemente als emergente Phänomene in organisatorischen Kontexten zusammenspieln, sowie zeitliche Überlegungen zu diesen Prozessen.
Um diese Lücke in der Literatur zu schließen, setzt sich dieses Dissertationsprojekt das Ziel, zu untersuchen, wie Geschlecht, als eine stabiles Merkmal von Teammitgliedern, in den Teamprozessen Humor und emergente Führung involviert ist und wie zeitliche Perspektiven das wissenschaftliche Verständnis dieser emergenten Phänomene voranbringen können.
Konkret untersucht Studie 1, eine umfassende interdisziplinäre Literaturübersicht, die Auswirkungen von Geschlecht in Meetings in Beobachtungsstudien. Die Übersicht identifiziert sechs wesentliche geschlechtsbezogene Variablen: individuelles Geschlecht, Geschlechterrollenorientierung, Geschlechterzusammensetzung, Geschlechtsrelevanz, kontextuelle Faktoren (wie Aufgabentyp und organisatorische Rahmenbedingungen) und die Konzeptualisierung von Geschlecht als soziales Konstrukt. Durch die Synthese verstreuter Forschungsergebnisse bietet diese Studie eine wertvolle Ressource für Forschende, die die Schnittstelle von Meetings und Geschlecht erkunden. Zusätzlich werden aktuelle methodische Herausforderungen skizziert und Empfehlungen für zukünftige Studien vorgeschlagen, die den Grundstein für nachfolgende Studien in dieser Dissertation legen.
Studie 2 setzt eine der Empfehlungen aus Studie 1 um und nutzt Geschlecht als klassische Kontrollvariable, um Daten aus der Meetingforschung neu zu analysieren. Die Analyse erforscht den Einfluss von Geschlecht auf die Beziehung zwischen wahrgenommenem Humor - einem emergenten Phänomen in Teams - und der Meetingzufriedenheit. Ziel ist es zu verstehen, wie Geschlecht die wahrnehmungsbezogenen Aspekte bei der Entfaltung emergenter Phänomene in Meetings beeinflusst. Basierend auf einer Stichprobe von US-amerikanischen Berufstätigen (N = 662) zeigt die Studie, dass wahrgenommener positiver und interaktiver Humor die Meetingzufriedenheit positiv vorhersagt, wobei ein moderierender Effekt von Geschlecht besteht. Frauen profitieren mehr von wahrgenommenen Humorerlebnissen in Bezug auf die Meetingzufriedenheit, was auf geschlechtsspezifische Unterschiede beim Einsatz von Humorerlebnissen bei der Bewertung von Meetingerfahrung hinweist.
Studie 3 begegnet der Einschränkung, ausschließlich auf querschnittlichen Umfragedaten in Studie 2 zu beruhen, und untersucht ein anderes emergentes Phänomen, das Aufkommen von Führung, in einer beobachtenden Laborstudie. Die Studie umfasst 34 dreiköpfige Teams ohne Vorgeschichte, die an einer gemeinsamen Aufgabe arbeiten. Ein Teammitglied fungiert als Kollaborateur (männlich oder weiblich), das konsequent emergentes Führungsverhalten zeigt. Dieses Design stellt vergleichbare Levels von Führungsverhalten bei männlichen und weiblichen aufkommenden Führungskräften sicher. Eine feingranulare Interaktionsanalyse von Äußerungen über den Interaktionszeitraum hinweg wird durchgeführt, um verbale Teaminteraktionsmuster zu quantifizieren und die
Abhängigkeit dieser Dynamiken vom Geschlecht des Kollaborateurs zu untersuchen. Die Ergebnisse zeigen, dass das Führungsverhalten eines Teammitglieds nachfolgendes Folgeverhalten in anderen Teammitgliedern beeinflusst und deren Levels an zugeschriebener aufkommender Führung vorhersagt. Während Führungsverhalten von aufkommenden Führungskräften, unabhängig vom Geschlecht, gleichermaßen häufig gefolgt wird, provoziert Führungsverhalten von weiblichen aufkommenden Führungskräften mehr herausforderndes Verhalten als das von männlichen aufkommenden Führungskräften. Dieses Kapitel beleuchtet die mikro-temporalen Bedingtheiten innerhalb des emergenten Phänomens der Führung und identifiziert geschlechtsbezogene Unterschiede in den Verhaltensinteraktionsmustern, was wichtige Einblicke in das Zusammenspiel stabiler und dynamischer Elemente in emergenten Phänomenen bietet.
Studie 4 überprüft konzeptuelle Modelle von Führung und Gefolgschaft, die mit Verhaltensansätzen zu unterschiedlichen zeitlichen Perspektiven erforscht wurden, und bietet einen Überblick über Techniken zur Beobachtung, Manipulation oder Schulung von tatsächlichem Führungs- und/oder Gefolgschaftsverhalten. Wir identifizieren untersuchte Verhaltensarten, methodologische Ansätze und Studienkontexte und leiten sechs zukünftige Forschungsrichtungen ab. Diese Richtungen umfassen die Verbindung von tatsächlichem und wahrgenommenem Führungs-/Gefolgschaftsverhalten, die nuancierte Berücksichtigung zeitlicher Granularität, die Erforschung interdependenter Verhaltensmuster, die Nutzung unkonventioneller Forschungsmethoden, die Durchführung multimodaler Verhaltensanalysen und die Befürwortung von mehr Feldforschung. Dieser umfassende Überblick behandelt konzeptionelle Lücken in der Forschung zu Verhaltensführung und -gefolgschaft und bietet Wissenschaftlern eine methodische Toolbox und Leitlinien für die Gestaltung von Verhaltensstudien in diesem Bereich. Die Integration der vier Studien führt zu drei Haupttheorieableitungen hinsichtlich der Rolle von Wahrnehmung und Verhalten, der sich im Laufe der Zeit entfaltenden Teamprozesse auf verschiedenen zeitlichen Ebenen und des Zusammenspiels stabiler und dynamischer Elemente. Diese Ableitungen münden in das übergreifende dreidimensionale Rahmenkonzept der zeitlichen und kontextuellen Dynamik emergenter sozialer Interaktionsphänomene. Es werden Beschränkungen erörtert, die über die in den einzelnen Kapiteln diskutierten hinausgehen, sowie konkrete Ideen für zukünftige Forschung und praktische Implikationen vorgestellt