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Anti-cancer effects of statins on castration- and chemotherapy- resistant prostate cancer cells
No full textIn recent years, several clinical evidences have demonstrated that statin use improves the outcome of PCa. While various investigations suggested a potential preventive and therapeutic role for statins in PCa, limited evidence exists regarding their activity in aggressive PCa characterized by diverse therapy resistances. Furthermore, statins offer a therapeutic advantage of the confirmed safety and acceptable expenses by extensive clinical use in the general population over decades.
In order to evaluate the therapeutic potential of statins in CRPC, we investigated the efficacy and mechanisms of various statins in the androgen-insensitive PCa cell lines (PC3 and DU145) and their docetaxel-resistant sublines (PC3-DR and DU145-DR) mimicking castration-resistant and chemotherapy-resistant PCa. We observed that lipophilic statins (atorvastatin and simvastatin) effectively inhibited cell proliferation and migration in both castration- and chemotherapy- resistant PCa cells, which exhibit comparable drug sensitivity to statins. They also induced apoptosis and blocked cell cycle by arresting G1 phase through upregulating proteins p21 and downregulating Cyclin D1 and CDK1/CDK2 causing cell growth arrest. Statins strongly dephosphorylated AKT, which is able to promote apoptosis by inhibition of antiapoptotic proteins (Mcl-1L and p-GSK-3β) and upregulation of proapoptotic proteins (Mcl-1S). The most significant effects were consistently elicited by simvastatin in both androgen-insensitive and docetaxel-resistant sublines, while the docetaxel-resistant cells exhibited heightened sensitivity to simvastatin compared to the parental cells.
Our study provides evidence for the substantial anti-cancer potential of lipophilic statins in therapy-resistant PCa. Furthermore, it elucidates a remarkable amplification in treatment response of docetaxel-resistant cells, with a notable emphasis on the efficacy of simvastatin. Given the outcomes of our investigations, coupled with the economic advantages and established safety profile of these drugs, the adjunctive use of lipophilic statins for patients with CRPC should be carefully considered during hormone and chemotherapy interventions
Kindesmisshandlung im Raum Hamburg Retrospektive Analyse der Untersuchungsunterlagen der betroffenen Jungen des Kinderkompetenzzentrums aus den Jahren 2014 bis 2017
No full textFür die vorliegende Studie wurden 918 Dokumentationsbögen des Kinderkompetenzzentrums des UKE Hamburg der Jahre 2014 bis 2017 untersucht. Es wurden nur die Fälle von untersuchten männlichen Kindern zwischen 0 und 12 Jahren berücksichtigt, bei denen körperliche oder emotionale Gewalt oder Vernachlässigung oder sexuellen Missbrauch durch das familiäre Umfeld vermutet wurde. Es wurde ein Anstieg der Fälle von 2014 (n = 201) bis 2017 (n = 248) beobachtet, wobei die meisten Fälle im Jahr 2016 (n = 264) festgestellt wurden. Am häufigsten wurden Jungen von 7 bis 12 Jahren (40,0% aller Fälle, n = 367) und am seltensten wurden Jungen zwischen 0 und 1 Jahr (16,5% aller Fälle, n = 155) vorgestellt. Insgesamt hatte sich der Eingangsverdacht in 25,6% (n = 235) bestätigt und in 9,9% teilweise bestätigt. (n = 91). Am häufigsten wurde der Verdacht bei den 0- bis 1-Jährigen bestätigt (31,2% der Fälle in dieser Altersklasse, n = 48). Der häufigste Ersteinweiser war der ASD, der 83,6% (n = 766) aller Fälle an das Kinderkompetenzzentrum schickte. Der Ersteinweiser, bei dem sich am häufigsten die Fälle bestätigten, war die Polizei, bei der 62,0% (n = 13) der Fälle bestätigt und 19% der Fälle teilweise bestätigt wurden. Die häufigste Form der Kindeswohlgefährdung war die körperliche Misshandlung. Insgesamt wurden 809 Jungen (88,1% aller Fälle) mit dem Verdacht auf körperliche Misshandlung vorgestellt und in 169 Fällen (18,4% aller Fälle) bestätigt. Insgesamt wurde bei 530 Jungen (57,9% aller untersuchten Kinder) mind. eine Verletzung gefunden. Es wurden 1241 Verletzungen dokumentiert. Bei den bestätigten Fällen wurden 636 Verletzungen dokumentiert. Die bestätigten Fälle wiesen im Durchschnitt ungefähr zwei Verletzungen pro Kind auf und die nicht bestätigten Fälle im Durchschnitt eine Verletzung pro Kind. Hämatome waren die häufigste Verletzungsart (n = 553, 44,6% aller Verletzungen) in allen Altersklassen, sowohl bei den bestätigten als auch bei den nicht bestätigten Fällen. Insgesamt war das Gesicht inkl. Ohren die Lokalisation (n = 290, 23,4% aller Verletzungen) die am häufigsten verletzt war. Bei den bestätigten Fällen war das Gesicht inkl. Ohren (n = 165, 25,9% aller Verletzungen) und bei den nicht bestätigten Fällen war die obere Extremität (n = 137, 22,7% aller Verletzungen) am häufigsten verletzt. Ein Schütteltrauma wurde in vier Fällen festgestellt. Instrumentelle Gewalt war in 39 Fällen (4,2% aller Fälle) bestätigt worden. Die meisten vorgestellten Jungen (73,6%, n = 676) hatten Geschwister und meistens ein Geschwister (43,6%, n = 295). Insgesamt lebten 92,8% (n = 836) Kinder bei der leiblichen Mutter und 52,3% (n = 480) bei dem leiblichen Vater. Die meisten Kinder lebten bei beiden Elternteilen (60,2%, n = 553). In 351 Fällen (38,2%) war ein Elternteil, häufiger die Mutter alleinerziehend. Der häufigste Verdächtige war die Mutter (n = 560, 67,4% aller Fälle). Die Hypothesen, dass Einzelkinder häufiger mit einem Verdacht der Kindeswohlgefährdung und dass mehr Kinder von alleinerziehenden vorgestellt werden, konnten nicht bestätigt werden
Electromagnetic Design of High-Gradient THz Accelerators
No full textDielectric Loaded Waveguide Linear Accelerators (DLW LINACs) and single-sided THz boosters are the main accelerator components of the AXSIS machine, powered by multi-cycle and single-cycle THz pulses, respectively. These components hold great promise for compact linear accelerators (LINACs) due to their ability to sustain higher breakdown fields at THz frequencies compared to conventional RF components. Additionally, they provide a platform for accelerators that are highly synchronized with electron guns. This thesis explores the optimization, design, and performance evaluation of these THz-driven accelerators from an electromagnetic perspective, addressing key aspects to maximize the efficiency of electron acceleration.
Initially, the study presents a comprehensive analytical and numerical guideline for optimizing cylindrical DLW LINACs, which is the main focus of this thesis, considering factors such as initial electron energy and THz pulse energy. The desired mode of the DLW, which has its maximum electric field component in the acceleration direction, is analyzed, and useful guideline figures are introduced as a key starting point for designing a DLW LINAC.
Various methods for exciting the desired mode are reviewed, and a waveguide-based coupler and mode converter is proposed to couple the linearly polarized beam in a rectangular waveguide to the desired mode of the DLW. Challenges posed by parasitic modes are addressed, and it is shown that a symmetric structure used in the design of the coupler can suppress unwanted modes and enhance overall performance.
The subsequent chapter focuses on experimental methods to evaluate the performance of the DLW and coupler, utilizing rectangular waveguides as input ports for ease of testing with a Vector Network Analyzer (VNA). The phase velocity and dispersion curve of the DLW are measured for different modes, including the desired mode.
The following chapter focuses on the design and simulation of a multi-layer, single-sided pumped THz booster, including the impact of fabrication imperfections and alignment on performance, as well as details of the design of its retro-reflector mirror. This booster, driven by a single-cycle THz pulse from a nonlinear crystal, demonstrates the capability to accelerate electrons from 55~keV to above 400~keV.
Finally, the coupling efficiency of THz beams into waveguides is examined. The study emphasizes the importance of aperture antennas, particularly different-shaped horn antennas, for effective coupling. The reciprocity theorem in electromagnetics, along with mode matching theory (overlap integral of the fields), is leveraged to analyze the horn antenna as both a Gaussian beam receiver and transmitter, evaluating its performance in the acceleration concept
Untersuchung zur funktionellen Rolle und Expression von CD44 und seinen Isoformen im humanen Pankreaskarzinom
No full textDas Pankreaskarzinom, das für seine Aggressivität und schlechte Prognose bekannt ist, stellt eine große Herausforderung in der Onkologie dar. CD44, ein multifunktionales Zelloberflächenprotein, und seine Isoformen haben sich als potenzielle Schlüsselfaktoren für das Fortschreiten des Pankreaskarzinoms erwiesen, insbesondere bei der Metastasierung. Diese Arbeit befasst sich mit der Untersuchung des komplexen Zusammenspiels zwischen CD44-Isoformen, Tumorwachstum und Metastasierung und Interaktionen mit der extrazellulären Matrix. In Pankreaskarzinom-Xenograftmodellen wurden die Auswirkungen einer CD44-Depletion auf Tumorwachstum und Metastasierung untersucht und durch in vitro Analysen ergänzt. Dazu wurden die beiden humanen Zelllinien PaCa5061 und BxPC3 lentiviral transduziert, um stabile shRNA-vermittelte CD44-KDs zu generieren. Umfangreiche Untersuchungen zur Identifizierung der CD44-Isoformen zeigten in beiden Zelllinien sowohl in vitro als auch in vivo prädominante Expressionen der Isoformen 1-3. Ausschließlich in den s.c.-injizierten PaCa5061-Xenografts zeigte sich nach CD44-KD ein langsameres Tumorwachstum und damit ein verlängertes Überleben. Im Transkriptom dieser s.c. PaCa5061 Tumoren konnte eine deutliche Anreicherung von regulierten Genen im CD44-KD entdeckt werden, die für Bestandteile der extrazellulären Matrix kodieren oder im Zusammenhang mit deren Umbau stehen, ebenso wie Gene, die an Zelladhäsion, Zellkontakten oder Zellmotilität beteiligt sind. Durch immunhistochemische Färbungen konnte eine Anreicherung von Matrixbestandteilen im CD44-KD auf Proteinebene bestätigt werden. Weitere immunhistochemische Färbungen zum Nachweis von Proliferation, Apoptose und Angiogenese zeigten in den s.c. Xenografttumoren von PaCa5061 allerdings keine Unterschiede, was möglicherweise im Zuge des verlangsamten Auswachsens der Tumoren zu einer bestimmten Größe verschleiert wurde. In vitro-Analysen zeigten unter 2D-Bedingungen eine verringerte Proliferation beim CD44-KD von PaCa5061, aber keinen Unterschied bei BxPC3. Außerdem konnte man beim CD44-KD von PaCa5061 eine Erhöhung apoptotischer und nekrotischer Zellen beobachten, bei BxPC3 hingegen eine Steigerung der Überlebensfähigkeit im CD44-KD. Auch eine verringerte Adhäsion von PaCa5061 CD44-KD an Laminin, aber eine vermehrte Bindung von BxPC3 CD44-KD an Kollagen und Fibronectin zeigte unterschiedliche funktionelle Effekte des CD44-KDs. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass sich die CD44-KDs beider Zelllinien bereits in vitro deutlich durch ihre molekularen Eigenschaften in Bezug auf das Tumorwachstum unterscheiden und erste Hinweise auf potenzielle Mechanismen für die Tumorprogression des Pankreaskarzinoms in vivo geben könnten. Mittels TCGA-Datenbankanalyse konnten die CD44 Isoformen 1-3 als prognostisch relevant für das Pankreaskarzinom identifiziert werden.
Ein TMA von Pankreaskarzinom-Patient:innen hat außerdem eine Korrelation zwischen CD44v3 und CD44v6 sowie zwischen panCD44 und CD44v9 zeigen können
Influence of collective effects on seeded FEL and mitigation strategies at FLASH
No full textThe Free Electron Laser (FEL) user facility FLASH at DESY is currently being upgraded within the framework of the FLASH2020+ project with the goal of converting one of the beamlines into an externally seeded beamline. In particular, the Echo-Enabled Harmonic Generation (EEHG) method will be used to generate fully
coherent FEL pulses in XUV and soft X-ray wavelength regions down to 4 nm. As one of the most challenging of the planned operation modes, 4 nm EEHG can be especially sensitive to the parasitic beam dynamics, known as collective effects. In this work, we employ analytical models to investigate the influence of Incoherent Synchrotron Radiation and Intra-Beam Scattering on the efficiency of the EEHG setup. We perform numerical simulations to study the effect of Coherent Synchrotron Radiation (CSR) in the seeding section of the beamline on the spectral properties of EEHG bunching. We compare different models of CSR and highlight the importance of such aspects of the models as chamber shielding and transient effects in the parameter space of 4 nm EEHG set-up at FLASH. Furthermore, for CSR, which poses noticeable challenges, we explore a mitigation strategy using short seed laser pulses to optimize the spectral bandwidth. Finally, we demonstrate a promising solution to the Micro-Bunching Instability (MBI) using the recently installed Laser Heater. This thesis is a self-contained detailed investigation of the electron beam dynamics of EEHG in the seeding section in the presence of collective effects and an integral part of ongoing start-to-end simulation efforts for realistic characterization of the performance of the future seeded FEL beamline at FLASH2020
Calcium Release Upon Photothermal Heating of Gold Nanostars in Jurkat T Cells
No full textCalcium, ein in verschiedenen eukaryontischen Zellen reichlich vorhandenes Ion, spielt bei zahlreichen zellulären Prozessen eine zentrale Rolle. Es dient als entscheidendes Signalmolekül, das wichtige Zellfunktionen wie Motilität, Mitochondrienaktivität, Genexpression, Zelllebensfähigkeit und Proliferation reguliert. In T-Zellen ist Calcium an ihrer Funktion beteiligt und löst die Aktivierung verschiedener Transkriptionsfaktoren aus. Aufgrund seiner Bedeutung wurden umfangreiche Forschungsarbeiten durchgeführt, um die Beziehung zwischen der Stimulation von T-Zellen, der intrazellulären Calcium Dynamik und den zellulären Folgen der intrazellulären Calciumerhöhung zu klären. Calcium in T-Zellen wird im extrazellulären Raum, oder in intrazellulären Speichern (wie dem endoplasmatischen Retikulum, Mitochondrien und Lysosomen) sequestriert. Die Aktivierung der T-Zellen wird durch die Bindung des T-Zell-Rezeptors an seine Co-Stimulationsproteine auf der Oberfläche der Antigen-präsentierenden Zellen ausgelöst. Die Bindung setzt eine Signalkaskade in Gang, die zur Freisetzung von Calcium aus dem endoplasmatischen Retikulum und zum Einstrom von Calcium aus dem extrazellulären Raum über Calciumkanäle führt. Der Calciumanstieg aktiviert mehrere Botenstoffe, darunter die Transkriptionsfaktoren der Gene, die an der Aktivierung der T-Zellen beteiligt sind. Es wurden mehrere Methoden entwickelt, um Calcium im Zellinneren sichtbar zu machen. Eine der am häufigsten verwendeten Methoden ist die Verwendung von Fluorophoren, die Calcium binden können. Bindet das Fluorophor an Calcium, erhöht sich die Fluoreszenz des Moleküls. Die Verwendung dieser Fluorophore hat es ermöglicht, die Ausbreitung von Calcium mit Hilfe eines konfokalen Mikroskops in Echtzeit und mit grösser Präzision zu verfolgen. Die Calciumsignalkaskade kann durch verschiedene Strategien stimuliert werden, wie z. B. durch chemische- und biologische Stimulierung. Die chemische Stimulation basiert auf der Injektion einer chemischen Verbindung, die die Freisetzung von Calcium auslöst, oder einer chemischen Behandlung, die das selbige erzielt. Die biologische Stimulierung beruht auf der Aktivierung des T-Zell-Rezeptors durch kostimulierende Proteine, die entweder an ein Bead, oder eine Oberfläche gebunden sind, oder in einem Puffer aufgelöst vorliegen. In den letzten Jahren haben Nanopartikel immer mehr an Interesse gewonnen. Unter ihnen wurden plasmonische Nanopartikel, insbesondere Goldnanopartikel, aufgrund ihrer einzigartigen Eigenschaften intensiv untersucht. Sie sind insbesondere in der Lage, mit dem Licht im sichtbaren Spektrum zu interagieren. Diese Wechselwirkung führt zu einer oszillierenden Bewegung der Oberflächenelektronen, der sogenannten Oberflächenplasmonenresonanz (surface plasmon resonance). Wenn diese Gold-Nanopartikel mit der entsprechenden Wellenlänge interagieren, können sie die vom Licht absorbierte Energie in Wärme umwandeln, was als photothermische Erwärmung bezeichnet wird. Unter den verschiedenen Formen, die Nanopartikel haben können, sind sternförmige Gold-Nanopartikel diejenigen, die aufgrund ihrer scharfen Spitzen, in denen sich die Oberflächenplasmonenresonanz besser lokalisieren kann, die höchste Effizienz als photothermische Vektoren aufweisen. Goldnanosternchen wurden von Zhu und Mitarbeitern verwendet, um in zwei Krebszelllinien Calciumsignale zu induzieren und Calcium aus Lysosomen freizusetzen. In der in dieser Dissertation vorgestellten Arbeit wurde die Calciumfreisetzung in der Jurkat-T-Zelllinie durch Ausnutzung der photothermischen Eigenschaft von Goldnanosternen induziert. Nach der Behandlung mit den Nanosternen wurden die Jurkat-T-Zellen mit einem Laser der entsprechenden Wellenlänge bestrahlt. Die Goldnanostars, die in den Endolysosomen lokalisiert waren, erhöhten ihre Temperatur. Der Temperaturanstieg wurde auf die umgebenden Nanopartikel übertragen und führte zur Bildung einer vor übergehenden Pore in der lysosomalen Membran, was zur Freisetzung von Calcium führte. Das aus dem Lysosom freigesetzte Calcium löst die globale Calcium-Signalisierung innerhalb der Zelle aus. Die Verwendung eines calciumbindenden Fluorophors ermöglicht es, das Calcium räumlich und zeitlich zu visualisieren und zu untersuchen. Durch statistische Analysen und Bewertung verschiedener Bedingungen wurde die Existenz eines maximalen Peaks bestätigt, der eine beträchtliche Variabilität in der Intensität aufweist, während die Zeit bis zum Erreichen des Peaks bei jeder getesteten Bedingung gleich blieb. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die in dieser Arbeit vorgeschlagene Methode ein vielversprechender Ansatz zur Untersuchung der Calciumfreisetzung und -ausbreitung ist und eine einfachere und präzisere Alternative zu biologischen oder chemischen Methoden bietet
Compound flood events in northern and central Europe in the past and future
No full textGlobally, coastal regions face the persistent threat of flooding, which ranks among the most common, deadly, and costly natural disasters.
In low-lying coastal areas, floods can emerge from several drivers like waves, tides, storm surges, strong precipitation, and high river discharge.
The simultaneous occurrence of two or more flood drivers can lead to compound flooding, which amplifies the destructive power of the floods beyond what the events could normally cause separately.
Although compound flood events pose a significant threat to the coastal area and its inhabitants, they are not well researched.
Very little is known about the causes of these events, their frequency, and the overall damage they can cause.
While many studies on compound flood events focus on smaller local regions, there is a notable gap in research at a broader scale for northern and central Europe.
Improving our understanding of these compound flood events could greatly benefit coastal protection by providing better risk assessment.
The urgency of researching the development of compound flood events is heightened by global warming and the resulting impact on coastal protection infrastructure.
In this thesis, I therefore investigate if there are meteorological drivers for compound flood events in northern and central Europe, how the frequency of these events changes under climate change, and how changes to discharge, storm surges, and sea level rise contribute to it.
I begin by examining the simultaneous occurrence of extreme discharge and high storm surges in the North and Baltic Sea catchments in northern and central Europe.
To test for dependency between the drivers I use a Monte Carlo-based approach.
This is the first time this method has been used in a continental scale study, whereas previous studies have used copulas, which introduce a considerable amount of uncertainty.
I show that the west-facing coasts have historically experienced a higher number of compound flood events than expected by chance alone, suggesting the existence of a common meteorological driver favouring concurrent extremes.
Following up on these findings, I demonstrate that the vast majority of these compound flood events on the west-facing coasts of the North and Baltic Sea occur during a particular weather pattern.
I present a new neural network that automatically classifies this weather pattern, which is then used as a proxy for compound flood events.
The neural network achieves a higher accuracy than the two pre-existing studies on the classification of this weather pattern.
By analysing several global climate models and climate scenarios, I find that the models project a higher frequency of this specific weather pattern in winter, indicating a higher likelihood of compound flood events towards the end of the current century.
Finally, I analyse the data from two global climate models in greater detail to better understand what additional factors contribute to changes in the number of compound flood events under climate change.
I demonstrate that the rising sea level is the primary factor for future increases in the number of compound flood events, but that the influence of discharge changes should not be neglected.
Furthermore, I show that there will be a strong increase in compound flood events, even if global warming is kept in line with the Paris Agreement.
Overall, in this thesis I highlight the link between large-scale weather patterns and compound flood events for the North and Baltic Seas, and highlight the higher frequency of compound flood events towards the end of the current century, caused by anthropogenic climate change.
The results of this thesis do not only contribute to a better scientific understanding of compound flood events in northern and central Europe, but are also important to inform decision-makers about them so that these events are taken into account when planning future coastal protection measures under climate change.Weltweit sind Küstenregionen immer wieder von Hochwasserereignissen bedroht, die zu den häufigsten, tödlichsten und kostenträchtigsten Naturkatastrophen zählen.
In niedrig gelegenen Küstengebieten können Hochwasser durch verschiedene Ursachen wie Wellen, Gezeiten, Sturmfluten, starke Niederschläge und hohe Flussabflüsse ausgelöst werden.
Das gleichzeitige Auftreten von zwei oder mehr Hochwasserursachen kann zu einem kombinierten Hochwasserereignis führen, das die zerstörerische Kraft des Hochwassers über das hinaus verstärkt, was die Ereignisse normalerweise einzeln verursachen.
Obwohl kombinierte Hochwasserereignisse eine erhebliche Bedrohung für das Küstengebiet und seine Bewohner darstellen, sind sie nicht gut erforscht.
Es ist nur sehr wenig über die Ursachen dieser Ereignisse, ihre Häufigkeit, und die Gesamtschäden, die sie verursachen können, bekannt.
Während sich viele Studien auf kleinere lokale Regionen konzentrieren, gibt es auf größerer Ebene eine beachtliche Forschungslücke für das nördliche und mittlere Europa.
Ein besseres Verständnis dieser kombinierten Hochwasserereignisse kann dem Küstenschutz durch eine bessere Risikobewertung zugute kommen.
Die Dringlichkeit der Erforschung der Entwicklung von kombinierten Hochwasserereignissen wird durch die globale Erwärmung und die daraus resultierenden Auswirkungen auf die Küstenschutzinfrastruktur noch verstärkt.
In dieser Arbeit untersuche ich daher, ob es meteorologische Ursachen für kombinierte Hochwasserereignisse im nördlichen und zentralen Europa gibt, wie sich die Häufigkeit dieser Ereignisse im Zuge des Klimawandels verändert und wie Änderungen des Abflusses, der Sturmfluten sowie des Meeresspiegelanstiegs dazu beitragen.
Ich beginne mit der Untersuchung des gleichzeitigen Auftretens von extremen Abflussmengen und hohen Sturmfluten in den Einzugsgebieten der Nord- und Ostsee im nördlichen und zentralen Europa.
Um die Abhängigkeit zwischen den Treibern zu testen, verwende ich einen Monte-Carlo basierten Ansatz.
Dies ist das erste Mal, dass diese Methode in einer kontinentalen Studie verwendet wurde, während in früheren Studien Copulas verwendet wurden, die eine erhebliche Unsicherheit mit sich bringen.
Ich zeige, dass an den westlichen Küsten in der Vergangenheit mehr kombinierte Hochwasserereignisse aufgetreten sind, als rein zufällig zu erwarten wären, was auf die Existenz eines gemeinsamen meteorologischen Auslösers hindeutet, der das gleichzeitige Auftreten von Extremen begünstigt.
Im Anschluss an diese Ergebnisse belege ich, dass die überwiegende Mehrheit dieser kombinierten Hochwasserereignisse an den Westküsten der Nord- und Ostsee während eines bestimmten Wettermusters auftritt.
Ich stelle ein neues neuronales Netz vor, das dieses Wettermuster automatisch klassifiziert, welches dann als Proxy für kombinierte Hochwasserereignisse verwendet wird.
Das neuronale Netz erreicht eine höhere Genauigkeit als die beiden bereits existierenden Studien zur Klassifizierung dieses Wettermusters.
Durch die Analyse mehrerer globaler Klimamodelle und Klimaszenarien stelle ich fest, dass die Modelle eine höhere Häufigkeit dieses spezifischen Wettermusters im Winter vorhersagen, was auf eine höhere Wahrscheinlichkeit von kombinierten Hochwasserereignissen zum Ende des aktuellen Jahrhunderts hinweist.
Schließlich analysiere ich die Daten zweier globaler Klimamodelle genauer, um besser zu verstehen, welche zusätzlichen Faktoren zu den Veränderungen in der Anzahl der kombinierten Hochwasserereignisse unter dem Klimawandel beitragen.
Ich demonstriere, dass der Anstieg des Meeresspiegels der wichtigste Faktor für den künftigen Anstieg der Anzahl der kombinierten Hochwasserereignisse ist, dass aber auch der Einfluss von Abflussänderungen nicht vernachlässigt werden darf.
Darüber hinaus verdeutliche ich, dass es zu einer starken Zunahme von Hochwasserereignissen kommen wird, selbst wenn die globale Erwärmung im Einklang mit dem Pariser Abkommen steht.
Insgesamt zeige ich in dieser Arbeit den Zusammenhang zwischen großräumigen Wettermustern und kombinierten Hochwasserereignissen für die Nord- und Ostsee auf und verdeutliche die höhere Häufigkeit kombinierter Hochwasserereignisse gegen Ende des laufenden Jahrhunderts, die durch den anthropogenen Klimawandel verursacht wird.
Die Ergebnisse dieser Arbeit tragen nicht nur zu einem besseren wissenschaftlichen Verständnis von kombinierten Hochwasserereignissen im nördlichen und zentralen Europa bei, sondern sind auch wichtig, um Entscheidungsträger über sie zu informieren, damit diese Ereignisse bei der Planung zukünftiger Küstenschutzmaßnahmen unter Klimawandel berücksichtigt werden
Deep learning-based artifact reduction in time-resolved fan-beam and cone-beam computed tomography
No full textTime-resolved fan-beam computed tomography (4D fan-beam CT) is an essential imaging modality for 4D radiotherapy of moving targets like lung tumors.
By specifying the motion range and motion patterns of the tumor based on the 4D fan-beam CT information, the treatment plan can be optimized to deliver the prescribed radiation dose to the target volume while sparing the surrounding healthy tissue and organs as much as possible.
4D fan-beam CT imaging, however, is affected by different types of 4D-specific image artifacts resulting in a severe degradation of image quality depending on the patient's breathing pattern. Hence, the computation of motion vector fields describing the internal motion of the patient is affected as well and may yield unreliable results.
Moreover, in clinical practice, the breathing characteristics extracted from the planning 4D fan-beam CT are currently assumed to be constant during the entire multi-week treatment course, which has already been disproven by the literature.
Therefore, the incorporation of a pre-treatment 4D cone-beam CT scan into the treatment workflow would allow for the assessment of the patient's daily respiratory internal motion characteristics and the adaptation of the initial treatment plan.
Due to the specific scan geometry and protocol, however, 4D cone-beam CT images are severely affected by so-called time-dependent streaking artifacts, rendering the scans unsuitable for clinical use, let alone the extraction of reliable internal motion information.
In this thesis, the following key contributions are made:
(1) Improving the image quality of 4D cone-beam CT images affected by time-dependent streaking artifacts.
(2) Correcting double structure and interpolation artifacts as the two main types of 4D-specific artifacts in 4D fan-beam CT images.
(3) Development of an end-to-end Monte Carlo-based simulation framework for the generation of virtual 4D cone-beam CT images from 4D fan-beam CT images.
(4) Development of a dimensionality reduction and embedding method for the analysis of high-dimensional motion vector fields.
Both (1) and (2) were addressed by the development of novel deep learning-based image processing methods exploiting the spatio-temporal characteristics of the respective imaging technique.
Moreover, particular attention was paid to avoiding any bias by incorporating prior knowledge into the deep learning model optimization.
As intrinsically no 4D fan-beam and 4D cone-beam patient data with identical motion patterns is clinically available that can be used for overarching evaluation strategies, an end-to-end 4D cone-beam CT simulation framework was developed in (3). By employing motion models, the patient's internal motion was accurately simulated using a high temporal resolution. The time-consuming Monte Carlo simulation was accelerated by a deep learning technique resulting in a 20-50-fold speedup.
Finally, a technique for comparing the similarity of high-dimensional motion vector fields was introduced in (4). The method is based on the computation of a low-dimensional representation that preserves the essential motion characteristics of the initial vector field time series. A subsequent embedding into a 2D manifold allowed for the visualization and investigation of formed clusters of similar respiratory motion.
In conclusion, the methods developed in this thesis pave the way for aligning the image quality of 4D cone-beam CT and 4D fan-beam CT, as well as for the extraction and comparison of motion vector fields from both imaging modalities, thus advancing the 4D radiotherapy of moving targets.Zeitaufgelöste Fächerstrahl-Computertomografie (4D-Fächerstrahl-CT) ist eine essenzielle Bildgebungsmodalität für die 4D-Strahlentherapie bewegter Tumoren wie Lungenkarzinome.
Basierend auf dem 4D-Fächerstrahl-CT-Bild können die Bewegungsamplitude und -muster des Tumors genau analysiert werden und somit die Bestrahlung dahingehend optimiert werden, dass die verschriebene Strahlendosis präzise im Zielvolumen deponiert wird bei gleichzeitiger Schonung des umliegenden gesunden Gewebes.
4D-Fächerstrahl-CT-Bilder sind jedoch von verschiedenen 4D-spezifischen Bildartefakten beeinflusst, die je nach Atemmuster des Patienten zu einer erheblichen Verschlechterung der Bildqualität führen.
Somit kann die Berechnung von Bewegungsvektorfeldern, welche die interne Bewegung beschreiben, nicht zuverlässig durchgeführt werden.
Des Weiteren wird in der klinischen Praxis angenommen, dass die Atemcharakteristiken, die aus dem 4D-Fächerstrahl-CT im Rahmen der Bestrahlungsplanung extrahiert wurden, während der gesamten mehrwöchigen Behandlung konstant bleiben, was jedoch bereits in der Literatur widerlegt wurde.
Daher würde die Integration eines 4D-Kegelstral-CT-Scans vor jeder Behandlungssitzung die Möglichkeit bieten, die tagesaktuellen internen Bewegungscharakteristiken des Patienten zu erfassen und so den initialen Bestrahlungsplan entsprechend anzupassen.
Aufgrund der verwendeten Scan-Geometrien und Bildgebunsprotokolle sind 4D-Kegelstrahl-CT-Bilder jedoch von ausgeprägten, zeitabhängigen Bildartefakten betroffen und somit für eine klinische Verwendung nicht geeignet. Interne Bewegungsinformationen können aus diesem Grund ebenfalls nicht zuverlässig berechnet werden.
Die vorliegende Dissertation befasst sich mit den folgenden zentralen Punkten:
(1) Verbesserung der Bildqualität von 4D-Kegelstrahl-CT-Bildern, die von zeitabhängigen Bildartefakten betroffen sind.
(2) Korrektur der typischen Artefakte (Doppelstruktur- und Interpolationsartefakte) in 4D-Fächerstrahl-CT-Bildern.
(3) Entwicklung eines Monte-Carlo-basierten Simulationsframeworks für die Generierung virtueller 4D-Kegelstrahl-CT-Bilder basierend auf 4D-Fächerstrahl-CT-Bildern.
(4) Entwicklung einer Dimensionsreduktions- und Einbettungsmethode zur Analyse hochdimensionaler Bewegungsvektorfelder.
Durch die Entwicklung von neuartigen, Deep-Learning-basierten Bildverarbeitungsmethoden, konnten sowohl (1) als auch (2) adressiert werden. Dabei wurden maßgeblich die speziellen räumlich-zeitlichen Eigenschaften der jeweiligen Bildgebungstechnik ausgenutzt.
Des Weiteren wurde insbesondere darauf geachtet, dass kein zusätzlicher Bias durch die Einbeziehung von Vorwissen in den Trainingsprozess der Deep-Learning-Modelle entsteht.
Da intrinsisch keine klinischen 4D-Fächer- und 4D-Kegelstrahl-CT-Patientendaten mit identischen Bewegungsmustern verfügbar sind, welche für umfassende Evaluationen genutzt werden können, wurde in (3) ein 4D-Kegelstrahl-CT-Simulationsframework entwickelt.
Hierbei wurden Bewegungsmodelle verwendet, um die interne Bewegung des Patienten mit hoher zeitlicher Auflösung genaustens zu simulieren.
Des Weiteren wurde die rechenintensive Monte-Carlo-Simulation durch eine Deep-Learning-basierte Technik um den Faktor 20-50 beschleunigt.
Abschließend wurde in (4) eine Methode vorgestellt, mit der die Ähnlichkeit hochdimensionaler Bewegungsvektorfelder verglichen werden kann.
Hierbei wurde eine niedrigdimensionale Repräsentation berechnet, welche die wesentlichen Bewegungscharakteristiken der ursprünglichen Bewegungsvektorfeld-Zeitreihen erhält.
Eine anschließende Einbettung dieser Repräsentation in eine 2D-Mannigfaltigkeit ermöglichte die Visualisierung und Analyse von Clustern ähnlicher Atembewegungen.
Die in dieser Dissertation entwickelten Methoden ermöglichen es, die Bildqualität von 4D-Kegelstrahl-CT- und 4D-Fächerstrahl-CT weiter anzugleichen. Hierdurch wird die Berechnung und Vergleichbarkeit von Bewegungsvektorfeldern für beide Bildgebungsmodalitäten maßgeblich verbessert und somit die 4D-Strahlentherapie bewegter Tumoren entscheidend vorangetrieben