Ehime University Institutional Repository

Ehime University (愛媛大学)博士(医学)thesi

高橋, 啓次

TAKAHASHI, Keiji

 
 
（第３号様式） 
 
 
学 位 論 文 要 旨 
 
 
 
            氏   名 高橋 啓次 
 
 
 
            論 文 名 妊娠中カルシウム摂取と日本人 5歳幼児の情緒・多動問題の 
リスク低下との関連 
 
 
 
 
 
 
 
学位論文要旨 
 
【背景】発達障害を含む子どもの精神的な健康障害の有病率は増加している。なかでも、
子どもの行動的問題が注目されている。しかしながら、これら問題の危険因子のほとんど
は解明されていない。胎児期の環境要因は、脳とその機能の成熟に重要な役割を果たし、
子どもの行動に関連している可能性がある。例として、いくつかの疫学研究は、出生前お
よび出生後の喫煙曝露が子どもの行動的問題のリスク増加と関連していることを示唆して
いる。妊娠中の母親の栄養摂取は、最も重要な出生前の環境要因の 1つであるが、子の行
動的問題との関連に関する疫学研究は限られている。カルシウムは、脳の発達や機能を含
むさまざまな神経過程に関連していると考えられることから、妊娠中の母親のカルシウム
摂取が子の行動発達に重要な役割を果たす可能性がある。 
【目的】妊娠中の母親のカルシウム摂取と 5歳幼児の行動的問題との関連を、九州・沖縄
母子保健研究のデータを用いて解析した。 
【方法】九州・沖縄母子保健研究では、妊娠中に実施したベースライン調査に 1757名の妊
婦が参加した。出生時、4ヵ月時、1歳時、以後 1年毎に追跡調査を実施した。5歳時追跡
調査まで継続的に参加、かつ、解析に使用する変数に欠損のない 1199組の母子を解析対象
とした。母親の食事習慣は、ベースライン調査時に食事歴法質問調査票を用いて評価した。
カルシウム摂取量は、残差法で総エネルギーを補正後、4分位とした。子の行動的問題（情
緒問題、行為問題、多動問題、および仲間関係問題）は、5歳時追跡調査で Strengths and  
 
 
氏名 高橋 啓次 
 
Difficulties Questionnaire（SDQ）の親評定フォームを用いて評価した。2008 年の久留米大
学の報告に基づき、評価スコアが境界水準あるいは臨床水準にある場合、情緒問題、行為
問題、多動問題、および仲間関係問題が認められると定義した。評価スコアが正常水準の
子どもを基準とし、境界水準あるいは臨床水準の子どものオッズ比を多変量ロジスティッ
ク回帰分析を用いて算出した。ベースライン調査時の母親の年齢、妊娠週、居住地、子数、
両親の教育歴、家計の年収、妊娠中の母親のうつ症状、妊娠中の母親のアルコール摂取、
妊娠中の母親の喫煙、子の出生体重、子の性別、生後 1年間の受動喫煙、および母乳摂取
期間を交絡要因として補正した。 
【結果】1199名の 5歳幼児において、情緒問題、行為問題、多動問題、および仲間関係問
題は、各々、子の 12.9%、19.4%、13.1%、8.6%に認められた。妊娠中母親のカルシウム摂
取の第一 4分位と比較して、第四 4分位で子の情緒問題との間に有意な負の関連を認めた
：補正オッズ比（95%信頼区間）はそれぞれ 1.00、0.46 (0.27-0.79)であり、傾向性 P 値は
0.01であった。また、妊娠中母親のカルシウム摂取の第一 4分位と比較して、第二、第三、
および第四 4分位で子の多動問題との間に有意な負の関連を認めた：各 4分位の補正オッ
ズ比（95%信頼区間）はそれぞれ 1.00、0.52 (0.31-0.84)、0.58 (0.35-0.93)、0.60 (0.37-0.97)で
あり、傾向性 Pは 0.046であった。行為問題および仲間関係問題とは関連がなかった。 
【結論】妊娠中の母親のカルシウム摂取は、成長後の子の情緒問題および多動問題のリス
クを低下させる可能性が示唆された。今後、さらなる疫学研究でのエビデンス蓄積、生物
学的メカニズムを明らかにする研究が求められる。 
（本研究は、福岡大学医学部（2002年 2月 6日）および愛媛大学大学院医学研究科（2014
年 8月 25日）の倫理委員会によって承認されている） 
 
 
 
 
 
キーワード（３～５） 
 
 
 
Behavioral problems, calcium, child, maternal intake, prebirth cohort 
 
 
 
 
 
 


English

妊娠中カルシウム摂取と日本人5歳幼児の情緒・多動問題のリスク低下との関連

上野, 愛実

UENO, Megumi

（第７号様式） 
学位論文審査結果の要旨
 氏 名 上野 愛実 
 審 査 委 員 
      
      
      
      
    
 論  文  名 妊娠中の食事介入が次世代の脂質代謝に及ぼす長期的影響 
   審査結果の要旨 
【背景】近年、総カロリー摂取量に占める脂質摂取量の割合の増加に伴い肥満妊娠女性が増加し
ている。肥満合併妊娠は、低出生体重児・巨大児のリスクを上昇させ、母体の妊娠糖尿病や妊娠
高血圧症候群の発症、帝王切開率の上昇と関連する。さらに、母体過栄養状態は、子宮内環境の
変化による DNA メチル化や遺伝子発現の変化を介して、次世代である子どもの将来の生活習慣病
（肥満、高血圧、耐糖能異常、脂質異常症）の発症リスクの増加と関連する。肥満妊娠女性に対
する食事介入が子どもの将来の生活習慣病に与える長期的な影響については、検索し得た範囲で
は、現在までに報告はない。今回、高脂肪食誘導性肥満モデルマウスを作成し、妊娠中に食餌組
成の介入を行い、母獣・新生仔の表現型に与える変化を解析した。更に、仔マウスを成人期以降
まで追跡し、妊娠中の食餌介入の次世代の糖脂質代謝への影響を検討した。 
【方法】母獣の解析：5 週齢の C57BL6/N マウスを、6 週間にわたり高脂肪食（45％脂肪）を摂取
する高脂肪食群（HF）と、コントロール食（10％脂肪）を摂取する対照群（CD）に群別した。1
週毎に食餌摂取量、体重を測定し、11 週齢より交配した。腟栓確認日を妊娠 0 日とし、高脂肪
食群（HF）を妊娠 10 日目より 10％脂肪に食餌組成を変更する食餌介入群（HFSD）と、高脂肪食
継続群（HF-HF）に群別した。分娩までの母獣体重、食餌摂取量、血中トリグリセリド、総コレ
ステロールを測定し、妊娠 17 日目、18 日目に糖負荷試験、インスリン負荷試験を施行した。
仔の解析：対照群（CD）、高脂肪食継続群（HF-HF）、食餌介入群（HFSD）の母体より出生した
新生仔の肝臓、膵臓、脂肪組織を HE 染色ならびに抗インスリン抗体を用いた免疫染色により解
析した。血清インスリン、TNF-α、アディポネクチン、レプチンを測定した。また、新生仔・3
主査　　大澤　春彦
副査　　川本　龍一
副査　　石前　峰斉
副査　　井上　勝次
副査　　三宅　映己
週齢の各ポイントにおいて仔の肝臓から total RNA を抽出し、マイクロアレイで解析した。授乳
期の母体の食餌により更に群別し、同様に解析した。さらに、12 週齢の仔では、血清トリグリ
セリド、総コレステロールを測定し、糖負荷試験、インスリン負荷試験を施行した。 
【結果】食餌介入群では、母獣の体重増加量は高脂肪食群と比較し、妊娠 11 日目から低下した。
妊娠 17・18 日目における糖・インスリン負荷試験において、高脂肪食群と比較し、血糖および
インスリン抵抗性が改善した。血清トリグリセリド、総コレステロールも低下した。 
 新生仔での解析では、出生体重は高脂肪食群において小さく、対照群・食餌介入群間の差はな
かった。食餌介入群の仔は、高脂肪食群に比し、肝臓における脂肪細胞の減少、膵島における
β 細胞面積の狭小化と膵 β 細胞数の減少、血清インスリン低下、アディポネクチン上昇を認め、
インスリン抵抗性が改善した。さらに、肝臓を用いたマイクロアレイ解析により、食餌介入群と
高脂肪食群、コントロール群間で発現変動遺伝子を特定した。パスウェイ解析の結果、steroid 
hormone biosynthesis、retinol metabolism、PPAR signaling pathway, chemical carcinogene
sis が上位で変動し、これらの経路が仔の糖脂質代謝の変化に関与している可能性が示唆された。 
3 週齢での解析では、妊娠中の食餌介入群で、血清総コレステロールが低下した。組織染色の
結果では、授乳期の食餌にかかわらず、母獣の高脂肪食群において膵 β 細胞面積が増大してい
た。血清レプチンは、食餌介入群において高脂肪食群と比較し低下した。パスウェイ解析では、
linoleic acid metabolism, metabolic pathways, steroid hormone biosynthesis, retinol me
tabolism が上位で変動し、これらの経路が仔の糖脂質代謝の変化に関与している可能性が示唆
された。 
12 週齢での解析では、授乳期・離乳後の食餌に関わらず、母獣の高脂肪食群で血清トリグリ
セリド、総コレステロールが上昇した。糖・インスリン負荷試験では食餌介入群において、高脂
肪食群と比較し耐糖能・インスリン抵抗性が改善した。高脂肪食継続群では、食餌介入群と比較
して、膵 β 細胞面積が肥大化していた。 
【結語】以上より、肥満妊娠マウスへの食餌介入は、母獣の体重増加を抑制し、耐糖能を改善す
るとともに、子宮内過栄養状態が次世代に引き起こす耐糖能異常、インスリン抵抗性、脂質異常
症、体重増加などの生活習慣病の発症リスクを遺伝子発現の変化を通して減少させる可能性が示
唆された。 
 
本論文の公開審査会は、令 4年 1月 19日に開催された。申請者は、本研究の意義と内容について英
語で明確に発表した。各審査員からは、多数群のマウスの管理法、雄マウスを研究の対象とした理由、マ
イクロアレイの群選択の妥当性、高脂肪食及び介入の影響が及ぶ主たる組織、食事中の各栄養素の効
果の可能性、高脂肪食負荷の血圧への影響、肥満妊婦が SFDのリスクを上げる機序、日本における肥
満妊婦の動向、妊娠中の脂質異常症の治療薬の選択等について広範に渡る質問がなされた。申請者
は、これらに対し、いずれにも的確に回答した。審査委員は、申請者が本論文関連領域に対して学位
授与に値する十分な見識と能力を有することを全員一致で確認し、本論文が学位授与に値すると判定
した。 
 
 
 
 


妊娠中の食事介入が次世代の脂質代謝に及ぼす長期的影響

河内, 孝範

KOCHI, Takanori

 
（第３号様式） 
 
 
学 位 論 文 要 旨 
 
 
 
            氏   名  河内 孝範 
 
 
 
           論 文 名  ダイナミック心筋 CT Perfusion における 4D similarity filter の 
臨床応用 
 
 
 
 
 
 
学位論文要旨 
 
【背景】 
 冠動脈疾患の評価では冠動脈の狭窄度に加え、心筋虚血の機能的評価が重要である。ダイナ
ミック心筋 CT Perfusion（CTP）は、心筋血流（Myocardial blood flow; MBF）を計算すること
で、心筋虚血の重症度や血行再建術の治療効果を評価することが可能である。しかし、ダイナ
ミック心筋 CTP では放射線被曝量が比較的高いことが問題となり、被曝低減が臨床応用への課
題となっている。低電圧撮影を行うと放射線量は低減できるが、画像のノイズが増加し画質は
低下する。従来はノイズを低減する手法として、逐次近似再構成法（Iterative reconstruction; 
IR）や時空間フィルターなどが用いられていたが、最近では時間的な挙動に基づいてノイズを
除去する 4D similarity filter（4D-SF）が導入された。従来の IR 法に加え 4D-SF を併用するこ
とで、画質の向上や被曝の低減が可能であり、ダイナミック心筋 CTP の普及につながると考えた。 
 
【目的】 
本研究の目的は、低電圧スキャンを用いたダイナミック心筋 CTP の画質と血行動態パラメー
ターに対する 4D-SF の効果を検討することである。 
 
 
 
 
 
氏名 河内 孝範  
 
【方法】 
 本研究は当院での後ろ向き研究として計画された。2017 年 9 月から 2019 年 2 月までの期間
に、冠動脈疾患が疑われダイナミック心筋 CTP を施行された 84 人のうち、撮影時の息止め不良
やアーチファクトによる画質低下を認めた患者を除外した 68 人を対象とした。ダイナミック
CTP から、IR のみで画像再構成を行った画像と IR と 4D-SF を併用した画像を 2 種類作成した。
心筋の左室短軸像から画質の定性・定量評価を行った。定性評価は noise、contrast、contour 
sharpness をそれぞれ 5 段階で点数をつけた。定量評価は左室心筋に関心領域を設定し、signal-
to-noise ratio (SNR) と contrast-to-noise ratio (CNR) を計算した。画質評価に加え、2 種
類の CTP 画像シリーズから MBF を算出し比較検討した。 
 
【結果】 
IRと4D-SFを併用したCTP画像は、IR単独のCTP画像と比べ定性的な画質評価は有意に高かった
（noise score：4.7 vs. 3.4, p < 0.05）。定量的な画質評価においても、IRと4D-SFを併用し
たCTP画像のSNR、CNRはIR単独と比べ有意に高い結果であった（SNR：20.6 vs. 9.7; CNR: 7.9 
vs. 3.9; p < 0.05）。CT-MBFの平均値はIRと4D-SFの併用、IR単独のCTPにおいて有意差は認め
られなかった（3.01 vs. 3.03 mL/g/min, p = 0.1081) 。 
 
【結論】 
4D-SF は IR 法と併用することで、MBF の値に影響を及ぼすことなく画質を向上させることが可
能であった。 
 
なお、本研究は愛媛大学医学部附属病院の倫理委員会によって承認されている。 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
キーワード（３～５） 
 
 
 
ダイナミック心筋CT Perfusion 
Iterative reconstruction 
4D similarity filter 
 


ダイナミック心筋CT Perfusionにおける4D similarity filterの臨床応用

原, 和也

HARA, Kazuya

（第７号様式） 
学位論文審査結果の要旨
 氏 名 
 審 査 委 員 
 論  文  名 日本における高血圧と脂質異常症、糖尿病と聴力低下との関連につい
て 
 審査結果の要旨 
【背景】65 歳以上の高齢者の約 3 人に 1 人が難聴と言われている。加齢に伴う聴力低下は、認
知機能の低下、うつ病、平衡機能低下、転倒などの種々の健康問題に加え、コミュニケーション
低下や社会的孤立といった社会的問題にも関連する。加齢に伴う聴力低下の予防が公衆衛生的に
も重要と考えられており、その危険因子の特定が重要である。しかしながら、高血圧症、脂質異
常症、糖尿病と聴力低下との関係については未だはっきりとした見解がない。そこで、本研究で
は、日本における難聴と上記の危険因子との関連性を横断研究により解析した。 
【方法】八幡浜市と内子町で実施した愛大コホート研究（A I C O S）のベースラインデータ
を用いた。A I C O S のベースライン調査は、2015 年に総人口約 3 万 6 千人の八幡浜市、2016
年に総人口約 1 万７千人の内子町で実施され、現在も愛媛県の他の市町村で継続されている。今
回、2015 年と 2016 年の同研究に参加した 36～84 歳の男性 371 名と女性 639 名を対象とした。
高血圧は、収縮期血圧が 140mmHg 以上、拡張期血圧が 90mmHg 以上または現在の降圧薬使用と定
義した。脂質異常症は、血清低比重リポ蛋白コレステロール濃度が 140mg/dL 以上、高比重リポ
蛋白コレステロール濃度が 40mg/dL 未満、トリグリセリド濃度が 150mg/dL 以上または現在のコ
原　和也
主査　　大澤　春彦
副査　　伊賀瀨　道也
副査　　岩波　純
副査　　伊賀瀨　圭二
副査　　松原　裕子
レステロール低下薬使用と定義した。糖尿病は、空腹時血糖値が 126mg/dL 以上、HbA1c 値が 6.5
%以上または現在の糖尿病治療薬使用と定義した。聴力低下は、W H O の基準に従い聴力閾値が 2
5d B 以上のものと定義した。年齢、喫煙、飲酒、肥満度、世帯収入、学歴を交絡因子として多
変量解析を行った。本研究は愛媛大学大学院医学系研究科の倫理委員会で承認された。 
 
【結果】聴力低下の有病率は、男性が 31.5％、女性が 20.8％であった。単変量解析では、全対
象、男性のみ、女性のみのいずれにおいても、聴力低下は、心血管危険因子である高血圧、脂質
異常症、糖尿病のいずれとも関連した。上記の交絡因子で調整した多変量解析の結果、男性にお
いて、聴力低下は心血管危険因子のうち高血圧症と関連したが、脂質異常症、糖尿病とは関連し
なかった。全対象ならびに女性においては、聴力低下はいずれの心血管危険因子とも関連しなか
った。単変量解析では、全対象、男性のみ、女性のみのいずれにおいても、聴力低下は心血管危
険因子なしと比較し、2 つ以上の危険因子保有と関連した。上記の交絡因子で調整した多変量解
析において、全対象ならびに男性において、聴力低下は、心血管危険因子なしと比較し、2 つ以
上の危険因子保有と関連したが、女性では関連しなかった。 
 
【結語】本横断研究の結果、男性において聴力低下は高血圧と関連し、また、高血圧症、脂質
異常症、糖尿病のうち２つ以上の心血管危険因子保有とも関連した。今後、上記の関連の因果関
係を解明するためには、特にアジア人を対象とする前向きコホート研究が有用である。さらに、
心血管危険因子への介入や的確な治療により、聴力低下を改善または予防できる可能性について
検討する必要がある。 
 
 
 
 
本論文の公開審査会は、令 4 年 1 月 27 日に開催された。申請者は、本研究の意義と内容につい
て英語で明確に発表した。各審査員からは、対象集団内の男女の偏りとその潜在的な原因、聴力
検査の客観性と妥当性、多変量解析における調整因子選択の妥当性とさらなる可能性、説明変数
を血糖、血圧、コレステロール値などの連続変数にした解析の可能性、聴力低下の予防としての
心血管危険因子の可能性、聴力低下の治療の現状と課題、聴力低下のモデル動物等について広
範に渡る質問がなされた。申請者は、これらに対し、いずれにも的確に回答した。審査委員は、
申請者が本論文関連領域に対して学位授与に値する十分な見識と能力を有することを全員一致
で確認し、本論文が学位授与に値すると判定した。 
 
 
 
 
 
 
 
 


日本における高血圧と脂質異常症、糖尿病と聴力低下との関連について

山西, 祐輝

YAMANISHI, Yuki

（第７号様式） 
学位論文審査結果の要旨
   氏 名 山西 祐輝
   審 査 委 員 
論  文  名 LCIG 療法中のパーキンソン病患者におけるレボドパ動態への 
腸内細菌の影響 
審査結果の要旨 
Ⅰ 学位論文の要旨 
【目的】 
近年、Enterococcus faecalis (E. faecalis)によるレボドパ代謝がパーキンソン病の薬効
に影響する可能性が報告されている。レボドパ/カルビドパ経腸溶液（Levodopa-carbidopa i
ntestinal gel: LCIG）療法は、進行期パーキンソン病に対して胃瘻を通して空腸へ留置した
チューブからポンプで持続的にレボドパを投与するデバイス療法である。LCIG 使用中は腸内
細菌の増殖が予想され、レボドパ動態に影響する可能性がある。本研究では、LCIG 療法中の
パーキンソン病患者において、レボドパ動態に対する腸内細菌の影響を解析した。 
【対象と方法】 
愛媛大学病院臨床薬理神経内科で LCIG 治療を受けているパーキンソン病患者 6 名(50〜79
歳)を対象とした。LCIG のチューブ交換時にチューブ先端から検体を採取し、細菌培養検査で
細菌を同定した。E. faecalis については PCR でも同定し、レボドパを代謝・分解するチロシ
ンデカルボキシラーゼ（TDC）も PCR 解析した。また、これらの細菌のレボドパ代謝能力を in
vitro で解析した。各症例のチューブ交換前の血中のレボドパ濃度を測定した。本研究は、
愛媛大学病院の倫理委員会で承認されている。（承認番号：2006009） 
【結果と考察】 
主査　　大八木　保政
副査　　日浅　陽一
副査　　渡邉　英昭
副査　　田中　守
副査　　ミヤケ　深雪
培養では E. faecalis は 3 名で検出され、PCR では 4 名で E. faecalis陽性、うち 2 名で
TDC陽性だった。E. faecalis陽性者の検体ではレボドパからドパミンへ代謝されたが、E. 
faecalis 陰性者では代謝されなかった。また、carbidopa はレボドパの代謝に影響しなかっ
た。しかし、レボドパの平均血中濃度と E. faecalis および TDC の存在は関連がなかった。
パーキンソン病患者では腸管運動低下により小腸内細菌異常増殖症の有病率が高いとされて
いる。LCIG 療法のチューブ留置が細菌増加を促進しレボドパ血中濃度が低下する可能性を
考えたが、結果的には影響がなかった。その理由として、LCIG 療法ではレボドパの腸管内
存在時間が短いため E. faecalisなどによるレボドパ代謝が進まなかったことが考えられた。 
【結論】 
 パーキンソン病患者に対する LCIG 療法において、E. faecalis によるレボドパ代謝はレ
ボドパ血中濃度への影響は限定的と考えられた。 
 
Ⅱ 公開審査会における質疑応答に関するまとめ 
 公開審査会は、令和 4 年 1 月 21 日に開催された。申請者が研究内容を英語で明確に発表
した後、審査員から本研究に関する以下のような質問がなされた。 
1. E. faecalisは常在菌であり、創傷部位にもコロナイズすることが知られているが、チ
ューブ脱着経路周辺に創傷の有無などは確認できたか。 
2. E. faecalis以外にもTDCを産生するLactobacillusが培養で細菌検査で同定されている
が、それらの影響は排除して良いのか。 
3. 解析前の前培養は増殖速度の違いによる細菌の組成変化の可能性があるが、それにつ
いてどのように考えるのか。 
4. 細菌の性状は、栄養環境、pH、好気・嫌気などの培養条件により影響を受けると考え
られるが、他の培養条件下でのTDCの発現は検討したか。 
5. E. faecalisおよびTDCの発現をPCRで解析する際、検体由来のDNAが細菌由来とは限ら
ないため、16S ribosomal RNAなどでnormalizeする必要があるのではないか。 
6. 各症例の個体差・個人差やアミノ酸トランスポーターの要因、COMT阻害薬を服用して
いる影響はどう考えるのか。 
7. 経口薬とLCIGのレボドパ投与量はどのくらい違うのか。症例数が少ないのではないか。 
8. パーキンソン病では腸管運動機能が低下することで腸内細菌叢に影響すると考えら
れるが、LCIGを導入していないコントロールと比較できないか。 
9. 腸内細菌叢の解析は消化器内視鏡検査で腸壁ブラッシングをして採取した検体を、
網羅的に解析する方が良いのではないか。 
10. 腸内細菌叢のdysbiosisを改善するためプロバイオティクスの他、食材によるプレバ
イオティクスやシンバイオティクスによる治療介入は考慮できるか。 
11. 腸内細菌のほとんどは培養が不可能と言われているため、細菌叢の解析には、培養に
よる同定ではなく次世代シーケンサーなどでの遺伝子発現解析が適切なのではないか。 
 申請者はそれらの質疑に対し、的確に応答した。審査委員は、申請者が本論文関連領域に
対して学位授与に値する十分な見識と能力を有することを全員一致で確認し、本論文が学位
授与に値すると判定した。 


LCIG療法中のパーキンソン病患者におけるレボドパ動態への腸内細菌の影響

Ehime University (愛媛大学)博士(医学)doctoral thesi

浪口, 謙治

MINAGUCHI, Kenji

（第３号様式） 
 
 
学 位 論 文 要 旨 
 
 
氏   名       浪口謙治 
論 文 名 
心臓細動脈由来の筋線維芽細胞は心臓癒着形成を促進する 
 
学位論文要旨 
目的：心臓手術後は心臓と心膜に癒着が起こるため、心臓再手術時の心嚢内癒着剥離は、
心筋組織損傷や出血などのリスクを伴う。心臓手術件数の増加とともに心臓再手術症例
が増加し、術後心嚢内癒着は臨床上の重要な問題である。そのため、人工心膜シートや
癒着防止剤を用いた癒着予防法の開発が進められてきた。しかし、現行手法の効果は限
定的であり、心嚢内癒着の分子メカニズムの解明とその制御法の開発は今もなお課題と
なっている。最近我々は、心臓手術後に起こるヒト心嚢内癒着を模倣したモデルマウス
を樹立した。本研究では、このモデルマウスを用いて、これまで全く明らかにされてこ
なかった心嚢内癒着形成過程を経時的に可視化し、分子から細胞・組織レベルでのメカ
ニズムを解き明かすことを目的とした。 
方法：全ての動物実験は愛媛大学動物実験倫理委員会の承認のもとで行なった（承認番
号 05-RO-7-1, 05-RO-4）。遺伝子組換え生物の使用に際しては、遺伝子組換え実験安全
委員会の承認を得て行なった（M18-1）。C57 BL/6（B6）マウスに対して、全身麻酔下
で開腹後、タルク溶液（2.5 mg / g）300 µLを横隔膜面より心嚢腔に注入することで心
臓癒着形成を誘導した。癒着強度は、容易に剥離可能な場合を Grade 1、部分的に剥離
可能な場合を Grade 2、全体的に剥離困難である場合を Grade 3 として定量評価した。癒
着誘導直後から７日目までの各タイムポイントにおいて、胸郭を採取・固定し、矢状断
組織標本を作製した。組織構造についてはヘマトキシリンエオジン染色（HE 染色）、
膠原線維についてはマッソントリクローム染色（MT 染色）にて可視化した。また、細
胞レベルでの継時的変化を明らかにするため、各種細胞特異的に発現するマーカータン
パク質に対する抗体を用いた免疫組織化学染色を実施した。さらに、癒着形成前後にお
ける血管内皮細胞の局在変化を追跡するため、タモキシフェンを投与した Rosa26EGFP; 
Cdh5-cre/ERT2マウスを用いた。癒着形成過程における遺伝子発現変化は、次世代シー
クエンサーMiSeqを用いた RNA-Seq にて解析した。 
結果：HE 染色の結果、癒着誘導 4 日目において心嚢腔に多数の細胞浸潤を認めた。そ
れらの細胞周囲にはMT染色にて青色で着色される膠原線維の産生が認められ、 
氏名 浪口謙治   
その後７日目にかけて有意に増加した。この組織学的変化は、癒着スコアの増加と完全
に相関していたことから、本マウスモデルにおいて強固な癒着形成に伴う線維化が起こ
るタイムポイントは 4日目であることが分かった。一方、4日目以前では、心外膜損傷
（誘導３時間目）、赤血球の血管外漏出（誘導１日目）好中球の集積（誘導２日目）、
などの急性炎症や出血に関する多段階病態変化が観察された。次に、線維化の鍵となる
α smooth muscle actin (αSMA)陽性筋線維芽細胞に焦点を当て、癒着形成過程における
局在変化を観察したところ、誘導 4日目以降において心臓組織内の細動脈を構成する平
滑筋細胞が心嚢内へと遊走する様子が観察され、その細胞数は 7日目にかけて有意に増
加した。この時、心臓細動脈は、筋線維芽細胞に被覆され、血流を維持した状態で心嚢
内に伸長しており、このような現象はヒト心臓癒着組織でも同様に認められた。その後、
血管平滑筋細胞は癒着組織中では血管から逸脱し、無秩序に遊走していた。緑色蛍光タ
ンパク質(GFP)で標識された血管内皮細胞の追跡実験から、癒着誘導前後で GFP とα
SMA の共発現を認めなかったことから、血管内皮細胞は筋線維芽細胞と独立して心嚢
内へ遊走することが分かった。さらに、RNA-Seq データを基にしたシグナルパスウェイ
解析の結果、癒着誘導過程の心臓組織では、細胞増殖、サイトカイン、タンパク質分解
シグナルに関わる遺伝子群の濃縮が認められた。そこで、細胞増殖マーカーである
proliferating cell nuclear antigen (PCNA)抗体を用いた免疫組織化学染色を実施したとこ
ろ、心臓細動脈を構成する血管平滑筋細胞では増殖が認められなかったものの、心臓か
ら癒着組織へと伸長する血管および癒着組織内で無秩序に遊走する筋線維芽細胞にお
いて、多数の PCNA陽性細胞が認められた。また、血管新生誘導前の癒着誘導 2日目で
は、損傷した心外膜周囲に多数の matrix metalloproteinase-9 陽性の好中球が集積してお
り、心嚢内で起こる心臓細動脈由来の血管新生の誘導や組織リモデリングに重要な役割
を担うことが示唆された。 
結論：心臓細動脈由来の血管平滑筋細胞が、心嚢腔へリクルートされ、心嚢内で増殖お
よび膠原線維産生を起こすことで癒着形成を促進させることが示唆された。 
 
キーワード（３～５） 
 
 
 
血管新生  
マウスモデル  
心嚢内癒着 
線維化 
 


心臓細動脈由来の筋線維芽細胞は心臓癒着形成を促進する

Ehime University (愛媛大学)博士(農学)thesi

Ami, Sukma Utami

1475

（様式５）(Style5) 
 1 
学位論文全文に代わる要約 
Extended Summary in Lieu of Dissertation 
 
 
氏名： 
Name 
 
Ami Sukma Utami 
学位論文題目： 
Title of Dissertation 
 
Bridging traditional knowledge for sustainable irrigation management in    
West Sumatra Indonesia 
(インドネシア西スマトラ州における持続的な灌漑管理のための伝統知の
役割) 
 
学位論文要約： 
Dissertation Summary 
 
 
 
 
Traditional knowledge, which has been developed from a long experience of human activities with 
ecosystem and environment, is a fundamental solution for the sustainability of natural resources. Due 
to the advance of the global economy and changes in social structure, indigenous knowledge has 
mostly disappeared. A modern approach towards managing natural resources, such as Water Users’ 
Association (“P3A” in Indonesia) has been introduced under government totalitarianism. Yet, 
institutional problems such as low participation in maintaining irrigation facilities have occurred in 
some regions where traditional values have been excluded from irrigation management. Nevertheless, 
in some regions where traditional values have survived, the farmers could have managed irrigation 
systems under the changing policy for irrigation management. This study aims to: (1) reassess 
traditional knowledge in irrigation management; (2) compare irrigation management in three irrigation 
institutions; (3) evaluate the persistence of the traditional value in the current irrigation system and; (4) 
evaluate the challenges to integrate traditional knowledge into current irrigation institution, in West 
Sumatra. 
The Minangkabau community in West Sumatra managed the natural resources collectively under customary 
law, such as in irrigation water management. The community has been practiced collective environmental 
wisdom and ethics based on cultural practices, known as adat (custom). The relationship between Minangkabau 
people and their natural environment can be illustrated by the traditional proverb Alam Takambang Jadikan Guru 
(nature is a teacher). This Minangkabau value has been implemented from generation to generation in 
maintaining harmony between the community and nature. Based on this value, the indigenous community had 
（様式５）(Style5) 
 2 
traditionally created a spatial arrangement to utilize and protect nature such as parak (agroforestry) and rimbo 
larangan (prohibited forest) practices (Fig. 1). 
Natural resources, such as forest, stream, and agricultural land, are managed under customary law. 
The Minangkabau community recognized the spatial pattern of agricultural and forestry land as a part 
of their village (nagari). In addition, forest management and agricultural management are important 
spatial entities of Minangkabau communities that cannot be separated from one to another. The forest 
management of the Minangkabau community has a distinctive way and is related to other agricultural 
cultivation activities, especially rice fields. For instance, forest management such as rimbo larangan or 
prohibited forest has been managed to conserve water availability for irrigation water. 
 
 
  The traditional irrigation system in Agam District had three characteristics as shown in Fig. 2 . The 
first characteristic was that indigenous leaders had an important role in managing the irrigation system. 
For example, permission of Penghulu (clan leader) was required for constructing canals whether 
privately or by a group. Penghulu selected Tuo Banda (water master) to manage daily operation of the 
irrigation system. Tuo Banda has knowledge and skills in irrigation management. In the traditional 
system, Tuo Banda was not paid a salary by farmers. The second characteristic of the traditional 
irrigation system was Mufakat (consensus) that was a basic principle of decision making in traditional 
irrigation management. Mufakat was implemented in Alek Banda (harvest ceremony) that is the third 
characteristic (Fig. 2). Traditionally, there were three functions of Alek Banda. First, the occasion was 
Rimbo Larangan 
(Prohibited Forest)
Rimbo Parak 
(Agroforestry)
Sawah (Rice field)
Settlement
Forest management
Non-forest management
Fig. 1 Transect sketch of Nagari Tanjuang Bonai Tanah Datar drawn from the north to the south side of the area (The 
length, depth, height, and the number of objects (tree, cow, and house) do not represent the actual size and quantity) 
Kabun (Mixed Garden)
Aia Adat
(Prohibited stream)
（様式５）(Style5) 
 3 
used to forgive past grievances from all farmers in the last planting season. Second, the next planting 
season was determined under Mufakat. Third, this ceremony was to mobilize labour for the task of 
cleaning canals. 
 
 
 
 
¥ 
 
Fig. 2 Characteristics of the indigenous irrigation system in Agam District 
Indigenous leadership is important in maintaining the social relationship within members of the 
clan. In the case of the traditional irrigation system, the roles of the indigenous leaders were for 
maintaining social relationships between farmers, strengthening social capital and mobilizing labour 
for irrigation maintenance. In order to accomplish their role in managing the irrigation system, 
indigenous leaders needed characteristics such as righteous character, intelligence, knowledge, and 
good communication skills. Having these characteristics, the leaders were subsequently followed by 
the community. 
Based on the research results, the governmental-created institution as in P3A Jorong Biaro faced 
institutional problems such as low participation in irrigation management.  On the other hand, the 
community-created institution as in P3A Karya Mandiri, where traditional values are still conserved 
and practiced, institutional problems have been successfully minimized. In P3A Jorong Biaro, the first 
institutional problem is that this P3A has been experiencing dysfunction in managing the irrigation 
system. The reason for the dysfunction is that farmers don’t recognize the P3A as a part of their 
community rather as a government institution. The second institutional problem is low participation in 
gotong royong (communal work) for the maintenance of irrigation facilities. On the other hand, 
theP3A Karya Mandiri has successfully managed the irrigation system based on traditional values. This 
study found that Mufakat and the role of the indigenous leader functions as a “bridging value” between 
traditional and modern irrigation systems. Additionally, the location of P3A Karya Mandiri, far from 
city and modernization, supported the bridging value. This study found that the problems in P3A 
Traditional Irrigation System 
Alek Banda  
(Harvest ceremony)  
A media to implement 
Mufakat in the irrigation 
Indigenous leaders 
 (Penghulu and Tuo Banda) 
Key persons managing the 
irrigation system 
Mufakat  
(Consensus) 
A basic principle for decision 
making to determine the 
irrigation and agronomic 
（様式５）(Style5) 
 4 
Jorong Biaro occurred because this P3A was initiated by the local government without Mufakat by all 
farmers. This study also found that the P3A Karya Mandiri was initiated by the local community 
through Mufakat. In this case, local community members can express their interest and participate in 
the P3A decision making process.  
Another irrigation system in West Sumatra is Paraku irrigation system in P3A Jorong Situgar. 
This irrigation system is a traditional irrigation institution based on Minangkabau values that have been 
existing for hundred years ago. The indigenous community designed the Paraku system to overcome 
water scarcity by using Takuak (water division tools) as shown in Fig. 3. The practices of Paraku 
irrigation system are still used by the farmers as it can distribute water fairly to each rice field. In 
addition, the traditional harvest ceremony, known as Alek Banda, has been implemented by the 
community to preserve adat and to strengthen the social capital of farmers. This study concluded that 
the Paraku management is local ecological knowledge based on traditional custom. The practices are 
based on conservation minds in traditional ecological practices that the irrigation practice, known as 
Paraku, seems to limit the disturbance of natural resources, which might have contributed to 
conserving them. In addition, the study found that the practices of adat have been decreasing in these 
recent years in response to various pressures, such as economic growth, population growth, the 
introduction of market values, change in occupation. The decline of Adat practice results in changes in 
the Minangkabau institution, particularly the role of indigenous leaders in Paraku management. Yet, 
the practice of the Paraku management has been preserved until today.  
 
 
Fig. 3 Takuak (water division tools) 
（様式５）(Style5) 
 5 
By compering three irrigation systems, as described above, this research found fundamental 
traditional knowledge that can be integrated into the current irrigation system: Mufakat principle, Alek 
Banda, and the functions of Tuo Banda as a knowledge translator. In addition, some traditional 
practices in irrigation management are found in the research area, which are: regulating Aia Adat 
(customary stream) for protecting irrigation water; Alek Banda (the harvest ceremony); regulating the 
construction of the weir; regulating planting schedule, during the dry season; gotong royong 
(communal work) activity to maintain the irrigation facilities under Tuo Banda and Penghulu concern. 
Nevertheless, there are some challenges of integrating traditional knowledge, which are: the 
decreasing practice of adat in recent years; changes in the farmers’ minds and values regarding the 
farming preferences; “knowledge gap” between stakeholders in irrigation management; and 
non-inclusively of traditional knowledge of water management in government regulations. Despite 
those challenges, the study revealed that traditional knowledge could be expected to overcome 
irrigation institutional problems. In addition, it could function well in managing irrigation systems. 
Against those challenges, this study suggests that the government should recognize traditional 
knowledge as a fundamental principle in managing the irrigation system. In addition, the Mufakat 
principle should be implemented in the P3A decision-making process to encourage farmers' 
participation in irrigation management. Lastly, collaborative action with diverse stakeholders is needed 
to overcome the knowledge gap between government and farmers regarding irrigation management. 
Understanding local beliefs and practices are essential to incorporate traditional knowledge and 
practice into sustainable use and conservation policy. In conclusion, conserving and practicing 
indigenous knowledge based on traditional values is a fundamental solution for the adaptation of the 
modern system to local needs. Thus, identifying traditional values and integrating them into the 
modern system as “bridging values” is a key in commons governance and management of irrigation 
systems in Indonesia.  
 
(注) 要約の文量は，学位論文の文量の約１０分の１として下さい。図表や写真を含めても構いません。
(Note)  The Summary should be about 10％ of the entire dissertation and may include illustrations 


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