Ehime University Institutional Repository

Ehime University (愛媛大学)博士(医学)thesi

沼田, 結希

 
（第３号様式） 
 
 
学 位 論 文 要 旨 
 
 
 
            氏   名 沼田 結希 
 
 
 
 
            論 文 名 プロテインキナーゼ R の GADD45A を介した膵がん増殖制御機構 
 
学位論文要旨 
[背景と目的] 
膵癌は日本でがん関連死因の第 4 位であり、その死亡数は年々増加傾向にある。膵癌に対する有
効な治療薬は限られるため、新規機序による画期的な薬剤の開発が急務である。Protein Kinase R
（PKR）はユビキタスに発現するセリン/スレオニンプロテインキナーゼであり、ウィルス由来 2
本鎖 RNA により活性化される細胞内蛋白質として同定された。その後の検討により PKR は悪性
腫瘍において様々なシグナル伝達経路を制御することが報告され、当教室では肝細胞癌において
PKR が MAPK 経路を活性化させ、肝細胞増殖促進作用を示すことを明らかにしてきた。しかし、
これまでに膵癌における PKR の発現や作用機序は明らかにされていない。そのため、ヒト膵癌細
胞株を用いて膵癌における PKR の役割やその関連因子を明らかにすることを研究の目的とした。 
 
[材料と方法] 
1. ヒト膵癌細胞株である PANC-1 と MIA PaCa-2 に PKR 特異的 siRNA を投与し、細胞増殖能の変
化を MTS assay で検証した。 
2. PANC-1、MIA PaCa-2 に PKR リン酸化阻害剤（Imidazolo-oxindole）を添加し、膵癌細胞株の
増殖能の変化を MTS assay で検証した。 
3. PKR 特異的 siRNA を用いて PANC-1 の PKR 発現を抑制し、膵癌細胞株の細胞周期、アポトーシ
ス細胞の割合をフローサイトメトリーで解析した。 
4. PANC-1 において PKR 特異的 siRNA を用いて PKR 発現量を抑制した際の遺伝子変化、PKR リン
酸化阻害剤を用いて PKR キナーゼ活性を抑制した際の遺伝子変化をそれぞれ RNA シーケンス
（RNA-seq）で解析した。 
 
氏名 沼田 結希 
5. RNA-seq の解析結果から同定した Growth arrest and DNA damage-inducible protein GADD45
α（GADD45A）と PKR の相互作用を検証するため、PKR 特異的 siRNA と GADD45A 特異的 siRNA
を同時に添加した PANC-1 において、MTS assay を用いて細胞増殖能の変化を、フローサイト 
メトリーを用いて細胞周期の変化を解析した。 
6. Gene Expression Profiling Interactive Analysis（GEPIA）を用いて膵癌患者の腫瘍部、非腫瘍部にお
ける PKR の発現を比較した。さらに、オンライン上に公開されている臨床情報付き mRNA 発現デ
ータをもとに予後を比較する Kaplan-Meier Plotter を使用して、PKR および GADD45A の発現量と
膵癌患者の無病生存期間の関連について解析した。 
 
[結果] 
1. PKR特異的 siRNAを使用した PKRノックダウンにより膵癌細胞株の細胞増殖能が抑制された。 
2. PKR リン酸化阻害剤により膵癌細胞株の細胞増殖能は抑制された。1、2 の結果から、PKR の
発現量やキナーゼ活性の低下により、膵癌細胞株の増殖能が抑制されることが示された。 
3. PKR ノックダウンにより G1 期の細胞割合が有意に増加していた。一方でアポトーシス細胞
の割合に変化はなかった。この結果より PKR が細胞周期の調整を介して膵癌細胞の増殖を調
整していると考えられた。 
4. RNA-seq では PKR ノックダウン、PKR のリン酸化阻害のいずれにおいても細胞周期の停止に
関わる GADD45A の発現が上昇していた。 
5. PKR ノックダウンにより低下する膵癌細胞株の増殖能は PKR と GADD45A を同時にノックダウ
ンすることで上昇した。また、PKR ノックダウンにより増加した G1 期の細胞割合は、PKR と
GADD45A を同時にノックダウンすることにより低下した。これらの結果より PKR が GADD45A
を介して細胞周期の調整を行い、膵癌細胞の増殖を制御すると考えられた。 
6. GEPIA を用いた解析では、膵癌患者の腫瘍部で非腫瘍部と比較して、PKR 発現が有意に高か
った。Kaplan-Meier Plotter を用いた解析では PKR の低発現群で高発現群と比較して無病
生存期間が長く、GADD45A の高発現群で低発現群と比較して無病生存期間が長かった。 
［考察と結論]  
膵癌細胞株を用いた実験において、PKR の発現抑制やリン酸化阻害剤が、GADD45A を増加させ、
細胞増殖が抑制することを明らかにした。GADD45A は細胞内に偏在する蛋白質で、細胞周期やア
ポトーシスの調節、DNA 修復など細胞の状態に応じて様々な機能を持ち、膵癌においては細胞周
期停止もしくはアポトーシスの誘導を介して細胞増殖抑制に関与することが報告されている。本
研究では膵癌細胞株における PKR 作用の抑制において、アポトーシスの変化はみられず、GADD45A
は細胞周期を G1 期で停止させることにより、膵癌の細胞増殖を制御すると考えられた。臨床検
体を用いたデータ解析において、膵癌部の PKR 低発現、GADD45A 高発現が長い無病生存期間と関
連しており、膵癌細胞株を用いた実験結果を支持する結果が得られた。これらの結果から、
PKR-GADD45A のシグナル伝達経路は膵癌に対する新たな治療標的になる可能性がある。 
 
本研究は、遺伝子組換え実験、動物実験、人を対象とする生命科学・医学系研究に関する指針・
法令等に基づく手続きが必要な研究に該当しない。 
キーワード（３～５） 膵癌、PKR、GADD45A、細胞周期 


Japanese

プロテインキナーゼRのGADD45Aを介した膵がん増殖制御機構

垣生, 恭佑

(第3号様式)
学位論文要旨
氏名 ・垣生 恭佑
論文名 KLHL5 は細胞周期の進行促進 と アポトーシス抑制 を介して大腸癌細胞 
の生存に寄与する
学位論文要旨
大腸癌は、男女ともに2番目に多いがんであり、世界的に高い死亡率を引き起こしているほか、日 
本でもがん関連死の主要な原因となっている。大腸癌の早期発見と診断は、大腸癌の進行を防ぐため 
に不可欠である。
今回我々 は The Cancer Genome Atlas における 大腸腺癌(TCGA-COAD)の RNA-seq 解析に よ っ て得 
られたトランスクリプトームデータを用いて、KLHLファミリーに着目し、その 42 遺伝子の中から. 
特にKLHL5を進行大腸癌(CRC)予後予測のための有望なバイオマーカーとして同定した。重要なこ 
と に、ヒトのCRC組織において、隣接する正常組織に比べ、KLHL5 は高発現しており、その発現量 
は病期進行と相関し、予後不良因子と高い関連性があることが明らかになった。しかしながら悪性進 
展におけるKLHL5の根底にある分子メカニズムは十分に解明されていない。本研究では、CRC細胞 
株(HCT116、SW480) を用いて、大腸癌における KLHL5 の機能的役割を解明する こと を 目的とした。
まず、CRC細胞株において、KLHL5を発現抑制すると、細胞増殖が抑制された。この事象は、KL 
HL5 のsiRNA に耐性 をもつ KLHL5 cDNA を過剰発現 さ せた HCT116 細胞を用いた レスキュ ー実験 
からKLHL5発現抑制による効果が、特異的であることが確認された。また、CRC細胞株におけるK 
LHL5の発現抑制は、遊走能を抑制し、さらに培養期間の延長により形態変化と細胞死を引き起こす  
こ と を確認した。特に、HCT116 細胞における KLHL5 発現抑制によ り、cleaved caspase3 の産生が認 
められ、古典的アポトーシス経路の活性化が示唆された。さらに、抗アポトーシスタンパク Bcl-2 の 
発現低下とプロアポトーシスタンパクBac、Boc、Puma、Bid、Noxa、Bkなどの発現上昇がタンパク 
レベルで認められた。一方、抗アポトーシス阻害剤 zVAD-fmk の添加により、細胞死および LDH 漏 
出は抑制された。以上から、KLHL5の発現抑制は、主にアポトーシスを介した細胞死を引き起こす 
ことが示唆された。プロテオーム解析では、CRC 細胞株における KLHL5 の発現抑制は、TP53、NU 
PR1、RB1、CDKN2A などの細胞周期抑制因子の発現を亢進させる一方で、CCDN1、E2F1、E2F2な 
ど の 細胞周期促進因子の発現 を低下 させることが明らかになった。FACS 解析 によ る 細胞周期解析で 
は、CRC細胞におけるKLHL5 の発現抑制が G1 期およびG2/M期での停止を示し、G1 からS期への 
移行およびG2/M 期からの進行が抑制されていることが明らかになった。また、HCT116細胞におけ 
る KLHL5 の発現抑制によ り、DNA複製開始因子であるCDT1 およびCDC6ならびにS期及びG2/
氏名 垣生恭佑
期の進行に必須なCyclin AおよびBのタンパク発現が低下し、これに伴い細胞周期の停止および 
アポトーシスの誘導が認められた。 .
これらの結果から KLHL5 は CRC 細胞において、腫瘍微小環境下で細胞周期進行を維持 し、アポ ト 
ーシスを回避する生存因子と して機能することが示唆された。また、KLHL5 を介した細胞周期制御 
の破綻は CRC 細胞における細胞死誘導に寄与する こと から、KLHL5 は CRC に対する新たな治療標 
的としての可能性を有する。さらに KLHL5 が CRC 組織の腫瘍浸潤部位において高発現し、間葉型 
分子サブタイプ(CMS4)においても讀著であることから、CRCにおける新規予後バイオマーカーとし
ても有用であると考えられる。今後 KLHL5 の標的分子同定と臨床応用に向けたさらなる検討が必要 
である。
本研究は、動物実験計画書承認番号 : 第05KA44-16、遺伝子組換え実験M22-17 を得た基礎研究であ 
る。 」
キーワード(3〜5) 大腸癌, KLHL5, バイオマーカー,抗細胞死, 細胞周期


KLHL5は細胞周期の進行促進とアポトーシス抑制を介して大腸癌細胞の生存に寄与する

渡部, 克哉

(第3号様式)
学位論文要旨
氏 名渡部克哉
論文名 右側結腸癌における 体腔内吻合 と 体腔外吻合の腫瘍学的利点の比較 
学位論文要旨
大腸癌に対する低侵襲手術の進歩に伴い、近年、体腔内吻合(intracorporeal 
anastomosis: IA)が右側結腸癌手術における新たな再建手技 と して注目 されている。 
IA は整容性や術後回復の面での利点がいくつか報告されているものの、体腔外吻合 
(extracorporeal anastomosis : EA) と 比較 した腫瘍学的有用性、と く に切除断端長 
や郭清リ ンパ節個数といった根治性に直結する因子に対する影響については明確な 
エビデンスが乏しい。本研究では、右側結腸癌に対する IA の腫瘍学的優位性を明 ら 
かにすることを目的とし、遠位切除断端 (distal margin: DM) および郭清リンパ節 
個数に焦点を当てて、IA と EA の比較検討を行った。
対象は、2018年3 月 から 2023 年 11月の間に愛媛大学病院で右側結腸癌に対して 
根治手術を受けた118例 (IA群54例、EA群64例) である。IA 群は 2021 年以降に 
施行されたロボット支援下手術または腹腔鏡下手術における体腔内吻合症例、EA群 
は 2018年か ら 2021 年にかけて施行 さ れた腹腔鏡下手術におけ る 体外吻合症例か ら構 
成された。主要評価項目 は DM の長さ および郭清 リンパ節個数、副次的に術後経過 (経 
ロ 摂取、排便再開 日、在院 日数)を比較した。さらに、DM<10cmおよび郭清リンパ 
節個数<12個をアウ トカムとし、多変量ロジスティック回帰分析を実施した。
解析の結果、IA 群では EA 群と比較して DM が有意に長く (117.9士49.5 mm vs. 
78.2士30.1mm, p<0. 001)、郭清 リンパ節個数も有意に多かった (22.2士10.0個 vs. 
18.2士9.9個, p=0.031)。多変量解析では、IAはDM10cm以上(オッズ比0.25, 95%CI: 
0.10-0.58, p=0.001) およびリンパ節数 12 個以上 (オッズ比 0. 15, 95%CI ： 
0.04- 0. 58, p=0. 006) の独立 した予測因子であった。術後経過においても、IA群で 
は経口摂取再開 (中央値2 日 vs. 3 日,p<0.001)、排便再開 (中央値2 日 vs. 3 
日,p<o. ooi)、在院日数 (中央値7日 vs. 11 日,p<o. ooi) すべてにおいて有意な 
短縮が認められた。
IA の優位性の背景には、腹腔内で切離位置を自由に設定できるため不足ない切除 
を実現できる点が挙げられる。EA では、腸管を体外に引き出す際に腹壁の厚さや腸 
間膜の可動性が制限因子とな り、体外への十分な腸管導出が 困難 と なるこ とがある の 
に対し、IAではこうした患者因子に依存せず、 過不足のない切除が可能となる。こ 
れにより、DM の延長に加え、切除された腸間膜に含まれるリンパ節の郭清量も自然
氏名渡部克哉
と増加し、腫瘍学的根治性の 向上に寄与す ると考えられる。
一方で、IA 群では手術時間が EA 群より有意に長かった (315土97.5 分 vs.
243.7土61.1 分,p<0. 001) が、これはロボット支援手術の導入初期症例を多く含む 
こと、ならびに術者の学習曲線による影響が要因と考えられた。ロボッ ト手術を除外 
した解析では手術時問に有意差はなく、吻合時間にも群間差は認められなかった。
本研究は、IA が右側結腸癌においてDMおよびリ ンパ節郭清個数の確保において有 
意な腫瘍学的優位性を持つことを後方視的に示した初の研究である。今後は、前向き 
多施設共同研究および長期予後の解析を通じて、IA の根治性と安全性を さらに検証 
していく必要がある。
本研究は、愛媛大学臨床研究倫理審査委員会で許可を得た観察研究である。
(IRB# 2201010)
キーワー ド (3〜5)
大腸癌
遠位切除断端 
体腔内吻合 
リンパ節郭清 
右側結腸癌


右側結腸癌における体腔内吻合と体腔外吻合の腫瘍学的利点の比較

Ehime University (愛媛大学)博士(学術)thesi

Suresh, Laudari

（第３号様式）(Form No. 3) 
学  位  論  文  要  旨  
Dissertation Abstract 
 
 
氏名：  
Name 
Suresh Laudari 
 
学位論文題目：  
Title of Dissertation 
Performance Evaluation of Gabion Revetment ; A Low Cost Civil 
Engineering Structure for River Bank Protection and Flood 
Control（蛇籠護岸の性能評価；河川堤防の保護と洪水対策の
ための低コスト土木構造物）  
 
学位論文要旨：  
Dissertation Abstract 
 
 
 
 
 
Flood-induced riverbank erosion is one of the most persistent hazards affecting lives, 
infrastructure, and livelihoods in developing countries. With the increasing hydrological 
variability associated with climate change, the frequency and intensity of such  disasters 
are escalating, posing serious challenges to riverbank stabilization and community 
safety. Conventional flood protection measures , such as concrete revetments, masonry 
retaining walls, and rigid embankments , though structurally effective, are financially 
prohibitive and environmentally less sustainable in resource -limited settings. As a result, 
gabion revetments, consisting of wire mesh baskets filled with locally available stones, 
have emerged as cost-effective, adaptable, and environmentally friendly alternatives. 
Despite their widespread use in Nepal and other developing countries, the performance 
of gabions under complex hydraulic, geotechnical, and seismic conditions remains 
poorly understood. The absence of standardized design guidelines and r eliance on local 
construction practices often result in premature failures.  
This doctoral research addresses these critical gaps by systematically evaluating the 
performance of gabion revetments through literature review, laboratory experimentation, 
field monitoring, and economic analysis. The study specifically explores the potential 
for integrating Japanese engineering practices into the Nepali context  to develop 
improved hybrid designs and practical technical guidelines for durab le, low-cost flood 
protection. 
The research begins with a comprehensive review of river training structures worldwide. 
While rigid structures such as concrete revetments provide immediate stability, they 
lack flexibility and often fail under extreme hydraulic loading. In contrast, gabions offer 
permeability, flexibility, and cost efficiency, but their durability depends strongly on 
proper design and quality materials. A key limitation in Nepal is , conventional gabions 
are typically constructed without geotextiles, adequate toe protection, or embedded 
foundations. Wire quality is often poor, and construction supervision is minimal, 
（第３号様式）(Form No. 3) 
resulting in frequent failures due to overturning, scouring, and internal erosion. These 
findings established the rationale for  testing and validating improved gabion design. 
Laboratory experiments were conducted at Kochi University, Japan, using 1/5 -scale 
physical models of Nepali, Japanese, and hybrid (Nepal –Japan mixed) gabions. The 
models were subjected to dynamic hydraulic conditions, including rapid drawdown, 
overtopping, and fluctuating water levels. The results demonstrated that geotextile 
inclusion significantly enhanced stability by preventing internal soil migration and 
reducing pore water pressure. The Japanese -type gabions, built to MLIT standards, 
showed minimal displacement, with stability attributed to deep toe anchoring, 
high-strength wire, and graded stones. The mixed -type gabion, designed with 
intermediate tier heights and local stone interlocking, also exhibited  high stability, 
recording the lowest deformation (~10 mm) under critical hydraulic conditions. In 
contrast, conventional Nepali gabions suffered from large displacements and frequent 
failures, confirming their inadequacy for long-term protection. 
Field investigations were carried out along the Khar Khola River in Gorkha, Nepal. 
Monitoring revealed that Japanese-type gabions performed robustly under monsoon 
flood events, showing negligible horizontal displacement and settlement. Mixed -type 
gabions also performed satisfactorily, with deformations remaining within serviceability 
limits. In contrast, existing local gabions in the same area exhibited severe damage due 
to shallow foundations, lack of geotextiles, and insufficient toe protection. These 
failures underscored the importance of incorporating technical design parameters into 
gabion construction in Nepal.  
A cost-benefit analysis of four gabion types revealed significant trade -offs between cost 
and durability. The conventional Nepali type was cheapest (USD 1,587; USD 106/m) but 
lasted only four years with high maintenance. The DWRI step -type was most expensive 
(USD 2,811; USD 187/m) yet inefficient. The Japanese type (USD 2,476; USD 165/m) 
provided high durability and low maintenance (USD 100/year) but required high 
investment and skilled labor. The Nepal–Japan mixed type (USD 2,329; USD 155/m) 
offered the best balance, combining affordability, durability (20 years), and moderate 
maintenance, making it most suitable for Nepal.  
The findings clearly establish the mixed-type gabion revetment as the most practical and 
scalable solution for Nepal and similar developing countries. It combines the technical 
robustness of Japanese design with the economic feasibility of local adaptation , making 
it suitable for national-level implementation in flood-prone areas. 
Hence, the research concludes with practical recommendations for future gabion 
construction: the mandatory use of geotextiles; adequate foundation embedment with 
launching aprons; proper toe protection; and technical supervision during construction. 
The urgent development of national design guidelines tailored to Nepal’s hydrological 
and geotechnical conditions is emphasized, alongside capacity -building initiatives for 
engineers, contractors, and local communities.  


English

蛇籠護岸の性能評価；河川堤防の保護と洪水対策のための低コスト土木構造物

MINAKUCHI, Keigo

How do olfactory stimuli and learning methods influence academic performance?

NAKANO, Kosuke

DOI, Rinno

An Attempt to Conduct Eye-Tracking Measurements During Video Viewing in Children with Intellectual Disabilities : To Obtain Educationally Useful Information

甲斐, 未希子

KAI, Mikiko

31Research Center for the Shikoku Henro and Pilgrimages of the World 四国遍路・世界の巡礼研究センター
 四国遍路の普遍的価値によせて―甲斐未希子
四国遍路の普遍的価値によせて
甲 斐 未希子（愛媛県歴史文化博物館　主任学芸員）
On the Universal Value of the Shikoku Pilgrimage
Mikiko KAI, Senior Curator, Museum of Ehime History and Culture
　202４年度愛媛大学四国遍路・世界の巡礼研究センター公開講演会・シンポジウムでは、「四国遍路の普遍
的価値を考える」というテーマのもと、基調講演と 2 本の研究報告が行われた。筆者は、令和 6 年 3 月末に
刊行された『四国遍路関係資料集―古代・中世編―』⑴の編集に、愛媛県庁観光スポーツ文化部まなび推進
課の職員として携わった経験があり、今回のシンポジウムではコメンテーターとして参加することとなっ
た。本稿では、基調講演および研究報告の内容をもとに、四国遍路の普遍的価値によせて考えてみたい。
　基調講演では、立教大学教授の門田岳久氏が「四国遍路の普遍的価値と『フルストーリー』　佐渡金山と
の比較に基づく世界遺産と歴史表象」という題で講演を行った。「フルストーリー」という概念をキーワー
ドに、遺産のコア（核）に留まらず、遺産“全体”の見せ方や伝え方を重視する必要性を説き、佐渡金山を
事例に挙げて紹介された。令和 6 年 7 月に世界遺産に登録された佐渡金山では、朝鮮人徴用工に関する歴史
の取り扱いが課題となったが、この歴史を含む“全体”の物語（フルストーリー）を展示等で表現すること
で登録に至った経緯がある。門田氏は、四国遍路においても「フルストーリー」を曖昧にしていては事態が
進まないと指摘し、その表現の場として博物館の役割を強調し、パブリックヒストリーの実践や“全体”を
示す展示等の重要性についても触れられた。筆者は県立博物館の学芸員として、四国遍路の“全体”を示す
展示の必要性に強く共感する一方で、実施に伴う課題も感じている。四国遍路研究は多岐にわたり、死や苦
難、差別等に関する研究も多くあるが、これらを扱う展示は少ないように思われる。門田氏が指摘するよう
に、死や差別など暗いと感じられる側面の歴史も四国遍路の「フルストーリー」の一部であり、価値を疎外
するものではない。博物館として、これらの歴史も“全体”として展示し、向き合うきっかけを提供するこ
とが重要だと感じた。そのためには、死や差別など暗いと感じられる側面の歴史に関する資料の調査・収集
等がこれからの課題であると考える。
　次に、愛媛大学地域協働推進機構特定准教授の大本敬久氏による研究報告「救済の場としての四国遍路」
では、「救済」という視点から四国遍路の普遍的価値が論じられた。四国遍路世界遺産登録推進協議会「普
遍的価値の証明」部会の報告書⑵によると、四国遍路の展開により「巡礼者と地域社会の両者が弘法大師信
仰のもと結びつき、ともに救いを得る」という社会システムが形成され、四国地域が救済の場として定着し
たとある。大本氏は、救済の主体に着目し、救済される存在（巡礼者、四国の地域住民）と救済する存在
（弘法大師、巡礼者、四国の地域住民）を整理することで、救済が宗教的・精神的だけではなく、経済的・
社会的な側面も含むことを明らかにした。このように整理することで、救済の対象外となる存在についても
見えてくる可能性があり、四国遍路における「救済」の全体像をより明確にできるのではないだろうか。
　最後に、愛媛大学法文学部准教授の中川未来氏が「日本近代の移民・植民と移植された聖地―開教師・
堀智猛の軌跡と北海道、朝鮮、台湾の写し霊場―」と題し報告を行った。本報告では、近代における「ヒ
トの移動」に伴い、移動先に移植される宗教施設の事例として、北海道、朝鮮、台湾の写し霊場が取り上げ
られ、中でも、開教師・堀智猛の活動に焦点が当てられた。ヒトとともに聖地も移植され、展開される事例
は大変興味深く、先の大本報告でキーワードとなった救済によせて考えてみると、写し霊場は移動する人々
にとっての救済の場として機能していたとも考えられる。四国地域における救済する・される存在が、写し
霊場が設置された地域ではどのように変化するのかを整理することで、四国地域における「巡礼者と地域社
会の両者が弘法大師信仰のもと結びつき、ともに救いを得る」という社会システムとは異なった姿をうかが
い知ることができるかもしれない。このような比較を通じて、四国遍路の普遍的価値について新たな視点を
得ることができるのではないだろうか。
　以上のように、シンポジウムにおける基調講演と研究報告を通じて、「フルストーリー」や「救済」とい
Research Center for the Shikoku Henro and Pilgrimages of the World32 四国遍路・世界の巡礼研究センター
特集　四国遍路の普遍的価値を考える
うキーワードが四国遍路の普遍的価値を考えるうえで重要な視点となることが示された。これらの視点をも
とに、今後も四国遍路に関する研究や展示がさらに発展することを期待するとともに、当館においてもその
役割を担えるよう努めたい。
【註】
⑴ 四国遍路関係史料調査研究会『四国遍路関係史料集　古代・中世編』（四国遍路世界遺産登録推進協議会「普遍
的価値の証明」部会、令和 6 年）。令和 3 年度から 5 年度にかけて調査研究等を実施し、その成果として刊行さ
れた史料集。刊行された冊子は、各都道府県立図書館や四国 ４ 県の県立図書館・博物館等、四国各県の市町立図書
館などに配布されている。また、四国遍路世界遺産登録推進協議会のHP（https://88sekaiisan.org/subcommittees/
202４052４proof.html）において、全文のPDFデータが公開されている。
⑵「『普遍的価値の証明』研究会等　中間報告（令和 ４ 年度・令和 5 年度）」（「普遍的価値の証明」部会、令和 6 年）。


On the Universal Value of the Shikoku Pilgrimage

Ehime University (愛媛大学)博士(医学)doctoral thesi

井上, 翔太

 
（第３号様式） 
 
 
学 位 論 文 要 旨 
 
 
 
            氏   名 井上 翔太 
 
 
 
            論 文 名 妊娠高血圧症候群の既往と CDKAL1 遺伝子多型の相互作用は糖尿病発症
リスクを上昇させる：東温ゲノムスタディ 
  
 
 
 
 
 
学位論文要旨 
 
【緒言】妊娠高血圧症候群（Hypertensive disorders of pregnancy, HDP）は周産期において
母児に種々の重篤な合併症を引き起こす妊娠合併症である。また、HDP を発症した女性は産後
長期にわたり様々な生活習慣病の発症リスクが高くなることが報告されているが、2 型糖尿病
発症については明らかではない。加えて、HDP における産後の 2 型糖尿病発症において、2 型糖
尿病疾患感受性遺伝子の影響を検討した研究はない。 
【方法】東温市の一般地域住民を対象としたコホート研究である東温ゲノムスタディの 2009 年
から 2022年の参加者 2,505名のうち女性 1,617名を対象に、妊娠に関するアンケートを行った。
最終的に 978 名（平均年齢 64 歳）が解析対象となり、HDP 既往の有無と生活習慣病との関連に
ついて検討した。さらに HDP 既往者の 2 型糖尿病の発症リスクにおける 2 型糖尿病疾患感受性
遺伝子の一塩基多型の影響を検討した。 
【結果】101 名（10.3%）に HDP の既往を認めた。これらの女性において、収縮期および拡張期
血圧はともに高値であり、年齢及び BMI 調整後も高血圧発症のオッズ比は 1.98（95%CI;1.24～
3.17, p<0.01）であった。空腹時インスリン値、75g 経口ブドウ糖負荷試験（75g oral glucose 
tolerance test, 75g-OGTT）での血糖 1 時間値、血糖値 0～2 時間の AUC、HbA1c 値、インスリ
ン抵抗性の指標である HOMA2-IR はいずれも HDP 既往群で有意に高値であり、インスリン感受性
の指標である Matsuda index および膵臓β細胞機能の指標である Disposition index は有意に
低値であった。HDP 既往者では 2 型糖尿病の年齢及び BMI 調整オッズ比は 1.74（1.04～2.93, 
p=0.04）であった。 
 
 
氏名 井上 翔太   
 
次に HDP の既往者で糖尿病を発症している群と HDP 既往者で糖尿病未発症の群とで 2 型糖尿
病疾患感受性遺伝子のリスクアレルホモの保有を検討したところ、HDP 既往かつ糖尿病発症群
では cyclin-dependent kinase 5 regulatory subunit associated protein 1-like 1 (CDKAL1)
の rs7754840 のリスク遺伝子型 C/C (CDKAL1 C/C)を有するオッズ比が有意に高かった。 
CDKAL1 C/C 遺伝子型を持つ群では C/G または G/G 遺伝子型の群と比較し 75g-OGTT における 1
時間血糖値、2 時間血糖値および血糖 0－2h の AUC が高く、インスリン初期分泌の指標であるΔ
0-1h insulin/Δ0-1h glucose は低下していた。 
HDP 既往の有無と CDKAL1 C/C の有無について 4 群に分け解析したところ、CDKAL1 C/C を有す
る群ではインスリン分泌のピークの遅延、および血糖に対する相対的なインスリン低下を認め
た。HDP 既往と CDKAL1 C/C を共に有する群では 75g-OGTT における血糖 1 時間値および血糖 2
時間値、血糖 AUC0-2hが上昇し、Disposition index は低下しており、HDP 既往と CDKAL1 C/C の
相互作用も認めた。ロジスティック解析の結果、HDP 既往と CDKAL1 C/C をともに有する場合の
年齢及び BMI 調整後の糖尿病発症オッズ比は 5.18 (1.99～13.50, p<0.0001) であった。 
【考察】CDKAL1 の rs7754840 が C アレルの場合、OGTT におけるインスリンの初期分泌の低下お
よび 2 型糖尿病の発症リスクの上昇と関連するという報告がある。さらに本研究の結果から HDP
既往者はインスリン抵抗性が上昇し糖尿病発症のハイリスクとなっていた。従って、HDP の既
往があり、かつ CDKAL1 C/C を有する場合には HDP に関連するインスリン抵抗性の存在にも関わ
らず、特に糖負荷後の早期において十分なインスリン分泌が行われず、相対的なインスリン分
泌不全となり、糖負荷後の血糖値および 2 型糖尿病発症リスクの上昇を来していると考えられ
た。 
本研究の結果から、HDP 既往者における CDKAL1 遺伝子多型の評価は、糖尿病発症リスクの予
測に有用であり、HDP の産後の適切な管理方針に影響を与える可能性がある。さらに本研究の
結果は、HDP における後年の糖尿病発症のメカニズムに関して、疫学的なエビデンスの 1 つと
なりうる。 
【結論】 HDP の女性はインスリン抵抗性や生活習慣病発症のリスクが高い。さらに
CDKAL1(rs7754840)のリスク遺伝子型 C/C を有する場合は、相対的なインスリン分泌不全により
糖尿病の発症リスクがより高くなると考えられる。 
 なお、この研究は愛媛大学大学院医学系研究科等ヒトゲノム・遺伝子解析研究倫理委員会に
より承認されている。(No. 29-K3) 
 
 
キーワード（３～５） 
 
 
 
妊娠高血圧症候群 
2型糖尿病疾患感受性遺伝子 
CDKAL1 
2型糖尿病 
 
 


Not a member yet

プロテインキナーゼRのGADD45Aを介した膵がん増殖制御機構

KLHL5は細胞周期の進行促進とアポトーシス抑制を介して大腸癌細胞の生存に寄与する

右側結腸癌における体腔内吻合と体腔外吻合の腫瘍学的利点の比較

蛇籠護岸の性能評価；河川堤防の保護と洪水対策のための低コスト土木構造物

How do olfactory stimuli and learning methods influence academic performance?

An Attempt to Conduct Eye-Tracking Measurements During Video Viewing in Children with Intellectual Disabilities : To Obtain Educationally Useful Information

On the Universal Value of the Shikoku Pilgrimage

妊娠高血圧症候群の既往とCDKAL1遺伝子多型の相互作用は糖尿病発症リスクを上昇させる：東温ゲノムスタディ

The significance and challenges of “socializing long-term care” 25 years after the implementation of the Long-Term Care Insurance Act

Progenitor of Healing Gardens?: Kyoto’s Tenkyo-in in the Early Meiji Period

5,362

5,403