Ehime University Institutional Repository

Ehime University (愛媛大学)博士(医学)thesi

矢野, 怜

 
（第 12号様式） 
 
学 位 論 文 の 要 約 
（ 研 究 成 果 の ま と め ） 
 
            氏   名  矢野怜 
 
            学位論文名  慢性肝疾患における乳糜槽および胸管の狭小化による 
リンパ排泄障害 
 
  学位論文の要約 
［背景と目的］ 
慢性肝疾患でみられる門脈圧亢進症では類洞内圧が上昇する。肝臓のリンパ液は血液が
Disse 腔に濾過されて生成されるため、門脈圧亢進症では類洞内圧上昇により、生成量は
通常の約 20倍に増加する。肝臓のリンパ液は乳糜槽・胸管を経由して静脈に流入するが、
過剰に産生された肝臓由来のリンパ液がこの経路で充分に排泄されなくなった場合、腹腔
内へ漏出し腹水を発症する。これまで乳糜槽・胸管は門脈圧亢進に伴い次第に拡張し、処
理しきれなくなったリンパ液が腹水へ移行すると考えられてきた。一方で、画像診断の進
歩により乳糜槽・胸管を非侵襲的に評価できるようになり、申請者は非代償性肝硬変患者
で狭小化している症例を経験するようになった。本研究では、肝疾患の進行と関連して乳
糜槽と胸管の形状がどのように変化し、その変化が腹水など肝疾患関連合併症にどのよう
な影響を与えるかを明らかにすることを目的とした。また門脈圧亢進症の診断基準として
評価されている Baveno Ⅶ基準において、将来的に非代償化を起こす慢性肝疾患患者であ
る CSPH（clinically significant portal hypertension）を肝臓硬度と血小板数で非侵
襲的に囲い込むことが提唱されている。CSPH は肝静脈圧較差 (Hepatic venous pressure 
gradient; HVPG) が 10 mmHg 以上と定義されているが、囲い込み精度は十分とはいえず、
乳糜槽・胸管径を Baveno Ⅶ基準に加味することで、より正確に CSPH 患者を囲い込むこ
とが可能か検討した。 
［対象と方法］ 
 対象は 2019年 1月から 2022年 8月までに当院で入院加療歴がある慢性肝疾患 325名。
HVPG が測定されていないものは除外し、乳糜槽・胸管径に影響を与えると考えられる心
不全、腎不全、閉塞性黄疸、門脈腫瘍栓を伴う肝細胞癌患者は本研究から除外した。超
音波 elastography で測定した肝臓硬度のばらつきが大きい場合（四分位範囲 /中央値が
30％以上）も除外した。最終的に 199 名が登録された。そのうち、乳糜槽・胸管の両方
を計測しえた 138 名を探索的研究群とし、乳糜槽のみ観察した 61 名を検証的研究群とし
た。乳糜槽は CT で、脊椎 Th12 から腰椎 L2 の間の大動脈右側の管状構造として認識され、
径は短軸方向の最大径を測定した。胸管は中心周波数 2.9-9.9MHz のリニアプローブを用
いて、左鎖骨下静脈と内頸静脈で構成される静脈角に流入する終末端を計測した。カラ
ードップラーで血流のないことを確認し、径は静脈流入部より 5mm から 10mm 離れた部位
で計測した。胸管測定の再現性は、探索研究群における 20 例を 2 名の検者間で検証した。 
 門脈圧の上昇と乳糜槽・胸管の変化を明らかにするため、乳糜槽・胸管径と HVPG の散
 
布図を作成し検証した。さらに乳糜槽の経時的変化を解析するために、探索的研究群に
おいて当院で 2 年以上の間隔で造影 CT を撮影した 76 名を対象に乳糜槽径を測定し経時
的変化を検証した。次に探索的研究群において CSPH の陽性的中率と陰性的中率が 90％以
上となる乳糜槽および胸管径を求め Baveno Ⅶ基準に加えることにより従来の Baveno Ⅶ
基準に比べ CSPH 患者を良好に囲い込むことが可能か解析した。検証的研究群において上
記の診断基準を用いて CSPH 患者の診断能を検証した。研究は認定臨床研究審査委員会国
立大学法人愛媛大学臨床研究審査委員会により承認後に施行した（承認番号：IRB No. 
2106003）。 
［結果］ 
胸管測定において級内相関は 0.916であり検者間のばらつきは無かった。Bland-Altman
解析でも固定誤差と比例誤差はいずれもみられなかった(p=0.625, p=0.638)。HVPG と乳
糜槽・胸管径の散布図・密度曲線を描画し、HVPG と乳糜槽・胸管径が良好に正の相関を
示す群と HVPG が上昇しているにもかかわらず乳糜槽・胸管径が狭小化している 2 群に群別
された。HVPG と乳糜槽・胸管径が良好に正の相関を示す群では、乳糜槽・胸管と HVPG の
相関係数は 0.724, 0.662 であった。HVPG が上昇しているにもかかわらず乳糜槽・胸管径
が狭小化している群では高率に難治性腹水を合併していた。経時的に乳糜槽をみた症例で
は時間経過とともに拡張し、その後狭小化した症例がみられた。探索的研究群において従
来の Baveno Ⅶ基準で CSPH 確診例（肝臓硬度 25kPa 以上）が 20例、明らかに CSPH が除
外できる症例（肝臓硬度 15kPa 未満かつ血小板数 15 万/μL 以上）が 40 例、どちらにも
分類できないものが 68 例みられた。乳糜槽のカットオフ値は CSPH 除外例が 4.5 mm、CSPH
確診例が 5.4 mm となった。これを従来の Baveno 基準に加えたところ CSPH 除外例が 89例、
CSPH確診例が 35例で、分類できない症例が 4例となり CSPH 症例の囲い込み精度は著明に
改善された。検証的研究群でも分類できなかった症例が 27名から 5名へ減少し、適切に再
分類化することが可能であった。 
［結論］ 
慢性肝疾患において乳糜槽・胸管は門脈圧亢進の進展に伴い拡張するが、非代償期にお
いては逆に狭小化へ移行し難治性腹水を発症するリスクになる。狭小化した肝外リンパ管
は慢性肝疾患において非代償期への移行の決定木となりうる。また、Baveno Ⅶ基準に乳
糜槽径を加味することで非侵襲的かつ適切に CSPH 患者を囲い込むことにできる。なお、
この学位論文の内容は、以下の原著論文に既に公表済である。 
 
主論文： 
Ryo Yano, Masashi Hirooka, Yohei Koizumi, Yoshiko Nakamura, Yusuke Imai, Makoto Morita, 
Yuki Okazaki, Takao Watanabe, Osamu Yoshida, Yoshio Tokumoto, Masanori Abe, Yoichi Hiasa: 
Lymphatic drainage dysfunction via narrowing of the lumen of cisterna chyli and thoracic duct 
after luminal dilation. Hepatology International 2023 DOI: 10.1007/s12072-023-10563-4 
 
 
 
 


Japanese

慢性肝疾患における乳糜槽および胸管の狭小化によるリンパ排泄障害

Ehime University (愛媛大学)博士(医学)doctoral thesi

酒井, 真一郎

（第７号様式） 
学位論文審査結果の要旨
  氏   名 酒井  真一郎 
 審 査 委 員 
  論 文 名 股関節形成不全における荷重負荷に対する関節安定性 
- 画像相関を利用したイメージマッチング法による 3 次元動態解析 –
  審査結果の要旨 
 [研究概要] 
股関節形成不全症（DDH）における股関節障害の原因として股関節の動的不安定性に焦
点が当てられている。股関節の動的不安定性は、寛骨臼内での大腿骨頭の過度の移動に
よって特徴づけられ、骨形態や周囲の軟部組織の状態によって決定されるが、疼痛を誘
発する荷重負荷に対する関節安定性は評価が困難で、明らかになっていない。本研究の
目的は、有症状の DDH において、仰臥位と立位での大腿骨頭中心の寛骨臼に対する位置
の変化を動的不安定性と定義し、動的不安定性と既存の評価方法や症状との相関につい
て、borderline DDH と definite DDH を比較することである。 
愛媛大学医学部附属病院で DDH に対し寛骨臼移動術を施行した 13 例 13 股を対象とした。
DDH の診断は立位単純 X 線像で Center Edge（CE）角<25°の定義に基づき、申請者らは
18°≦CE 角＜25°の股関節を borderline DDH、CE 角＜18°の股関節を definite DDH と定義
し、4 股が borderline DDH、9 股が definite DDH であった。立位股関節 X 線画像と CT d
ata（骨盤モデル、大腿骨モデル）を 2D3D マッチング法で計算し、立位姿勢における大
腿骨頭中心の寛骨臼内における位置を計測した。愛媛大学医学部附属病院の臨床研究倫
理審査委員会の承認を得て実施された（承認番号: 1902013）。 
仰臥位と立位の姿勢変化で大腿骨頭中心は平均して側方に 0.3 mm、前方に 0.5 mm、上
主　査 今井　祐記
副　査 今村　健志
副　査 城戸　倫之
副　査 宮内　勇貴
副　査 日野　聡史
方に 0.5 mm 移動した。大腿骨頭中心の 3 次元（3D）的平均移動距離は 1.5 mm であった。
borderline DDH における大腿骨頭中心の 3D 移動距離は、definite DDH よりも 1 mm 有意
に大きかった。大腿骨頭の 3D 移動距離と相関する形態学的な因子はなかった。 
definite DDH では大腿骨頭中心の移動量は CE 角と有意な負の相関を認め、骨性被覆度が
小さいほど、動的不安定性が大きいことが明らかとなった。一方で、borderline DDH で
は、移動量が definite DDH よりも大きく、骨性被覆度との相関は見られなかった。この
ことから、関節唇や関節包を中心とした軟部組織による安定性が重要であることが示唆
された。本研究の結果から、股関節の骨形態と軟部組織の弛緩性は DDH の症例ごとに異
なり、両者が関節安定性に大きく寄与することが示唆された。 
 
[審査結果] 
公開審査会は、令和６年１月４日に開催され、申請者は、研究内容を英語で明確に発表
した。審査員から本研究に対して、 
 
1. definite DDH と borderline DDH との境界を CE 角 18°と設定した理由 
2. 仰臥位と立位の比較において、股関節内外旋についての評価 
3. 軟部組織の影響をどのように評価するのか 
4. 算出した移動距離の肢位変化による値への影響 
5. borderline DDH の症例が 4 例と極めて少ないことについて 
6. 本研究成果を実臨床に導入するための方策 
7. 大腿骨頭中心の移動距離に対する CT の解像度の問題点 
8. 大腿骨頭中心を決定する方法の精度、再現性について 
9. borderline DDH の動的不安定性が大きかった結果は仮説通りか否か 
10. borderline DDH の動的不安定性が大きかった結果について考えられる原因 
11. 同時に撮影している健側の解析を実施していない理由 
12. 本研究成果を実臨床へ応用する場合の対象となる患者の具体例 
13. 動的不安定性の大きさと遺伝的背景についての考察 
14. 他の下肢の関節や脊椎のアライメントがどのように影響するか 
15. 術前後の動的不安定性の変化について 
16. 保存治療可能な borderline DDH の動的不安定性について 
17. 動的不安定性を改善するための保存療法について 
 
などについて日本語で質問がなされ、申請者は自らの研究結果やこれまでの報告から得
られた知見、今後の展望も踏まえて、すべての質問に日本語で適切に回答した。 
以上、審査委員は、申請者が本論文関連領域に対して学位授与に値する十分な見識と能
力を有することを全員一致で確認し、本論文が学位授与に値すると判定した。 
 


股関節形成不全における荷重負荷に対する関節安定性: 画像相関を利用したイメージマッチング法による3次元動態解析

Ehime University (愛媛大学)博士(農学)thesi

泉水　彩花

（第３号様式）(Form No. 3) 
学  位  論  文  要  旨  
Dissertation Abstract 
 
 
氏名：  
Name 
泉水 彩花  
学位論文題目：  
Title of Dissertation 
Effects of amino acids on feeding mechanisms, including feed
 intake, feeding behavior, and neuropeptide Y expression, in 
yellowtail (Seriola quinqueradiata) 
(アミノ酸がブリの摂餌機構に及ぼす影響 ) 
 
 
学位論文要旨：  
Dissertation Abstract 
 
 
 
 
 
Yellowtail (Seriola quinqueradiata) is an important aquaculture species in Japan. 
Fishmeal is the main protein source in diets for yellowtail. For sustainable aquaculture, 
dietary fishmeal should be replaced with alternative proteins such as SPC. On the other 
hand, increasing feed intake with low-fishmeal or non-fishmeal diets has become 
important in recent years due to the low palatability of vegetable protein in yellowtail. 
The yellowtail feeding stimulant is a mixture of Ala, which has the strongest olfactory 
stimuli, Pro, which has the strongest gustatory stimuli, and IMP. The senses of olfaction 
and gustation are important for feeding in fish. However, it is unclear how each of these 
senses stimulates feed intake in yellowtails. The objective of this study was to 
investigate the effects of amino acids on feeding mechanisms, including feed intake, 
feeding behavior, and appetite hormone expression, in yellowtail.  
Feed intake was measured for yellowtail when the feeding stimulants were added to 
the SPC diet alone or in combination. The feed intake of the SPC diet was increased by 
the supplementation with stimulants, excluding Ala. The addition of IMP alone also 
increased feed intake, but the mixture of Ala, Pro, and IMP increased feed intake the 
most. These results suggest that both olfactory and gustatory stimuli might be important 
for increasing feed intake in yellowtail.  
A total of 12 L-amino acids (Ala, Pro, Ser, Asp, Tau, Thr, Gln, Met, Trp, Val, His, 
and Ile) were selected that were found to have strong or weak olfactory and gustatory 
stimulation by electrophysiological methods. Each of these amino acids (15 mmol/kg 
diet) was added to the SPC diet, and feed intake was determined. Addition of Ala, Tau, 
and Val increased feed intake in the SPC diets.  
Amino acid solutions (10 mmol) were added to rearing water and feeding behavior 
was recorded for 10 min. Frequency of “search” and “Bite” were counted respectively. 
“Search” behavior was defined as that of a fish moving to the upper zone from the lower 
（第３号様式）(Form No. 3) 
zone and thought to be a feeding behavior facilitated by olfactory stimuli. “Bite” 
behavior was defined as biting the water surface even when no food was given 
considered a feeding behavior promoted by gustatory stimuli. The addition of Ser, Ala, 
Tau, Bet, Thr, Trp, and Met solutions resulted in significantly higher frequencies of 
“search” behavior than vehicle. The “bite” frequency was significantly increased by the 
addition of Pro and Met compared to vehicle. All amino acids that increased “search” 
were strong olfactory stimulants except Tau and Trp. Pro is the most taste -stimulating 
amino acid, but Met has a very weak taste -stimulating effect. Bet and Trp are the most 
taste-stimulating amino acids, but did not increase “bite.”  The results of this study 
suggest that “search” is caused by strong olfactory stimulation of amino acids. However, 
“bite” might not be caused solely by amino acid taste stimuli.  
The olfactory bulb, telencephalon, hypothalamus, and cerebellum of the yellowtail 
were collected 10 and 30 min after the addition of 10 mmol of amino acids to the 
rearing water. The mRNA response of neuropeptide Y (NPY), an orexigenic hormone in 
fish, were examined from brain regions. The addition of Ala, the most olfactory 
stimulator, significantly decreased npy expression in all brain regions. Both 
telencephalon and cerebellum npy were increased by the addition of some amino acids.   
After 15 min of amino acid (10 mmol/200 L tank) addition to the rearing tank, 
commercial diet was fed until satiation and feed intake was measured. Compared to 
vehicle, the addition of Ala, Asp, Ser, Met, and Gln significantly reduced feed intake. 
All amino acids except Asp were strong olfactory stimulants to yellowtail, suggesting 
that strong olfactory stimulation decreases feed intake.  
In conclusion, these results suggest that amino acids are recognized as feed by 
yellowtails through olfaction and gustation, causing feeding behavior and contributing 
to feed intake mainly by regulating npy expression in the brain regions other than 
hypothalamus. This study not only provides basic knowledge on yellowtail feeding 
mechanisms, but also contributes for sustainable aquaculture by discovering more 
effective feeding stimulants from physiological and behavioral perspectives to improve 
the feed intake of low- or non-fishmeal diets.  
 


English

Effects of amino acids on feeding mechanisms, including feed intake, feeding behavior, and neuropeptide Y expression, in yellowtail (Seriola quinqueradiata)

大内, 智博

オオウチ, トモヒロ

OHUCHI, Tomohiro

Dataset for "A Stress Memory Effect in Olivine at Upper Mantle Pressures and Temperatures"

梶原, 克彦

Kajiwara, Katsuhiko

奈良岡, 聰智

Naraoka, Sochi

第一次世界大戦と在独日本人の抑留問題（十一）

三好, 美玖

 
 
（第５号様式）  
                        学位論文審査の結果の要旨 
 
    氏    名    三好 美玖 
審 査 委 員 
       主  査    秋光 和也 
      副  査    曵地 康史  
      副  査    小林 括平  
      副  査    小川 雅廣 
      副  査    渡邉 誠也 
        
論  文  名 
Studies on the use of rare sugars in food production 
(食品製造への希少糖利用に関する研究) 
 
      審査結果の要旨 
希少糖とは、国際希少糖学会により、自然界にほとんど存在しない単糖類およびその誘
導体と定義されている。これまでの研究で、希少糖 D-アルロースの産業規模での大規模生
産や希少糖含有シロップの生産に成功し、食後の血糖値上昇抑制、脂肪燃焼促進等の抗肥
満作用により、ケーキ、総菜、飲料など様々な加工食品へ、機能性を持つ食品素材として
広く浸透し始めている。そこで本研究では、希少糖利用の一層の促進に向け、発酵製品製
造への利用に関する 3つの研究を行った。 
第一番目の研究では、発酵製品で香川県の特産品の一つである醤油の醸造における希少
糖の影響を検討した。本研究では、単に最終製品に希少糖を混ぜるだけではなく、発酵過
程での微生物に対する希少糖の作用を明確にすることが重要であると考え、醤油醸造微生
物に対する各種希少糖の影響を明らかにした。ここで、醤油醸造微生物（すなわち、
Zygosaccharomyces rouxii および Tetragenococcus halophilus）を 4 種の希少糖（D-
allulose、D-allose、D-tagatose および D-sorbose）と D-glucose との混合物で培養した
ところ、各希少糖の割合が炭素源の 60％を超えない場合には増殖は阻害されなかった。ま
た、D-タガトースは、炭素源に対して 100％であっても発育阻害は見られず、T. 
halophilus による発酵に対して D-グルコースと同様の効果を示した。さらに、希少糖によ
る醤油醸造が可能であることを確認するため、希少糖シロップ（RSS、主な希少糖：D-アル
ロース、D-ソルボース、D-タガトース、D-アロース）による小規模醸造試験を行った。酵
母による好気性発酵後、醸造酒に残った各希少糖の相対組成は、元の濃度に対してアルロ
ース 95％、アロース 34％、タガトース 68％、ソルボース 84％であった。最終製品を分析
 
 
した結果、醤油の酸味苦味と酸味苦味の後味がコントロールに比べて抑制されており、こ
れは醸造中に苦味に関係すると思われる塩基性アミノ酸の量が減少したためと考えられた。 
第二番目の研究では、上記の醤油を主要な調味料とし、醤油と砂糖を用いる代表的な食
品の一つである佃煮を用い、調理で発生する香り成分に対する希少糖の影響について調べ
た。醤油とアミノ酸調味液に RSS、ブドウ糖果糖液糖（GF）、上白糖（WS）を混ぜた 3 種
類の佃煮調味液モデルをヘッドスペースサンプラーで加熱し、揮発性の香り成分を HS-
GC/MS を用いて分析した。香気成分の定量データを主成分分析した結果、フルフラール、
フルフリルアルコール、2,5-ジエチルテトラヒドロフラン、3-フェニルフランなどのフラ
ン類は、GF 液や WS 液よりも RSS 液から 1.1〜4.5 倍多く放出され、佃煮調味液の特徴的な
香気成分に寄与することがわかった。また、メイラード反応の結果、RSS 液の吸光度 420nm
で測定した褐色強度は、GF 液および WS 液に比べて有意に高かった。これらの結果から、
RSS に含まれる 4 つの主要な希少糖が、佃煮の生産過程で揮発性物質の生産に関与するこ
とが示唆された。 
以上の実験により、RSS はメイラード反応によって食品に好ましい着色や風味を付与で
きる一方で、希少糖の中には食品製造過程で発酵やメイラード反応によって還元されてし
まうものもあることがわかった。そこで、第三番目の研究では、メイラード反応の影響を
受けにくく、微生物に資化されにくい希少糖に分類される糖アルコールであるアリトール
の商品化を目指し、その安全性を評価した。サルモネラ菌 TA98 株、TA100 株、TA1535 株、
TA1537 株、大腸菌 WP2uvrA 株を用いた Ames 変異原性試験、チャイニーズハムスター培養
細胞を用いた in vitro 染色体異常試験の結果より、アリトールに有意な遺伝毒性は認めら
れなかった。ラットの急性および 90 日間の慢性経口毒性評価では、アリトール 1,500 
mg/kg 体重の用量で、一般状態、尿検査、血液学、生理学、病理組織学、および解剖検定
における有意な影響は観察されなかった。さらに、健康な成人ヒトを対象とした試験では、
下痢に対するアリトールの急性使用量は男女ともに 0.2g/kg 体重であった。これらの安全
性評価試験の結果から、アリトールはヒトが摂取しても安全であることが示唆された。 
これら 3 つの研究は、希少糖の食品への利用拡大や新規希少糖の安全性確保に向けた基
礎基盤となり、今後の希少糖の社会実装をさらに加速させるものと期待される。 
 
本学位論文の公開審査会は、令和６年８月３日に高知大学農林海洋科学部で開催され、
口頭発表および論文研究内容とその関連分野に関する質疑応答が行われた。引き続き開催
された学位論文審査委員会において、論文内容について慎重に審査し、審議の結果、全審
査委員一致して、本論文が博士（農学）の学位を授与するに値するものと判定した。 
 
 


Studies on the use of rare sugars in food production

岩田, みく

 
（第３号様式） 
 
 
学 位 論 文 要 旨 
 
 
            氏   名   岩田 みく 
 
 
            論 文 名  大腸癌肝転移巣における CCL1 の発現低下は、大腸癌の進行を負に調節す
る可能性がある 
 
 
学位論文要旨 
 
大腸癌 (colorectal liver metastasis; CRC) は、転移巣を外科的に切除することで予後が改善す
る数少ない癌腫であり、大腸癌肝転移 (Colorectal liver metastasis; CRLM)では条件を満たした症
例で外科的治療が優先的に選択されている。このことから CRC の肝転移巣では原発巣に比べて腫瘍活
性が低下している可能性があると推測された。さらに、腫瘍の進行と転移を調節する腫瘍微小環境
（tumor microenvironment; TME）の代表的構成因子である腫瘍関連マクロファージ（tumor-associated 
macrophage; TAM）は、多くの固形癌において様々なケモカインや免疫抑制因子を分泌して免疫抑制的
な環境をもたらし、CRC においても腫瘍促進的に働く因子の一つとして近年報告されている。本研究
では、「肝転移巣における TAM の性質の変化が CRC の腫瘍活性を低下させ、腫瘍の進行を遅らせる」
という仮説のもと、原発巣と肝転移巣で最も発現量差が多い TAM 関連遺伝子を RNA シーケンスにより
同定し、CRC における生物学的意義を分子病理学的に検討することを目的とした。 
まず、CRC および CRLM の手術標本由来の FFPE 切片から RNA を抽出し、RNA シーケンスにより原発巣
と肝転移巣で最も発現量差が多い TAM 関連遺伝子として Chemokine C-C motif ligand 1（CCL1）を同
定した。CCL1 の特異的受容体は Chemokine C-C motif receptor 8（CCR8）であり、CCL1-CCR8 axis
は様々な悪性腫瘍で腫瘍促進的に機能することが報告されている。CRC および CRLM における CCL1 発
現量を組織学的に評価するため、①RNA-scope in situ hybridization、②Immunohistochemistry (IHC)、
③二重蛍光染色[CD68, CCL1]を実施した。RNA-scope in situ hybridization および IHC の結果、CCL1
＋細胞は CRLM と比較して CRC の間質優位に観察された。二重免疫蛍光染色では、汎マクロファージマ
ーカーである CD68 は CRC および CRLM の間質マクロファージで同程度に陽性であった。CCL1 は CRC で
は CD68＋細胞にほとんど一致して認められたのに対し、CRLM ではシグナルがほとんど認められなかっ
た。続いて、CRC における CCL1-CCR8 axis の分子生物学的な機能を評価するため、大腸癌細胞株
Colo320DM を用いて  ①主要なシグナル伝達経路、②上皮間葉転換 (Epithelial-mesenchymal 
transition; EMT) 関連因子、③Scratch test による細胞運動能の評価を行った。その結果、リコン
ビナント CCL1(rCCL1)投与により、Colo320DM 細胞では AKT のリン酸化が観察された。また、RT-qPCR
では rCCL1 投与により EMT 関連因子である MMP-2 の有意な増加が示され、その作用は siRNA (siCCR8)
により無効化した。Scratch test では、rCCL1 投与により細胞運動が有意に上昇し、同様に siCCR8
 
により無効化した。さらに AKT シグナル伝達経路の関与を評価したところ、AKT 阻害剤の存在下では、
Colo320DM 細胞の細胞運動性は有意に低下した。なお、本研究の人体から取得された既存の病理組織
切片を用いた実験については、愛媛大学医学部附属病院臨床研究倫理審査委員会によって承認されて
いる(承認番号:2307004)。 
本研究では、CCL1-CCR8 axis は CRC の腫瘍促進に関与している可能性が示唆された。また、原発巣
と肝転移巣における TAM は異なる性質を有することを明らかにし、肝転移巣における TAM の CCL1 発現
低下は、緩徐な腫瘍進行をもたらすことで肝転移巣の外科的切除への猶予を与えている可能性が示唆
された。 
 
 
 
キーワード（３～５） 
 
 
 
CCL1 
CCR8 
CRC 
CRLM 
TAM 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


大腸癌肝転移巣におけるCCL1の発現低下は、大腸癌の進行を負に調節する可能性がある

山本, 和一

（第７号様式） 
学位論文審査結果の要旨
 氏 名 山本 和一 
 審 査 委 員 
論  文  名 静脈麻酔薬プロポフォールは T 細胞機能と T 細胞依存性免疫応答を抑制する 
審査結果の要旨 
【背景と目的】 
 最近の医療技術や医療機器の進歩、麻酔薬の安全性の向上により、麻酔による死亡リスクは
大幅に減少している。しかし、がんは依然としてヒトの健康に対する大きな脅威となっている。
がんの治療法として外科的切除が選択されることがあるが、手術侵襲と麻酔は免疫機能を低下
させることが知られている。このことから、麻酔方法とがんの再発および予後との関係につい
ての報告が行われているが、免疫細胞および免疫系に対する麻酔薬の影響に関する詳細な研究
は進んでいない。プロポフォールは、静脈麻酔薬として全身麻酔や鎮静に広く使用されており、
中枢神経系のγ-アミノ酪酸 A 型（GABAA）受容体を刺激することで鎮静効果を発揮し、N-メチ
ル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体にも作用することが知られている。さらに、プロポフォ
ールはさまざまな腫瘍に対して抑制効果があることが知られており、樹状細胞、マクロファー
ジ、好中球機能の低下を引き起こすことも報告されている。リンパ球では、プロポフォールが
アポトーシスを誘導し、CD4+Ｔ細胞サブセットのバランスを変化させることや腫瘍に浸潤した
CD8+Ｔ細胞を減少させるなど報告されているが詳細は説明されていない。プロポフォールが様
々な細胞に及ぼす多様な効果の根底にある分子生物学的メカニズムは解明されていないのが現
状である。 
本研究の目的は、プロポフォールが T 細胞のエフェクターT 細胞（Th1, Th2、Th17,細胞傷
害性 T 細胞）への分化とそのサイトカイン産生、およびエフェクターT 細胞に分化した CD8+T
主　　査　　佐藤　格夫
副　　査　　竹中　克斗
副　　査　　青戸　守
副　　査　　劉　爽
副　　査　　三宅　映己
細胞に対する解糖系代謝への影響を検討すること、プロポフォール存在下にエフェクターT 細
胞に分化した CD8+Ｔ細胞を介して抗腫瘍効果、さらにはプロポフォール投与によるリステリア
感染、Ovalbumin(OVA)誘発性アレルギー性気道炎症、ハプテン誘発性接触性皮膚炎、実験的ア
レルギー性脳脊髄炎など様々な in vivo での影響を検討することである。 
【結果】 
 エフェクターＴ細胞（Th1, Th2、Th17,細胞傷害性 T 細胞）へ分化誘導をし、その後プロポ
フォール有無での抗 TCRβ刺激によるサイトカイン産生は、プロポフォールにより Th1 では IL
-2,IFN-γ,TNF-αは産生抑制、Th2 では IL-4, IL-5, IL-13 は産生増強、Th17 では IL-17A,IL
-17F は産生抑制、CD8+細胞傷害性 T 細胞では IL-2,IFN-γ,TNF-αは産生抑制された。プロポ
フォール有無下でのエフェクターＴ細胞（Th1, Th2、Th17,細胞傷害性 T 細胞）へ分化誘導に
よるフローサイトメトリー検査によるサイトカインへの影響は、Th1,Th2 ではサイトカインへ
の影響は IL-5 減少を認めた以外には変化を与えなかった。Th17 では IL-17A,IL-17F が減少、
Treg では Foxp3 が増加、CD8＋細胞傷害性 T 細胞では IL-2,IFN-γ,TNF-αは抑制された。CD8+
T 細胞に対する解糖系代謝への影響はプロポフォール存在下で代謝抑制が認められた。プロポ
フォール存在下にエフェクターT 細胞に分化した CD8+Ｔ細胞を介して腫瘍増大抑制、生存率改
善、抗腫瘍活性を増加させ抗腫瘍効果を認めた。リステリアに感染したマウスの抗原特異的 C
D8+Ｔ細胞の増殖を抑制した。Ovalbumin(OVA)誘発性アレルギー性気道炎症、ハプテン誘発性
接触性皮膚炎、実験的アレルギー性脳脊髄炎など、炎症性疾患マウスモデルにおける炎症を改
善することが示された。 
【結論】 
プロポフォールがＴ細胞機能およびＴ細胞依存性免疫応答を抑制することで腫瘍および感染
に対する免疫を低下させる一方で、炎症を抑制することで慢性炎症性疾患の病因および予後を
改善する可能性があることを示唆するものである。 
 
公開審査会は、令和 6 年 8 月 16 日に開催され、申請者は、研究内容を英語で明確に発表し
た後に、審査委員から本研究に関する以下の質問がなされた。プロポフォールに対する作用機
序に対する質問として、CD8 の実験以外の CD4 の実験に関すること、アレルギー病態での Th2
細胞と好酸球に関すること、T 細胞以外の他の細胞への影響に関すること、至適濃度に関する
こと、脂溶性薬剤の膜の通貨に関すること、臨床的な質問として抗腫瘍に対する単回投与の影
響や臨床応用への可能性に関すること、集中治療領域での免疫抑制状態におけるプロポフォー
ル投与に関することなど多くの質問に対し日本語で的確に応答した。 
審査委員は、申請者が本論文関連領域に対して学位授与に値する十分な見識と能力を有する
ことを全員一致で確認し、本論文が学位授与に値すると判定した。 
 
 
 
 
 
 
 
（第８号様式） 
 
最終試験の結果の要旨 
 
   氏     名 山本 和一 
 
 
 
 
 
   審 査 委 員 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  主 査                                  印 
 
  副 査                                  印 
 
  副 査                                  印 
 
  副 査                                  印 
 
  副 査                                  印 
 
 
      実施年月日                                       令和６年８月１６日 
      試験方法（該当のものを○で囲むこと。）              口 頭     筆 答 
      試験結果の要旨 
    申請者は、愛媛大学大学院医学系研究科に在学中であり、所定の単位を修得している。 
    令和 6 年 8 月 16 日に開催された公開審査会において、提出論文の内容および関連領
域に関した試問を行った。 
    申請者はそれらの質問に対して明確に応答し、学位授与に値する十分な見識と能力を 
有することが認められたので、最終試験に合格と判定した。 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


静脈麻酔薬プロポフォールはT細胞機能とT細胞依存性免疫応答を抑制する

Ehime University (愛媛大学)博士（理学）thesi

鄭, 宗鎬

（第６号様式）                                                                        
学位論文審査の結果の要旨 
氏  名  鄭
チョン
 宗
ジョン
 鎬
ホ
 
 
 
審査委員 
 
 
主  査   榊原 正幸            
副  査   村上 恭通            
副  査   堀 利栄             
副  査   鍔本 武久            
 
論 文 名  韓半島における鉄生産技術の発展様相とその背景 
 
審査結果の要旨 
鄭氏は、本学位論文において、朝鮮半島南部、すなわち大韓民国（以下、韓国）における古代
から近世にいたる製鉄技術の発展と鉱産資源開発の相関関係を明らかにする研究を行った。 
対象時代の製鉄炉は、操業後、炉体を壊して内部に生成した鉄が抽出されるため、遺跡には防
湿機能を有する地下構造と炉から鉄滓を流出させ、溜める排滓土坑が遺るのみであり、それらが
研究対象となってきた。しかし、その規模、形態、構造に関する評価には一定の基準がなく、製
鉄炉の時代・地域的な相違性については客観的な検討が行われてこなかった。また製鉄には、原
料となる鉱産資源や木炭燃料となる森林資源が必須であるが、これらに対する研究は遺跡や地域
を限定した数例が挙げられるに過ぎない。同氏は、製鉄炉の長期的かつ広域的な変化を明らかに
するために、観察・計測に一定の基準を設けて遺構を検討し、また製鉄を可能とした鉱産資源の
産状ついても調査を行った。調査資料は中部地域（京畿道・忠清道）で 22遺跡、製鉄炉 77基、
東南部地域（慶尚道）で 20遺跡、製鉄炉 57基、西南部地域全羅道で 11遺跡、製鉄炉 13基を数
え、総数 53 遺跡、製鉄炉 147基である。 
本論文の研究成果は、以下の４点に纏められる。 
(１) 製鉄炉の形態・規模と地下構造の変化と地域差 
製鉄炉の平面形は、古代が円形、中世が楕円形、近世に角丸方形あるいは長方形へと変化し、
復元される炉の立体形が円筒形から箱形に変化し、一方で炉の平面積は古代から中世にかけて縮
小し、中世から近世にかけて最大となることが明らかになった。また地下構造については、古代
には地面を深く掘り込んだのち、中部地域ではその底部のみに粘土や礫を貼り付け、東南部地域
では壁に礫を貼り付け、その内部に鉄滓や焼土を積み重ねるという地域差があることが判明した。
この地下構造の違いは、炉の最高温度部分が中部地域では地下、東南部地域では地上にあること
を示しており、製鉄炉の立体構造と製鉄工人の作業姿勢にも影響を与えたと評価された。しかし、
中世以降の地下構造は検出されておらず、地下の防湿施設を必要としない製鉄技術に変化したこ
とが明らかにされた。 
（２）近世における製鉄技術の画期 
 炉床面積が最大化する近世において、東南部地域の製鉄炉は、中世までの円筒形から角筒形へ
と変化することが判明した。炉の両側では礫を積み上げて造った斜道が発見されているが、その
斜度から高炉化した製鉄炉が復元されており、斜道の設置が鉄鉱石や木炭の投入量の増加を促し、
鉄生産量も中世までにはない大量化を実現したと評価した。一方、近世に初めて製鉄炉が出現す
る西南部地域の製鉄炉は立方体であり、東南部地域にみられる製鉄技術の系譜とは全く異なるこ
とが明らかとなった。しかもそれ以前の製鉄炉とは異なり、小孔径送風管の複数挿入に着目し、
近世文献を引用しながら日本のたたら製鉄技術の影響を受けたことを指摘した。 
（３）朝鮮半島における鉄生産地の推移 
韓国における製鉄遺跡の悉皆的な調査の結果、古代においては中部地域と東南部地域、中世に
は中部地域のみ、近世後半期に中部、東南部、西南部すべての地域で鉄生産が行われたことが明
白となった。中世の状況は、東南部地域における鉱産資源の枯渇と中部地域が高麗の首都、開京
に近いことから、鉄の貢納を課せられた結果と評価している。また近世の状況は、東南部地域で
土鉄と呼ばれる低品位の粉末状鉱石、西南部地域では砂鉄の採鉱が開始されたこと、そしてその
背景として西南部地域も含めた全土に対して、朝鮮王朝への鉄の貢納が課せられたことが考察さ
れた。 
（４）製鉄遺跡の分布と鉄鉱資源の開発 
 中部地域、東南部地域では、製鉄遺跡が古代において河川に近い平地、低丘陵上に多く、中世
以降、山地帯で増加し、西南部地域では近世に山地帯での鉄生産がはじまることが明らかにされ
た。鉄鉱資源がすべて山地帯にあるため、古代においては採鉱後、平地、低丘陵の製鉄場に鉄鉱
石が運ばれ、製鉄が行われたのに対し、中世以降は鉱産資源に隣接して製鉄が行われたことを明
らかにした。とくに近世を迎えて製鉄炉が大型化することから、鉄鉱石と木炭の消費はそれに比
例して増大するため、鉱産資源と森林資源の枯渇が製鉄場の山地帯における定着を促進したと評
価された。 
 
提出された学位論文の研究成果に関連する成果は、査読付きの国際学術雑誌に１編公表してい
る。本学位論文の公聴会は令和６年２月 19日に開催し、約 32分の発表と約 20分の質疑応答が
行われた。引き続いて、学位論文審査委員会を開き、本論文の内容を厳正に審議した結果、審査
委員が全員一致で、博士（理学）の学位を授与するのに値するものと判定した。 


韓半島における鉄生産技術の発展様相とその背景

安積, 京子

ASAKA, Kyoko

The Reality and Prospects of the Gender Gap in the Japanese Music Industry: Through a Gender Comparison of Japanese and German Faculties in the Music Universities

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