Ehime University Institutional Repository

Ehime University (愛媛大学)博士(医学)thesi

谷川, 和史

TANIGAWA, Kazufumi

（第７号様式）
学位論文審査結果の要旨
氏 名 谷川 和史
審 査 委 員
主査 増本 純也
副査 日浅 陽一
副査 菊川 忠彦
副査 矢野 元
副査 下川 哲哉
論  文  名 SNX9 は血管内皮細胞において integrinβ1 の細胞膜局在を
制御する：大腸癌に高発現する予後規定因子としての SNX9 
【背景と目的】
癌細胞は血管内皮細胞増殖因子(VEGF)等の種々の増殖因子を放出することで、周囲の正常血 
管内皮細胞を活性化し血管新生を誘導する。新たな血管網を獲得した癌は、次に転移能を獲得
する。この血管新生は血管内皮細胞の増殖、基底膜との接着、内皮細胞同士のバリア機能形成
等からなる多段階で複雑な生理現象である。血管内皮細胞は VEGF 受容体、接着分子 integrin、
細胞間接着分子 VE-Cadherin 等の膜タンパク質を介して、増殖シグナルを下流に伝達し、細胞
外基質へ接着する。従って、これらの膜タンパク質の細胞膜上の適切な局在が血管新生には必
須である。細胞膜上の膜タンパク質の存在量は細胞膜と細胞内小胞エンドソーム間の細胞内膜
輸送によって規定される。大腸癌は、固形癌の中でも極めて血管新生が盛んなため、VEGF に対
する中和抗体と VEGF 受容体阻害薬がすでに臨床応用されており、腫瘍縮小に効果をあげてい
るが、出血などの副作用と長期投与による薬剤耐性が大きな問題となっている。そこで、詳細
な血管新生制御メカニズムの解明とともに、そのメカニズムを標的とした新規抗血管新生薬の
開発が望まれている。そこで、申請者は細胞内膜輸送制御分子である sorting nexin ファミリ
ーが新規血管新生制御の標的となるという仮説を検証した。
【方法】
培養ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)を用いて、sorting nexinファミリータンパク質(SNXs)に
対する網羅的なsiRNAをリポフェクション法で導入するスクリーニングを行い、それぞれの
siRNAを導入したHUVECの形成する血管長に対する効果を評価した。次に血管長を負に制御した
SNXに対して、integrinβ1の再利用に与える影響を蛍光抗体法による局在観察で評価した。同
時に免疫染色によってヒト大腸癌組織と癌周囲血管内皮細胞における発現を評価した。最後に
ヒト大腸癌組織における発現と生存あるいは再発との関係をKaplan-Meier法とログランク検定
によって評価した。
【結果】
ヒト臍帯静脈血管内皮細胞(HUVEC)において、siRNA を用いて SNX9 を発現抑制すると、基底膜
への接着とその後の細胞の進展が阻害され、血管新生が顕著に抑制された。また、SNX9 は血管
新生に必須の接着分子 integrinβ1 の細胞内から細胞膜への再利用を正に制御していた。ヒト
大腸癌組織では、正常組織に比べ、SNX9 が癌周囲血管内皮細胞と癌細胞に高発現していること、
SNX9 の mRNA 発現が高い大腸癌患者の方が予後が悪いことが明らかになった。
【結論】
SNX9 を新規な血管新生を制御する予後因子として同定した。SNX9 が大腸癌組織とその周囲血
管内皮細胞に高発現していることは、癌組織での血管新生を促進し、大腸癌の微小環境を整え、
転移を正に制御していることを示唆する。今後、SNX9 の発現制御機構と大腸癌細胞における S
NX9 の機能解析が重要であると考えられる。
本論文に対する公開審査会は令和元年 7 月 29 日に開催された。申請者から研究内容が英語で
口頭発表された後に、審査委員から本研究に関連する以下の質問がなされた。
1)SNX9 の組織分布について。
2)SNX9 の正常大腸での発現について。
3)SNX9 が大腸癌周囲血管内皮細胞だけでなく、大腸癌側に発現している意義について。
4)SNX9 が細胞の生長や生存に与える影響について。
5)SNX9 の発現が正常部ではなく、大腸癌周囲血管内皮細胞で高い理由について。
6)SNX9 の発現に対するユビキチン化の関与について。
7)SNX9 に変異が多いことと機能との関係について。
8)大腸癌周囲血管での SNX9 の発現ではなく、大腸癌細胞での SNX9 の発現に対して Kaplan-Mei
er 法を用いた理由について。
9)HUVEC を使って得られた結果を大腸癌周囲の血管新生で解釈できるかについて。
10)SNX9 を標的とした治療を実現した場合の副作用について。
11)SNX9 の下流である integrinβ1 ではなく、SNX9 に着目した理由について。
12)SNX9 が予後因子として有用であることを検証するための方法として、Kaplan-Meier 法とロ
グランク検定のみでよいかについて。
13)今後の臨床応用の可能性について。
これらに対して申請者は、質問の意図を十分に理解した上で、詳細かつ明解に応答した。本
論文は、SNX9 の血管新生における役割を初めて明らかにし、今後の大腸癌治療の標的候補とし
ての可能性に関わる重要な知見を含んでおり、今後の研究の発展が期待される。審査委員は一
致して本論文を高く評価し、博士(医学)の学位論文に値するものと結論した。


Japanese

SNX9は血管内皮細胞においてintegrinβ1の細胞膜局在を制御する:大腸癌に高発現する予後規定因子としてのSNX9

Ehime University (愛媛大学)博士(医学)doctoral thesi

西川, 真弘

NISHIKAWA, Masahiro

膠芽腫辺縁部の腫瘍幹細胞に高発現する分子CD44の同定とその機能解析

岡部, 雅人

段階的過失における過失犯の実行行為に関する覚書 -- いわゆる「一連の行為」論と「過失の競合」とをてがかりとして--

笹沼, 朋子

労働の世界における暴力とハラスメントに関する国際基準の策定について

戎谷, 明日香

山内, 栄子

丸, 光惠

頭頸部がんサバイバーにおける粒子線治療の晩期有害事象の検討

向, 平和

隅田, 学

中本, 剛

熊谷, 隆至

大橋, 淳史

中村, 依子

日詰, 雅博

佐野, 栄

安部, 利之

吉村, 直道

林, 秀則

八木, 康行

佐藤, 栄治

横田, 義広

真鍋, 昌嗣

越智, 亮平

谷山, 伸司

課題研究の指導力育成に関する研修プログラムの開発と実践

石黒, 聡士

四国の中央構造線断層帯における活断層変位地形の計測 ─ UAV による空撮と細密地形モデル作成による変動地形計測の試み─

                 
           
  
  
                                                       
Development of a Scientist Development Program to Enhance the Scientific 
Skills of Junior High School Students
 Evaluation of the Next Generation Scientist Development Program 
    
Atsushi OHASHI and Manabu SUMIDA
    
9 2
                                      
Abstracts With support from the Japan Science and Technology Agency's Next Generation Scientist 
Development Program, we developed an educational program for junior high school students to develop 
leaders in the next generation of natural science. A total of 54 junior high school students have been 
educated for 3 years since 2013. These students showed higher motivation than the 1357 general junior 
high school students. In addition, five evaluation methods were used to evaluate students' abilities from 
four perspectives. Analysis of the results showed that students could be divided into three groups. 
  
Junior high school Students, Science Education 
OECD
(PISA)
(TIMSS)
 
( 2014)
PISA
TIMSS
( )
2015 (
2015)
6 3
2
2014
1 3 4
~
(
2014)
( 2016 2016)
TIMSS PISA
( 2014 2012)
( 2012)
(JST) 2008
( 2012)
( 2012 2012 2012)  
JST
 
8 19 4
( ) 2013
3 54
(Sumida&Ohashi 2015)
( )
3 / 9
( ) 6
20  
4
( 1)  
   
 30 4   
   
 
 
 4 4   
 15 4   
 
30
( 4)
( 1) 4
( 2)
 
 
 
 
 
1 
 
16 
 
2 
 
17 
 
3 
 
18 
 
4 
 
19 
 
5 
 
20 
 
6 
 
21 
 
7 
 
22 
 
8 
 
23 
 
9 
 
24 
 
10 25 
  
11 
 
26 
 
12 
 
27 
 
13 
 
28 
 
14 
 
29 
 
15 
 
30 
 
 
 
TA
4
( 3) ( 4-1 4-
2)  
 
  
A  
B  
C 
 
D  
 
2015 3
~
4
 
 
Lv. A B 
4 
3 
2 
1 
 
Lv. C D 
4 
3 
2 
1 
 
5 15
(
4) ( 1) 4
 
 
 
 
2013 3 (n = 54)
 
 
 
 
1 
 
9 
 
2 
 
10 
 
3 
 
11 
 
4 
 
12 
 
5 
 
13 
 
6 
 
14 
 
7 
 
15 
 
8 
 
  
(n = 20)
2 (n = 1357)
1
 
 
 
 
1
t ( )
73 (22 )
(5 12 (
1, 4, 5, 6, 7, 8, 14, 16, 17, 19, 21, 23) 1
10 (2, 9, 11, 13, 18, 20, 22, 24, 26, 29))
2
9
11
 
( 2) 2
3
4
5
1
 
 
 
 
3 t
( ) 5 (6 7 9 10 15)
5
9
10
15
~
 
 
2015
( 6) 5
6
1 1 (2015
1 27 20
) 7 8 9 ( 1
4 ( 1 3 )) )
9
( 8)
9 2 (2015 2
20 9 ) 9
3 9 ( 1 ( ) 2
( ) )
8 9
 
 
 
    
6 
DVD
LED  
2  
1  9 
( ) 
7 
 
10 
 
( ) 
11 
( ) 
 
  
8 
 
SSH  
R&D
( ) 
12 
 
GFP
 
1 
 
(JST
)  
(JST
)  
 
 
2 
 
 
3 
1
 
 
( ) 
 
 
 
9
12
2
 
 
( 7)  
 
   
2013  113  
 
2014   
2015 
 
( ) 
 
 
 
 
 
 
 
R&D  
 
  
  
  
 
 
( 2007)
(National Training 
Laboratories)
 
5 8
3 4
1 2
ICT
2014
2015
 
2014 (e-
ConeXion)
Web
 
 
5
( 8)
4
4
4  
 
 
 
 
  
~
 
( 5) 
 
15  
4  
 
 
( 4-1 4-2) 
TA 
4  
4  
 
  4  1  
  4   
 
 
4   
 
8 ( 9)
( 4)
15
3 4
4 100  
 
   
1 6 20  
 
DVD LED  
2 7 4   
3 8 8  
DNA  
4 8 25  
 
5 10 17  
 
6 11 17   
7 12 12  
 
8 1 9  
 
 
4 1
8
6 8
6
( 5)  
 
 
 
 
6
(
)
8
 
 
 
 
2015 (9 ) 3
2015
(9 ) (
100 ) 10
( )  
 
 
 
     
1 100 48 100 100 100 
2 94 63 90 90 100 
3 99 41 77 85 97 
4 98 55 73 90 88 
5 89 38 91 90 80 
6 97 37 70 90 83 
7 98 37 83 70 79 
8 92 63 86 60 100 
9 97 46 62 65 60 
 
 
 
(factor 1)
( )
(factor 2)
( )
0.565
3 ( 7)  
 
~
 
 
6 7
( 11)  
 
 
 
factor1 
 
Factor2 
 
 0.4 1.4 -0.3 1.4 1,2,8 
 -0.4 0.8 -1 0.7 
3,4,5, 
6,7 
 -2.4 0.5 9 
 
(
)
( ) 3
1 4
2
8
1
8
(Input)
(Output)
 
 
2013 3 JST
54
3
1357
 
4 ( 3) 5
( 8) 2015 (9
)
3 ( 11)
(factor1 = 0.04 factor2 = -0.22)
3
 
 
 
( JST )
JST
 
 
 
 
 
TA
(
)  
 
 
~
90


中学生の科学的能力を伸長させる科学者育成プログラムの開発 : 次世代科学者育成プログラムの評価

後藤, 潤子

66 2019 
 
                 
           
10
  
 
(n1marketing)
                                                       
Gender comparison of undergraduate choices among teen's
 Factor comparison of Internet survey results 
    
Atsushi OHASHI and Junko GOTO
    
9 2
                                      
10
10
LINE 15 19 (1051 )
 
2022
( 2017)
( B)
(
2019 )
( 2019)
10
愛媛大学教育学部紀要　第66巻　31~39　2019
10  
 
10
( 2015 1983
1984 2008 2009 2008 1997
1993 1994)
 
O’Dea (2018) STEM (Science, 
Technology, Engineering & Mathematics) 
OECD (
2016)
( 2014)
10
10
10
LINE
 
 
12
13
( 2)  
 
3 10 2
7 ( 4)
 
66 2019 
 
 
6358 1051
16.5
15 19 LINE
(LINE 2019) 1000
7
96.5 ( 5)  
LINE
(
6) 16
 
 ( ) ( ) 
 1014 96.5 
 15 1.1 
/  7 0.7 
 2 0.2 
( ) 1 0.1 
 12 1.1 
 
 ( ) (%) 
LINE  
 ( )  
 39 3.7 4.5 
 72 6.9 6.4 
 364 34.6 34.0 
 200 19 17.3 
 204 19.4 19.2 
 72 6.9 6.5 
 16 1.5 2.8 
 
 
84 8 
9.3 
 
10
 
 
12 /
13
(21 ) /
(15 )
 
10
(21 ) (11 )
(13 )
(12 ) (11 )
( 1)
y 0
愛媛大学教育学部紀要　第66巻　31~39　2019
10  
 
 
 
 
32
(13 )
(12 ) (11 ) 3
 
 
 ( ) ( )  
 31 27 
 
 
38 32 
 67 65 
 43 44 
 47 47 
 
 
58 60 
 16 14
 73 71 
 38 29 
 53 59 
 100 91 
72 60 
 
( 21 4 ) ( 6
12 )) ( 5 13 )
( 4 11 ) ( 0 5 ) 5
(
)
( 2016)
( 7)
 
 
( ) 100 
 
 
/
( 15 16 )
/
( 2)
15 3 19
1 /
1
30
1 (3 )
 
 
 
66 2019 
 
 
/ 2 (17 )
19
18
19
 
 
(21 ) (19 )
(16 )
(24 )
(20 )
(19 ) ( 3)  
 
 
 
(
) (
)
3
( 2018)
173 (32 )
18
23 (511
)
1 (4 )
4 (22 )
10 ( )
10
( )
 
 
( 18 25 )
( 4)  
 
 
 
愛媛大学教育学部紀要　第66巻　31~39　2019
10  
1
(13 )
(17 )
(11 )
(
( ))
 
 
( 5)  
 
 
 
( 41 )
( 17 24 )
( 13 )
(
3) 10
 
 
 
( 24 26 )
( 16
13 ) ( 12 18 ) (
15 16 )
( 6)  
 
 
 
( (2015) 2008a 2009b
(2018))
( 7 6 ) ( 9
7 ) (9 )
(2003)
66 2019 
 
10
 
 
 
 
( 54 60 )
( 7)
( 11 )
 
 
10
 
10
PISA
 
10
( )
10
 
( )
愛媛大学教育学部紀要　第66巻　31~39　2019
10  
4 (2003) 4
( ) 10
10
1 4
20
( ) 39
42
10
 
 
10
10
2017
2018
10
 
 
LINE
 
 
2019 6
 
 
 
 (2014)
648 84-93. 
(2018)
https://www.nistep.go.jp/archives/36394 (2019
8 19 )  
(2003)
4
. 
LINE (2019) LINE 2019 7
-9
https://www.linebiz.com/system/files/jp/downlo
ad/LINE20190709.pdf (2019 8 19 ) 
(2019)
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hpaa201901/detail/1418222.htm (2019 8
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66 2019 
 
(2017) 29
I 5 1
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er/h29/zentai/html/honpen/b1_s05_01.html 
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(1983b)
31(2) pp.157-162. 
(2016)  28  
  
 
(2019) 2019  
1997
26 pp.1-27  
(2008a)
16(2) pp.159-
170. (2009b)
17(2)
pp.208-219. 
(2008)
25 pp.97-
111. 
(1993)
41(3) pp.358-
364. 
(1994)
15 pp.20-
29. 
愛媛大学教育学部紀要　第66巻　31~39　2019



10代の進路選択におけるジェンダー比較 : インターネット調査による要因比較

馬場, ゆかり

保健体育教員養成のための衛生学・公衆衛生学 -熱中症予防を中心として-

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