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Étude de l’impact de la protéine PRAF2 dans la translocation du récepteur delta opioïde à la membrane
No full textActuellement, les effets indésirables associés à l’utilisation des opioïdes sont à la base de la recherche d’alternatives pour le soulagement de la douleur chronique. En effet, le développement de tolérance, de dépendance, de dépression respiratoire et de constipation est une part importante du problème. Dans les dernières années, la recherche s’est tournée vers des récepteurs alternatifs à MOPr (récepteur aux opioïdes de type mu) comme KOPr (récepteur aux opioïdes de type kappa) et DOPr (récepteur aux opioïdes de type delta). D’ailleurs, DOPr s’est avéré être une cible plus appropriée considérant qu’on lui attribue des vertus anxiolytique, antidépressive, neuro- et cardioprotectrice. Cependant, dans des conditions normales, l’activation de DOPr ne s’accompagne que par des effets analgésiques modestes, ce qui serait dû à sa localisation majoritairement intracellulaire. Considérant qu’il a été montré que son effet analgésique était augmenté lorsque le récepteur est à la membrane plasmique, il est donc important de comprendre les mécanismes qui régulent ce phénomène. Jusqu’à présent, quelques études se sont penchées sur le protéome de DOPr. Elles ont permis d’isoler plusieurs interacteurs dont des protéines déjà impliquées dans le routage protéique de DOPr telles que les petites protéines G, COPI (Coatomer protein complex 1) et la calnexine. Ces études ont aussi permis d’identifier de nouvelles protéines faisant partie de l’interactome de DOPr comme PRAF2 (Prenylated Rab acceptor domain family member 2). PRAF2 est une petite protéine membranaire reconnaissant par l’intermédiaire de son domaine PRA1 (Prenylated Rab acceptor domain) les Rabs prénylés. De plus, elle a été impliquée dans le routage de RCPGs (Récepteurs couplés aux protéines G), soient CCR5 (CC chemiokine receptor 5) et GABAB (Gamma-aminobutyric acid receptor B). Il a été montré que ces récepteurs étaient retenus à l’intérieur des cellules par PRAF2.
Basé sur ces connaissances, ce projet a permis de confirmer l’existence d’une interaction entre PRAF2 et DOPr par co-immunoprécipitation et leur co-localisation par microscopie confocale a été mise en évidence dans les cellules HEK293 (Human embryonic kidney cells). Nos résultats suggèrent qu’une surexpression marquée de PRAF2 permet de diminuer proportionnellement la présence de DOPr à la surface membranaire. Ceci suggère un effet direct de rétention de PRAF2 sur DOPr. De façon intéressante PRAF1et PRAF3, deux autres membres de la sous-famille des PRAF ne semblent pas exercer d’effet de rétention intracellulaire sur DOPr. Des essais de type « GST-pulldown » et de co-immunoprécipitation n’ont pas permis de déterminer, à ce jour, la séquence impliquée dans l’interaction entre DOPr et PRAF2.
En conclusion, PRAF2 jouerait un rôle dans la rétention intracellulaire de DOPr. Leur colocalisation supposerait une interaction, mais les domaines impliqués restent à être identifiés. PRAF2 semble être une cible prometteuse dans la compréhension du routage de DOPr et le développement de thérapies efficaces impliquant DOPr
De-escalation of severe asthma therapy : do we wean the biologic or the inhaler first?
Get PDFAbstract : "Asthma is a chronic respiratory disease affecting approximately 10% of Canadians. The disease is recognized by the presence of classical symptoms (dyspnea, wheezing, chest tightness, cough, and sputum), combined with objectively measured variable airflow obstruction. However, the simplicity of this definition overlooks one of the driving features of severe disease, type-2 inflammation, which is the single most treatable immune process. Over the past two decades, research has redefined asthma as a heterogeneous disease, recognizing type-2 inflammation as a prevalent, measurable, and treatable pathway. In clinical settings, the type-2 inflammatory phenotype is identified by the presence of increased blood/sputum eosinophils and/or elevated levels of exhaled nitric oxide (FeNO). With severe disease, this immune pathway remains active and is otherwise suppressed by corticosteroids in over 90% of patients. Indeed, the cornerstone of asthma therapy–inhaled corticosteroid and biologics–primarily functions by suppressing type-2 inflammation, with a failure to suppress this pathway being associated with adverse outcomes and, most frequently, necessitates the use of biologics. The approval and use of six monoclonal antibodies to treat people with severe asthma have led to extraordinary benefits for patients. The currently approved biologics include omalizumab, which targets immunoglobulin (Ig)E; mepolizumab, reslizumab, and benralizumab, which target interleukin (IL)-5/5receptor(R), and finally, dupilumab and tezepelumab, which target IL-4R and thymic stromal lymophoietin (TSLP), respectively. Although omalizumab was primarily trialled in moderate allergic asthma, the latter five biologics (anti-IL-5/5R, anti-IL-4R, and anti‑TSLP) have shown marked efficacy in severe asthma. These biologics have achieved a 50% reduction in annual severe asthma attack rates over placebo, a 50% reduction in the need for maintenance oral corticosteroids (OCS) in three of the biologics, and significant improvements in lung function and symptom scores. The benefits are most pronounced in patients with high type‑2 inflammation, with approximately 30% of these patients achieving near-normalization of asthma parameters, an endpoint referred to as ‘remission’. Interestingly, the move toward remission has introduced a novel goal of therapy: avoiding high-dose inhaled corticosteroids (ICS). Conversely, the astronomical cost of biologics has led clinicians to suspect that life-long therapy with these drugs may not be necessary for everyone, and may not be financially sustainable for societies. Thus, in this new era of asthma treatment, which allows for disease remission with biologics, the pressing question arises: should we wean off the biologic or the inhaler first? [...]"
Recent contributions to the literature focusing on actors and their legal socialization to understand different approaches to international dispute mechanisms
No full text« Le rôle des individus dans l’évolution de l’architecture du mécanisme de règlement des différends entre investisseurs et États (RDIE) fait l’objet d’un intérêt grandissant dans la recherche en droit interna-tional économique. Dépassant les approches s’intéressant strictement à l’évolution du droit, ce courant émergent de la recherche offre les clefs nécessaires pour faire la lumière sur le fonctionnement des institutions et les rapports qui existent entre les différents acteurs du RDIE, une réalité parfois négligée par la doctrine juridique conventionnelle. Cette recension s’intéresse à deux articles contribuant à ce courant rédigés par Anthea Roberts (Australian National University) et Taylor St John (University of St Andrews et University of Oslo). [...]
Les polycrises : une nouvelle réalité internationale?
Get PDFSi la notion de polycrise est devenue à la mode et est de plus en plus mobilisée dans la littérature scientifique, celle-ci est assez peu souvent décortiquée et réfléchie dans son opérationnalisation. Ce numéro spécial s’inscrit comme l’un des premiers efforts collectifs réalisés par le Laboratoire interdisciplinaire de recherche sur les risques et les crises (LIRIC) depuis son lancement. Par les contributions de personnes étudiantes, ce numéro vise à amorcer des réflexions sur le concept de polycrise dans les milieux universitaires et au sein de la francophonie. Cette introduction présente le contexte d’émergence de la notion, ainsi que ses récents développements, pour poursuivre avec les objectifs et les apports des contributions étudiantes. Enfin, quelques pistes sont esquissées pour poursuivre les réflexions autour de la polycrise
Decoding human energy dissipation mechanisms for performance in cold environnements and therapeutic use
No full textAu cours des dernières années avec la redécouverte du tissu adipeux brun actif chez l’humain adulte, de nombreuses personnes ont vanté les mérites des expositions au froid sur plusieurs aspects physiologiques et psychologiques. Bien que le tissu adipeux brun ainsi que le muscle squelettique soient deux tissus thermogéniques qui jouent un rôle important dans le maintien de la température corporelle et de la balance énergétique, plusieurs éléments demeurent à être démystifiés. Cette thèse présente deux différentes approches à travers deux projets distincts dans le but de mieux comprendre les mécanismes de thermorégulation mis en place chez l’humain. Le premier projet examine l'interaction entre la thermogenèse frissonnante des muscles squelettiques et la thermogenèse non frissonnante des tissus adipeux (brun et blanc) chez des individus en bonne santé, hommes et femmes, en fonction de deux niveaux d'intensité de températures moyennes de la peau. Ce projet a permis de mettre en évidence que la production de chaleur corporelle totale est principalement régulée par le frissonnement des muscles squelettiques, et que ce phénomène est modulé en fonction de l’intensité du stress thermique appliqué. Contrairement aux anciennes croyances, les tissus adipeux quant à eux ne seraient pas activés de façon linéaire, en fait sa capacité serait active ou inactive et ne serait pas influencée par le degré du refroidissement. De plus, ce projet a permis d’établir une différence entre les sexes, où les femmes ont une intensité de frissonnement étant plus élevée que chez l’homme lors d’une exposition plus froide, et ce, en engageant préférentiellement les muscles du bas du corps. Le deuxième projet visait à stimuler la thermogenèse du tissu adipeux brun en administrant une dose suprathérapeutique de mirabegron, un agoniste du récepteur β3-adrénergique, seul ou en coadministration avec le bisoprolol, un antagoniste du récepteur β1-adrénergique. L’objectif était de réduire les effets cardiovasculaires du mirabegron tout en favorisant l'activation des récepteurs β2- et β3-adrénergiques. L’emploi d’un stress pharmacologique combiné du mirabegron et du bisoprolol a bel et bien diminué les effets cardiovasculaires du mirabegron, cependant à la dose utilisée, le bisoprolol a également diminué la thermogenèse, la lipolyse et la captation de glucose du tissu adipeux brun. Ensemble, les recherches présentées dans le cadre de cette thèse révèlent de nouvelles connaissances sur la thermophysiologie chez l’humain.Abstract: In recent years, with the rediscovery of active brown adipose tissue in adult humans, many people have promoted the physiological and psychological benefits of cold exposure. Although both brown adipose tissue and skeletal muscle are thermogenic tissues that play an important role in maintaining body temperature and energy balance, there is still much to be demystified. This thesis presents two different approaches through two distinct projects, with the aim of gaining a better understanding of thermoregulatory mechanisms in humans. The first project investigated the interaction between shivering thermogenesis in skeletal muscle and nonshivering thermogenesis in adipose tissue (brown and white) in healthy men and women at two intensities of mean skin temperature. This project demonstrated that whole-body heat production is primarily mediated by skeletal muscle shivering, and that shivering is modulated according to the intensity of cold stress applied. Contrary to long-held beliefs, adipose tissue, for its part, is not linearly activated; in fact, its capacity is either active or inactive and is not influenced by the degree of cooling. In addition, this project identified a sex difference, with women having a higher shivering intensity than men during colder exposure, and preferentially recruiting the muscles of the lower body. The second project involved activating brown adipose tissue thermogenesis with a supratherapeutic dose of mirabegron, a β3-adrenergic receptor agonist, alone or in co-administration with bisoprolol, a β1-adrenergic receptor antagonist, to decrease the cardiovascular effects of mirabegron while increasing β2- and β3-adrenergic receptor activity. The use of combined pharmacological stress of mirabegron and bisoprolol did attenuate the cardiovascular effects of mirabegron, however, at the dose used, bisoprolol also reduced thermogenesis, lipolysis and glucose uptake of brown adipose tissue. Altogether, the research presented in this thesis reveals new insights into human thermophysiology
Étude de la relation entre la variation phonologique topolectale et la production d’erreurs orthographiques en français
Get PDFCe mémoire évalue l’impact de la variation diatopique sur l’acquisition de l’orthographe auprès de deux groupes de sujets comparables. Les membres de ceux-ci sont du même âge et ont un niveau de scolarité équivalent, mais se distinguent par leur variété de français. D’un côté, ce sont des locuteurs sherbrookois (Québec) et de l’autre, des locuteurs wolkrangeois (sud de la Belgique). La plus grande différence entre les deux groupes, outre la distance géographique, concerne le système vocalique des locuteurs. Le deuxième groupe présente un phénomène de neutralisation de certaines oppositions vocaliques. Nous cherchons donc à vérifier si les locuteurs des deux groupes commettent autant d’erreurs orthographiques et du même type. Pour ce faire, les participants à notre enquête ont répondu à un questionnaire électronique basé sur une même liste de mots. Les répondants n’ont accès qu’à des stimuli audio : ils entendent la prononciation des mots dans leur variété et doivent choisir l’orthographe appropriée parmi un choix de réponse. Comme chaque groupe de sujets établit des associations phonie-graphie différentes, les locuteurs québécois semblent être avantagés étant donné leur système vocalique plus riche, sans processus de neutralisation. Les résultats le confirment : les participants sherbrookois ont mieux performé pour une forte majorité du corpus. Ce mémoire montre l’influence de la phonologie dans la mise en place des relations phonie-graphie, impact qui est modeste mais notable. Parmi les autres facteurs pertinents, la fréquence lexicale subjective des mots semble également jouer un rôle important
Response and remission in asthma with tezepelumab: overlapping concepts informing on type-2 inflammatory-dependent treatment effects
Get PDFAbstract: We believe the interpretation that baseline biomarkers such as blood eosinophil count (BEC) and fractional exhaled nitric oxide (FENO ) are more predictive of response than remission may be misleading. In practice, response and remission represent a continuum: from “no response” through “response” and then “remission” [4]. Using data from their tables 1 and S1, we calculated univariable odds ratios, which suggest that both BEC and FENO predict response and remission to similar extents (figure 1). We also re-analysed their table 3 using chi-square tests for trend. These showed no significant differences in trends for BEC (p=0.26) or FENO (p=0.58) between patients achieving response versus remission, indicating comparable associations. Without access to individual-level data, we could not analyse biomarkers continuously, but the reported medians suggest minimal differences. Could the authors clarify the statistical methods behind their conclusions
Manipuler les cartes pour motiver des révisions de code de qualité par les pairs : une approche ludique basée sur un jeu de cartes
Get PDFAbstract : Peer Code Review (PCR) is a key practice in Computer Science (CS) education, yet students often struggle to provide meaningful feedback. Self-Determination Theory (SDT) highlights the importance of competence, autonomy, and relatedness in sustaining intrinsic motivation, but traditional peer review methods often fail to support these needs. This study explores Game-Based Learning (GBL) as an alternative approach to increasing intrinsic motivation and feedback quality in CS PCR. Using a mixed-methods, quasi-experimental design, 42 third-year CEGEP-level CS participated in PCR before engaging in a card-based game intervention rooted in the game design theory of meaningful play. In-game resources were tied to prior feedback quality, creating a competitive incentive structure. A Wilcoxon Signed-Rank test assessed feedback improvements, while pre- and post-test results measured changes in motivation using independent t tests. Additionally, a thematic analysis of open-ended responses revealed student perspectives on motivation and game design. Results indicate a significant pre-post increase in feedback quality (p=0.03,N=37) and autonomy (p=0.01,N=39), but not competence or relatedness. These findings contribute to research on GBL in CS education, highlighting its potential to enhance student motivation and learning outcomes in PCR settings. This study suggests that GBL can be an effective strategy for promoting higher motivation with peer feedback in technical disciplines. By embedding academic effort into playful systems, educators may cultivate more motivated learners, especially in peer-driven learning environments.La révision de code par les pairs (RCP) est une pratique clé dans l’enseignement de l’informatique, mais les étudiant·e·s éprouvent souvent des difficultés à fournir une rétroaction significative. La théorie de l’autodétermination (TAD) met en évidence l’importance de la compétence, de l’autonomie et du lien social pour maintenir une motivation intrinsèque, mais les méthodes traditionnelles de révision par les pairs ne soutiennent pas toujours efficacement ces besoins. La présente étude explore l’apprentissage par le jeu (Game-Based Learning, GBL) comme approche alternative pour accroître la motivation intrinsèque et améliorer la qualité des rétroactions en contexte de RCP. À l’aide d’un devis quasi expérimental à méthodes mixtes, 42 étudiant·e·s de troisième année en informatique au niveau collégial (CÉGEP) ont participé à une activité de RCP, avant de prendre part à une intervention sous forme de jeu de cartes, ancrée dans la théorie du jeu signifiant (meaningful play). Dans ce jeu, les ressources disponibles étaient liées à la qualité des rétroactions précédentes, instaurant une structure incitative compétitive. Un test des rangs signés de Wilcoxon a permis d’évaluer les améliorations des rétroactions, tandis que des tests t indépendants ont été utilisés pour mesurer les changements de motivation à partir de tests pré- et post-intervention. De plus, une analyse thématique des réponses ouvertes a permis de dégager les perceptions des étudiant·e·s quant à leur motivation et à la conception du jeu. Les résultats indiquent une augmentation significative de la qualité des rétroactions (p = 0,03,N = 37) et du sentiment d’autonomie (p = 0,01,N = 39), mais pas de la compétence ni du lien social. Ces résultats contribuent aux recherches sur le GBL en éducation informatique, en soulignant son potentiel pour renforcer la motivation des étudiant·e·s et améliorer leurs apprentissages dans des contextes de RCP. Cette étude suggère que le GBL peut constituer une stratégie efficace pour favoriser une motivation accrue à l’égard de la rétroaction entre pairs dans les disciplines techniques. En intégrant l’effort académique dans des systèmes ludiques, les enseignant·e·s peuvent favoriser l’engagement des apprenant·e·s, notamment dans les environnements d’apprentissage collaboratif
Les pratiques déclarées d’enseignement et d’évaluation de l’oral intégrant la différenciation pédagogique de personnes enseignant le français au secondaire
Get PDFDans un contexte où l’oral est souvent moins planifié que la lecture et l’écriture et où la diversité des élèves impose des ajustements pédagogiques, cette recherche s’inscrit dans une volonté de mieux comprendre les pratiques actuelles en enseignement et en évaluation de l’oral en classe de français au secondaire et le rôle qu’y joue la différenciation pédagogique. Trois sous-objectifs y sont associés : 1) recenser ces pratiques à l’aide d’un questionnaire en ligne; 2) analyser les stratégies différenciées mises en place par les personnes enseignantes; 3) créer un répertoire de pratiques différenciées en enseignement et en évaluation de l’oral. Cet essai s’ouvre sur une introduction qui présente le point de départ de cette recherche, suivie de la problématique. Ensuite, le cadre de référence est présenté, avec une définition des notions clés telles que la compétence à communiquer oralement et ses composantes, ainsi que la différenciation pédagogique et ses caractéristiques. Cette section met en lumière l’importance de repenser l’enseignement de l’oral en tenant compte de la diversité des élèves. Cette recherche est particulièrement pertinente, car peu d’études ont exploré le lien entre l’enseignement de l’oral et la différenciation pédagogique au secondaire. Puis, la méthodologie adoptée pour répondre à la question de recherche est exposée. Une approche qualitative a été privilégiée à travers la collecte de données par questionnaire en ligne auprès de personnes enseignantes du secondaire de la province. L’analyse des réponses constitue la partie suivante. Elle met en évidence les activités les plus fréquemment utilisées de même que les stratégies de différenciation. Cette analyse montre que plusieurs formes de différenciation sont déjà présentes dans les pratiques, même si leur systématisation reste variable. Les axes typologiques jumelés aux données recueillies ont permis d’identifier des catégories récurrentes qui ont servi à structurer le répertoire de pratiques, enrichi par des références théoriques. Enfin, le dernier chapitre propose un répertoire structuré de pratiques différenciées en lien avec la compétence orale, volet production. Chaque activité y est présentée dans un tableau uniformisé. Ce répertoire se veut un outil clé en main, ancré dans la réalité des personnes enseignantes de français au secondaire
L'algorithme ADAPT-Clifford pour la résolution du problème NAE3SAT
Get PDFCertains problèmes d’informatique sont d’une complexité plus élevée que d’autres. Cependant, il est possible que la mécanique quantique offre un avantage dans leur résolution grâce à l’information quantique. Dans cette période où les appareils quan- tiques ne permettent pas l’exécution d’algorithmes purement quantiques faute d’un nombre suffisant de qubits fiables, la recherche se tourne vers les simulations clas- siques de systèmes quantiques et les algorithmes d’inspiration quantique. Cette der- nière catégorie comprend l’algorithme ADAPT-Clifford, qui a été écrit en réponse aux circuits solutions proposés par la simulation classique d’un algorithme variationnel quantique pour la résolution d’un problème d’optimisation NP-difficile. Étant donné qu’il ne fait usage que de circuits stabilisateurs, ADAPT-Clifford a une complexité temporelle et spatiale avantageuse, tout en reposant sur l’intrication et l’interférence destructive. L’objectif de cette étude d’ADAPT-Clifford est donc d’approfondir la com- préhension des contributions de ces deux ressources quantiques aux performances de l’algorithme. Dans cette optique, ce mémoire présente nos résultats pour la résolu- tion d’un problème de décision NP-complet, le problème NAE3SAT, avec l’algorithme ADAPT-Clifford afin de caractériser les performances de l’algorithme et statuer sur sa nature locale