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Neurofilamente als Biomarker bei autoimmun-entzündlicher und nicht entzündlicher Polyneuropathie
No full textIn der Diagnostik immunvermittelter Polyneuropathien (PNP) stehen klinische und elektrophysiologische Befunde im Vordergrund; für die chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) gelten die Kriterien der European Academy of Neurology/Peripheral Nerve Society (EAN/PNS). Ein validierter Biomarker für immunvermittelte Polyneuropathien steht bislang nicht zur Verfügung. In dieser retrospektiven Studie wurde untersucht, ob Serum-Neurofilament-Leichtketten (sNfL) als diagnostischer und differenzialdiagnostischer Biomarker zur Abgrenzung immunvermittelter von nicht-immunvermittelter PNP geeignet sind und wie sNfL mit klinischen Parametern im Verlauf zusammenhängt. Eingeschlossen wurden 50 Patienten mit immunvermittelter PNP, 53 Patienten mit nicht-immunvermittelter PNP sowie 96 Kontrollpersonen. sNfL wurde mittels Ella-Mikrofluidik-Plattform quantifiziert. Die klinische Beurteilung erfolgte u. a. mit dem Ulmer CIDP-Score (inkl. MRC-Score und Pallästhesie/Vibrationsempfinden). Patienten mit immunvermittelter PNP wiesen höhere mediane sNfL-Werte als Kontrollen auf (p<0,001); ebenso waren sNfL-Werte bei nicht-immunvermittelter PNP im Vergleich zu Kontrollen erhöht (p<0,001). Zudem lagen sNfL-Werte bei immunvermittelter PNP höher als bei nicht-immunvermittelter PNP (p=0,007). Im Follow-up (3–13 Monate) zeigte sich in der Gesamtgruppe ein leichter Rückgang des medianen sNfL-Werts (sNfL-1) von 42,1 pg/ml auf 33,2 pg/ml; in einer geschlechtsspezifischen Subgruppenanalyse war die Abnahme bei weiblichen Patienten statistisch signifikant (p=0,003). Der CIDP-Score zeigte von Baseline zu Follow-up eine nicht signifikante Abnahme. In der Langzeitbeobachtung ergaben sich insgesamt keine statistisch signifikanten Unterschiede der sNfL-Werte und CIDP-Scores über die Messzeitpunkte hinweg; zudem bestand keine Korrelation zwischen Ausgangs-sNfL und CIDP-Score oder Krankheitsdauer. Zusammenfassend sprechen die Ergebnisse dafür, dass sNfL ein potenziell nützlicher Biomarker zur Unterstützung der Diagnose und Differenzialdiagnose zwischen immunvermittelter und nicht-immunvermittelter PNP sein kann
Application of STED super-resolution optical microscopy in biomedical studies
No full textSuper-Resolution Microscopy allows to resolve fluorescently labeled structures at the nanometer scale and has revolutionized fluorescence microscopy. The first diffraction-unlimited optical microscopy technique presented was Stimulated Emission Depletion (STED) super-resolution optical microscopy. In STED microscopy, the resolution limit of a laser scanning confocal microscope is tackled by reducing the effective Point Spread Function (ePSF) by switching fluorescing areas into different states. Hence, previously unattainable scales below 250 nm are now observable and STED microscopy can be applied to any field of modern (life) sciences. In this regard, I utilized STED microscopy to capture super-resolved images and, based on these images, I conducted quantification analyses as well as interpretation. Thereby, I enlightened various biomedical open questions concerning (i) the use of Virus-Imprinted Polymers (VIPs) for selective virus recognition, (ii) the application of Antimicrobial Peptides (AMPs) in the context of tuberculosis treatment and (iii) the mode of action of bacterial AB-type exotoxins.
Virus-Imprinted Polymers (VIPs) are promising virus-capturing candidates for manifold areas of application, e.g. laboratory-scale virus purification or decontamination scenarios. Using STED microscopy, ex cellula virus imaging at VIPs
allows clear sub-diffraction image captures as no cellular background disturbs the measurement. We were the first to provide visible proof that target virus selectively rebound to VIPs, whereas off-target virus did not.
Not only viruses but also other health-relevant species, such as Mycobacterium tuberculosis (Mtb), demand attention. Mtb causes a life-threatening airborne infectious disease, namely tuberculosis. In the treatment of tuberculosis, the use of endogenous Antimicrobial Peptides (AMPs), such as LL-37 or Gran1, constitute a promising additive. But the underlying AMP–pathogen interplay remains unclear. Therefore, STED super-resolution microscopy was utilized to monitor the localization of respective AMPs at Mtb extra– and intracellularly. For sufficient antimicrobial activity, relatively high concentrations (µM range) of AMPs must be applied. To circumvent this, targeted delivery of AMPs across biological barriers can be considered. However, targeted delivery of peptides across biological barriers is still a major challenge. Therefore, the natural ability of bacterial AB-type exotoxins to deliver their toxic subunit across biological barriers into cells provides an excellent starting point for (i) investigating the underlying mode of action and (ii) generating non-toxic modular delivery systems. In this context, STED microscopy was used to observe two selected exotoxins in terms of cell binding and internalization: C3 protein exotoxin from Clostridium botulinum (C3bot) and Diphtheria Toxin (DT). With respect to C3bot, we identified a novel type of target cells. Furthermore, the functionality of a non-toxic C3bot variant was extended to attach desired cargo molecules using click chemistry. For DT, mutational analysis and subsequent sub-diffraction studies using STED super-resolution optical microscopy extended the current knowledge of the functions of individual domains.
All together, this cumulative thesis at hand emphasizes the broad biomedical applicability of STED microscopy and its value to get new insights
The role of C5a in induction and function of myeloid-derived-suppressor-cells in the context of blunt chest trauma in mice
No full textSevere trauma induces a systemic inflammatory response that is frequently followed by prolonged immunosuppression, increasing susceptibility to secondary complications. Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) are key mediators of trauma-induced immune dysfunction; however, the mechanisms regulating their induction and function remain incompletely understood. The complement anaphylatoxin C5a is rapidly generated after trauma and exerts potent immunomodulatory effects.
The aim of this study was to investigate whether C5a/C5aR1 signaling regulates the expansion and immunosuppressive function of MDSCs following experimental blunt chest trauma (Txt) in mice. A murine trauma model was used to analyze trauma-induced MDSCs in vivo in the presence or absence of pharmacological C5aR1 inhibition. In parallel, bone marrow–derived MDSCs were generated in vitro in the presence of recombinant C5a to assess its effects on MDSC differentiation and phenotype.
Trauma induced a marked expansion of MDSCs associated with enhanced suppression of T-cell proliferation. In vitro exposure to C5a altered the expression of immunosuppressive molecules in MDSCs but did not affect their suppressive capacity. In contrast, in vivo inhibition of C5aR1 after trauma significantly reduced MDSC-mediated T-cell suppression and modulated post-traumatic T-cell cytokine responses.
In conclusion, these findings indicate that C5a/C5aR1 signaling contributes to trauma-induced immunosuppression primarily in vivo by regulating the suppressive function of MDSCs. Targeting the C5a–C5aR1 axis may represent a potential strategy to attenuate post-traumatic immune dysfunction
Validierung und Implementierung eines kontaktlosen radiofrequenzbasierten Schlafmonitors im häuslichen Umfeld chronisch kranker Lungenpatienten zur langfristigen Atemfrequenzüberwachung
No full textAtemfrequenzmessungen stellen einen vielversprechenden Ansatz im Langzeitmanagement chronischer Erkrankungen dar – insbesondere bei der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD). Ziel dieser Studie war die Validierung sowie die Untersuchung von Akzeptanz und Anwendbarkeit eines radiofrequenzbasierten, kontaktlosen Schlafmonitors (CSM) in der natürlichen häuslichen Umgebung von Patienten mit chronischer Lungenerkrankung.
Im Rahmen einer prospektiven Beobachtungsstudie wurden über einen Zeitraum von sechs Monaten insgesamt 19 Patienten mit nicht-invasiver Beatmung (NIV) sowie zusätzlich sieben Patienten mit invasiver Beatmung (IMV) mit dem CSM ausgestattet. Die Hauptindikation zur NIV-Therapie war eine COPD. Die Validierung des Systems im nicht-klinischen Setting erfolgte über einen Vergleich der vom CSM erfassten Atemfrequenzwerte mit den Referenzwerten der Beatmungsgeräte. Akzeptanz und Praktikabilität des CSM wurden mittels eines strukturierten Fragebogens evaluiert. Zudem wurden während der Studienphase auftretende COPD-Exazerbationen retrospektiv im Hinblick auf damit assoziierte Veränderungen der Atemfrequenz analysiert.
Der mittlere absolute Fehler (MAE) für die mediane Atemfrequenz zwischen dem CSM und den NIV-Geräten betrug über 2326 Nächte 0,78 (± 1,96) Atemzüge pro Minute (brpm). Der MAE zwischen dem CSM und den IMV-Geräten lag bei 0,12 brpm (± 0,52) über 215 Nächte. Das kontaktlose Sensorsystem wurde von den meisten Patienten gut akzeptiert und als praktikabel bewertet. Im Rahmen dokumentierter COPD-Exazerbationen waren bereits beschriebene Atemfrequenzveränderungen erkennbar, wobei das Studiendesign keine belastbare Ableitung prädiktiver Regeln erlaubte. Darüber hinaus wiesen insbesondere die NIV-Patienten mit COPD eine schlechte Schlafqualität sowie eine eingeschränkte gesundheitsbezogene Lebensqualität auf.
Diverse Ansätze zur telemedizinischen Betreuung von chronisch kranken Patienten werden verfolgt. In Bezug auf die COPD konnten in verschiedenen Studien vielversprechende Ergebnisse erreicht werden, die darauf hindeuten, dass gewisse Patienten von einer solchen Betreuung profitieren würden. Dennoch hat sich bisher keine der untersuchten Technologien oder der entwickelten Regeln für ein langfristiges telemedizinisches Behandlungskonzept der Patienten etabliert. Reviews und Metaanalysen zeigen heterogene Ergebnisse im Hinblick auf Hospitalisierungsrate, Lebensqualität, Sterblichkeit, Gesundheitskosten und Wirksamkeit im Allgemeinen. Vor dem Hintergrund der stetigen Weiterentwicklung telemedizinischer Möglichkeiten und der zunehmenden Offenheit des Gesundheitswesens für solche Ansätze ist eine fortdauernde Prüfung und differenzierte Neubewertung dieser Technologien und Versorgungskonzepte notwendig.
Das untersuchte kontaktlose System erwies sich als grundsätzlich geeignet für die Langzeiterfassung der nächtlichen Atemfrequenz im häuslichen Umfeld, wobei allgemein gültige Genauigkeitsstandards für diese Form des Langzeit-Monitorings derzeit noch nicht existieren. Die vorliegenden Ergebnisse zur Messgenauigkeit, Akzeptanz und Praktikabilität des CSM können als Grundlage für weiterführende, größer angelegte Studien mit dieser Technologie dienen, um eine valide Aussage über den Nutzen eines kontaktlosen Telemonitorings im Langzeitmanagement chronischer Erkrankungen – insbesondere der COPD – treffen zu können
Establishment of an in vitro model of the alveolar-capillary barrier to study cellular and molecular mechanisms of acute respiratory distress syndrome
No full textThe acute respiratory distress syndrome (ARDS) is a severe pulmonary disease characterised by progressing lung damage and impaired ability to breathe and is associated with high morbidity and mortality. Until now there are very limited, strictly symptomatic treatment options, which do not target the underlying pathophysiological mechanisms. Even though many attempts have been undertaken to develop a targeting pharmacological treatment, no such treatment is available so far. ARDS can be triggered by either direct and/or indirect damage to the alveolar-capillary barrier. Clinical studies, in vivo as well as in vitro experiments could identify various cell types as well as signalling pathways which are involved in the development and progression of ARDS. Even though there has been extensive research on ARDS, a conclusive understanding of the disease is still lacking and further research is necessary to untangle crucial underlying molecular mechanisms leading to the development of an effective pharmacological treatment which is not solely symptomatic. It could be shown that inflammatory signalling and immune cells like macrophages and neutrophils play an important role in ARDS development and progression. Up until now, no in vitro model is available which incorporates all relevant cells types and additionally gives the possibility to study migration of immune cells. Therefore, the aim of this thesis was to establish a human in vitro model of the alveolar-capillary barrier which consists of epithelial and endothelial cells as well as macrophages and neutrophils with the possibility of neutrophil migration. Various cells, cell culture media and seeding strategies were investigated to establish a stable alveolar-capillary barrier model with an air-liquid interface. For the epithelial layer human Alveolar Epithelial Lentivirus immortalized (hAELVi) cells were selected and for the endothelial layer human Microvascular Endothelial Cells (huMECs) were chosen. The use of cell culture inserts with a pore size of 3 μm allows the migration of the immune cells through the in vitro barrier. For integrating immune cells, polymorphonuclear cells (PMNs) were isolated from human peripheral blood and monocytes were isolated from human buffy coat and further differentiated to macrophages. The tightness of the established co-culture of epithelial and endothelial cells was demonstrated by transcellular electrical resistance measurements. The mono-layer formation of both cell types has been shown by fluorescence imaging. Migration of PMNs through the huMEC layer could be demonstrated in preliminary results while migration through the hAELVi layer could not be shown. Further, it could be shown that macrophages are able to increase the barrier permeability of hAELVi cells and even more in combination with PMNs in a direct co-culture. PMNs alone do not produce this effect on the hAELVi barrier. Furthermore, it could be demonstrated that purinergic signalling plays a role in the integrity of a hAELVi barrier, that lipopolysaccharide (LPS)/interferonγ(IFNγ)-mediated reduction of the barrier integrity is P2Y2 dependent and that the barrier is susceptible to hypoxia. Even though a reduction of barrier integrity was shown within normoxic conditions in an air-liquid interphase culture upon stimulation with LPS/IFNγ, the effect did not represent a barrier damage defined within this thesis as having TER values of below 40 Ω · cm 2 (barrier break-down) or below 100 Ω · cm 2 (leaky barrier). Such levels could be reached within experiments under hypoxic conditions or under liquid-liquid interphase conditions. Even though there are some limitations of the established model, such as the lack of mechanical assays, this model can be further developed and used to gain understanding of the complex underlying mechanisms of ARDS, including the impact of immune cells
Analyse der anatomischen Variationen der akzessorischen Foramina des Canalis sinuosus und deren mögliche Rolle bei postoperativen Beschwerden nach Implantation in der Prämaxilla mittels dreidimensionaler radiographischer Bildgebung
No full textDer im Bereich der Prämaxilla gelegene Canalis sinuosus weist sehr oft akzessorische Kanäle palatinal der mittleren und lateralen Schneidezähne auf. Aufgrund gehäuft vorkommender Fallberichte zu postoperativen Komplikationen nach chirurgischen Eingriffen im anterioren Oberkiefer liegen auch diese verhältnismäßig kleinen anatomischen Strukturen im Zentrum aktueller Untersuchungen. Im ersten,
deskriptiven Teil dieser Studie lag der Fokus auf der Bestimmung der Anzahl, der Lage und der Ausdehnung von begleitenden Foramina des Canalis sinuosus anhand der Datensätze von 210 Patienten. Daran schlossen sich im zweiten Abschnitt Messungen der Abstände zu den benachbarten Zähnen – bei Zahnlosigkeit zur bukkalen Knochenkortikalis – beim gleichen Patientenkollektiv an. Zuletzt war das Ziel im dritten, explorativen Studienteil, eine Größendynamik der akzessorischen Foramina bei 10 Patienten zu untersuchen und zu beschreiben. Für diese Analyse wurden studienunabhängig angefertigte dreidimensionale Tomographieaufnahmen aus dem Zentrum für Zahnmedizin Prof. Dr. Schnutenhaus Medizinisches Versorgungszentrum GmbH in Hilzingen verwendet. Erstellt wurden die Röntgenbilder mithilfe eines Gendex GX-CB500TM mit einer Auflösung von 0,2 Voxel. Zur Vermessung der Datensätze kam dabei das für die medizinische Diagnostik zertifizierte Programm Osirix MDTM zum Einsatz. In dieser Untersuchung konnten mit einer Prävalenz von 97 % akzessorische Foramina sehr häufig nachgewiesen werden, womit man klar von einer anatomischen Struktur und nicht lediglich einer Variante ausgehen kann. Mit einer Häufung zwischen dem vierten und sechsten Lebensjahrzehnt fiel im geschlechtsspezifischen Vergleich auf, dass Männer signifikant mehr terminale Öffnungen des Canalis sinuosus
aufwiesen als Frauen. In enger Nachbarschaft zu den lateralen Schneidezähnen gelegen zeigte sich eine Ausdehnung der Foramina von durchschnittlich 0,9 mm. Bei einem mittleren Abstand von 4,6 mm zu den benachbarten Zähnen liegen die akzessorischen Foramina in enger Lagebeziehung und können eine relevante Rolle bei chirurgischen Eingriffen spielen. Eine dynamische Veränderung der Durchmesser
der detektierten Foramina war dagegen nicht nachweisbar. In diesem Zusammenhang könnten Ungenauigkeiten bei der Einstellung und Aufnahme der dreidimensionalen Volumentomographie Gründe für differente Ergebnisse sein. Aufgrund fehlender Vergleichsstudien war eine Einordnung der Studiendaten nicht möglich. Eine klinische Relevanz konnte daher in diesem Fall nicht eindeutig geklärt werden
Einfluss von SGLT2-Hemmern auf supraventrikuläre und ventrikuläre Tachykardien bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit hochgradig eingeschränkter Pumpfunktion
No full textSGLT2-Hemmer zeigen in Studien eine Senkung der Mortalität bei Patienten mit Herzinsuffizienz und stellen in den aktuellen Leitlinien einen wichtigen Teil der medikamentösen Therapie dar. Diese retrospektive, klinische Studie soll die Auswirkung der SGLT2-Hemmer auf supraventrikuläre und ventrikuläre Rhythmusstörungen untersuchen. Dafür wurden Daten von Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion und implantiertem Defibrillator analysiert. Insgesamt 78 Patienten konnten in die Studie eingeschlossen werden. 39 davon sind mit SGLT2-Hemmer therapiert, 39 weitere bilden die Kontrollgruppe. Neben diesen Medikamenten erhalten die Patienten eine vergleichbare medikamentöse Herzinsuffizienztherapie. Diese ändert sich über die gesamte Beobachtungszeit nicht wesentlich. Über eine mediane Beobachtungszeit von insgesamt 462 Tagen ereigneten sich 15 anhaltende ventrikuläre Tachykardien bei 8 Patienten und 208 nicht-anhaltende ventrikuläre Tachykardien bei 39 Patienten. In der Überlebenszeitanalyse zeigen sich Patienten mit SGLT2-Hemmer über einen längeren Zeitraum frei von anhaltenden ventrikulären Tachykardien als die Kontrollgruppe. Bei Betrachtung der Freiheit von anhaltenden Tachykardien zeigt sich ein signifikanter Vorteil für Patienten in der Gruppe mit SGLT2-Hemmer Einnahme. Für die Freiheit von nichtanhaltenden ventrikulären Tachykardien findet sich im Gruppenvergleich kein statistisch signifikanter Unterschied. Die Analyse einer Subgruppe von 26 Patienten mit 2-Kammer-Defibrillator oder kardialer Resynchronisationstherapie zeigt unter SGLT2-Hemmer-Medikation eine signifikant längere Freiheit von supraventrikulärer Tachykardie. Somit konnte diese Studie zeigen, dass Patienten unter SGLT2-Hemmern längere Zeit frei von anhaltenden ventrikulären und supraventrikulären Tachykardien bleiben. Bei geringer Stichprobengröße und eingeschränkter Power sind weitere Studien erforderlich, um diese Ergebnisse zu bestätigen. Bisher sind keine Ergebnisse großer randomisierter Studien mit diesem Endpunkt verfügbar und auch zugrundeliegende Mechanismen sind unklar
Digital approaches to the treatment of insomnia: an evaluation of the current situation, challenges, and possibilities for optimization
No full textBackground: Insomnia is a prevalent disorder and a risk factor for the development of other somatic and mental health conditions. Current guidelines recommend cognitive behavioral therapy for insomnia (CBT-I) as the first-line treatment for adults of all ages. However, the shortage of trained providers limits the provision of CBT-I. The current European Insomnia Guideline also recommends the digital delivery of CBT-I in response to this. To assess the role digital approaches to CBT-I can play in enhancing the care of insomnia, it is important to examine the current evidence and understand the challenges patients encounter in these settings. This dissertation aims to assess the role of digital approaches in improving the care of insomnia by evaluating the current situation, analyzing challenges, and exploring opportunities digitalization offers.
Structure: This dissertation’s research questions were examined in six publications. In Publication I, a network meta-analysis was conducted to compare the efficacy of various CBT I settings. In Publication II, a systematic evaluation of the quality and evidence base of publicly available mental health apps targeting insomnia was conducted. In Publication III, a new instrument to assess insomnia-specific negative effects was developed and evaluated. In Publication IV, a qualitative content analysis of facilitating and hindering factors of sleep restriction therapy in internet-delivered CBT I (iCBT I) was conducted. Publication V analyzed intervention dropout in iCBT I from multiple perspectives. Publication VI investigated the relationship between objectively measured smartphone usage and insomnia symptoms.
Results: In the network meta-analysis in Publication I, no evidence was found supporting the superiority of any particular CBT-I setting. Guided and unguided iCBT-I yielded moderate to large effect sizes, suggesting that iCBT-I could be a viable alternative when onsite settings are unavailable. The systematic evaluation in Publication II revealed that publicly available mental health apps have only a moderate quality and often lack scientific evidence. Publication III indicated that the NEQ-Insomnia is a psychometrically valid and reliable instrument to assess insomnia-specific negative effects. The descriptive results indicate a high prevalence of negative effects in iCBT I. Publication IV indicated that adherence to sleep restriction therapy in iCBT I is challenging. Yet, adherence is feasible, and several factors were identified that could facilitate it. Publication VI suggests that human support may facilitate retention. Reasons for intervention dropout include occupational duties, lack of time, lacking perceived effectiveness, and interruptions. The time needed to complete the first module and the number of sleep diary entries could be used as indicators for identifying individuals at risk of dropout. Publication VI found a weak to negligible relationship between objectively measured smartphone usage and insomnia symptoms.
Discussion: This dissertation underscores the potential of digital CBT-I to address the treatment gap in insomnia while highlighting relevant challenges (i.e., quality of publicly available mental health applications, occurrence of negative effects, challenges to adherence to sleep restriction therapy, and intervention dropout) that need to be considered. The development of the NEQ-Insomnia is an important step toward systematically studying these negative effects. The investigation of challenges to the patient experience in iCBT I emphasizes the need for process monitoring and support strategies to enhance retention. While no evidence for a strong relationship between objectively measured smartphone usage and insomnia symptoms was found, future research could explore the potential of passively collected sensor data for process monitoring. Overall, the dissertation contributes to the understanding of how digital approaches can improve insomnia treatment and outlines directions for further research to optimize these approaches.Hintergrund: Insomnie ist weit verbreitet und stellt einen Risikofaktor für die Entwicklung anderer somatischer und psychischer Erkrankungen dar. Die Leitlinien empfehlen die kognitive Verhaltenstherapie für Insomnie (KVT I) als Behandlung erster Wahl für Erwachsene jeden Alters. Allerdings besteht eine Versorgungslücke, da es einen Mangel an ausgebildeten Fachpersonal gibt. Die aktuelle europäische Insomnie-Leitlinie empfiehlt daher auch die digitale Umsetzung von KVT I. Um die Möglichkeiten digitaler Ansätze zur Behandlung von Insomnie einzuordnen, ist es wichtig, sowohl deren aktuelle Evidenz zu untersuchen als auch die Herausforderungen zu verstehen, denen Betroffene in diesem Behandlungssetting begegnen. Diese Dissertation zielt darauf ab, digitale Ansätze zur Behandlung von Insomnie zu untersuchen, indem die aktuelle Situation, Herausforderungen und Chancen der Digitalisierung untersucht werden.
Struktur: Die Forschungsfragen dieser Dissertation wurden in sechs Publikationen untersucht. In Publikation I wurde eine Netzwerk-Metaanalyse durchgeführt, um die Wirksamkeit verschiedener KVT-I-Settings zu vergleichen. In Publikation II wurde eine systematische Evaluation der Qualität und wissenschaftlichen Evidenz öffentlich verfügbarer Gesundheits-Apps für Insomnie durchgeführt. In Publikation III wurde ein Instrument zur Erhebung insomnie-spezifischer negativer Effekte entwickelt. In Publikation IV wurden anhand einer qualitativen Inhaltsanalyse die förderlichen und hinderlichen Faktoren hinsichtlich der Adhärenz zur Schlafrestriktionstherapie in der internetbasierten KVT-I (iKVT-I) untersucht. In Publikation V wurde Interventionsdropout aus verschiedenen Perspektiven analysiert. Publikation VI untersuchte die Beziehung zwischen objektiv gemessenem Smartphone-Nutzungsverhalten und Insomniesymptomen.
Ergebnisse: In der Netzwerk-Metaanalyse in Publikation I ergaben sich keine Hinweise auf die Überlegenheit eines der untersuchten KVT-I-Settings. Sowohl begleitete als auch unbegleitete iKVT I zeigten mittlere bis große Effekte, was darauf hindeutet, dass iKVT-I eine vielversprechende Alternative darstellen könnte. Die systematische Evaluation in Publikation II zeigte, dass öffentlich verfügbare Gesundheits-Apps nur eine moderate Qualität aufweisen und häufig nicht wissenschaftlich evaluiert sind. Publikation III bestätigt die psychometrische Güte des neu entwickelten NEQ-Insomnia. Darüber hinaus weisen die deskriptiven Daten auf eine hohe Prävalenz negativer Effekte in iKVT-I hin. Publikation IV zeigte, dass die Adhärenz zur Schlafrestriktionstherapie in der iKVT-I herausfordernd ist. Dennoch wurden mehrere Faktoren identifiziert, die die Adhärenz zur Schlafrestriktionstherapie in iKVT-I fördern könnten. Publikation V weist darauf hin, dass menschliche Unterstützung die Interventionsnutzung fördern kann. Gründe für Interventionsdropout umfassten berufliche Verpflichtungen, Zeitmangel, fehlende wahrgenommene Wirksamkeit und Unterbrechungen in der Durchführung der Intervention. Die benötigte Zeit für die Fertigstellung des ersten Moduls sowie die Anzahl der Schlaftagebucheinträge konnten als Prädiktoren für Interventionsdropout identifiziert werden. In Publikation VI ergaben sich keine Hinweise für eine signifikante Beziehung zwischen objektiv gemessenem Smartphone-Nutzungsverhalten und Insomnie-Symptomen.
Diskussion: Diese Dissertation unterstreicht das Potenzial von digitalen Ansätzen, die Versorgung bei Insomnie zu verbessern. Gleichzeitig verdeutlicht sie auch relevante Herausforderungen, die bei digitalen Ansätzen zur Behandlung von Insomnie berücksichtigt werden müssen (i.e., die Qualität öffentlicher verfügbarer Gesundheits-Apps, negative Effekte, Herausforderungen bei der Adhärenz zur Schlafrestriktionstherapie und Interventionsdropout). Die Entwicklung des NEQ-Insomnia stellt einen wichtigen Schritt zur systematischen Untersuchung insomnie-spezifischer negativer Effekte dar. Die Untersuchung der Herausforderungen der iKVT-I unterstreicht die Notwendigkeit von Prozessmonitoring und Unterstützungsstrategien zur Verbesserung der Adhärenz. Während keine Hinweise für eine Beziehung zwischen objektiv gemessenem Smartphone-Nutzungsverhalten und Insomnie-Symptomen gefunden werden konnte, könnte zukünftige Forschung das Potenzial von anderen Sensordaten für das Prozessmonitoring untersuchen. Insgesamt trägt die Dissertation zum Verständnis bei, wie digitale Ansätze die Behandlung von Insomnie verbessern können, und skizziert mögliche Richtungen für zukünftige Forschungsarbeiten zur Optimierung dieser Ansätze
On the succinctness of languages for static variability
No full textSoftware product lines, such as the Linux kernel, are software systems that can be configured to numerous variants and adding features to software product lines often results in exponential growth of the number variants. There are dozens of variability languages to encode the variants of a software product line but their ability to solve this exponential growth problem is not yet explored formally. To this end, we define and formalize \emph{succinctness} as a relation comparing the size of variability language expressions. Our key idea, based on big- notation, is to compare the asymptotic growth of expression sizes between variability languages. We explain succinctness and its implications intuitively, formalize succinctness in the proof assistant Agda, and explore succinctness relationships between a range of existing variability languages which have been used in previous research. With succinctness, we offer a tool to compare variability languages aiming to improve our understanding of variability languages and aiding variability language users, such as researchers and tool authors, into choosing the best fitting variability language for their use case
IABP-Implantation bei KHK-Patienten mit komplexen koronaren Läsionen
No full textDie vorliegende Arbeit befasst sich mit dem Einsatz der Intraaortalen Ballonpumpe (IABP) in der interventionellen Kardiologie. Es wurde anhand einer ausführlichen Darstellung des aktuellen Stands der Literatur die Funktionsweise, Einsatzgebiete und Limitationen der IABP dargestellt. Dabei wurde ein besonderer Fokus auf den Einsatz der IABP im Rahmen von Perkutanen Koronarinterventionen (PCI) bei Patienten mit Koronarer Herzkrankheit (KHK) gelegt. Die behandelte Fragestellung zielte einerseits darauf ab Faktoren zu identifizieren, die zu einer IABP-Implantation führen. Andererseits galt es darzustellen, ob es möglich ist Parameter herauszuarbeiten, die einen Einfluss darauf haben, ob ein Patient von einer IABP-Implantation profitiert oder nicht. Das Studiendesign war eine monozentrische, retrospektive Beobachtungsstudie mit einem Kollektiv von 59 Patienten, die im Zeitraum der Jahre 2012 bis 2020 am Universitätsklinikum Ulm eine PCI erhielten und im Rahmen dieser Intervention eine IABP implantiert bekommen haben. Es wurde einerseits ein Vergleichskollektiv von 674 Patienten mit Mehrgefäß-KHK und abgelaufener PCI ohne IABP-Unterstützung herangezogen. Dabei erfolgte eine statistische Auswertung inklusive binärer Multiregressionsanalyse zur Ausarbeitung unabhängiger Prädiktoren einer IABP-Implantation. Andererseits wurde das eigens erhobene IABP-Kollektiv hinsichtlich signifikanter Unterschiede bezüglich des Zeitpunkts der IABP-Implantation (Prophylaktische IABP vs. Rescue IABP) und der 30 Tage Mortalität untersucht.
Die vorliegende Arbeit konnte dabei aufzeigen, dass am Universitätsklinikum Ulm eine stark reduzierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion oder eine ungeschützte Stenose des Hauptstammes der linken Koronararterie sowie niedrigere Blutdruckwerte unabhängige Prädiktoren für die Implantation einer IABP sind. Zudem waren die IABP-Patienten im Schnitt deutlicher älter als jene des Vergleichskollektivs. Einige dieser Parameter sind sehr gut vereinbar mit dem physiologisch gesehen besten Einsatzszenario der IABP. Eine notfallmäßige Rescue- IABP (R-IABP) erhielten im Schnitt Patienten unter Notfall-Indikationen, mit einem niedrigeren pH-Wert sowie deutlich häufiger mit ST-Hebungen im EKG. Auch war bei einer notfallmäßigen R-IABP Implantation der maximale Troponin Wert höher als bei einer prophylaktischen Implantation. Zudem war die Differenz zwischen prä- und postinterventionellem Syntax-Score niedriger in der Notfallkohorte, es wurden also im Schnitt weniger koronare Läsionen beseitigt. Es gelang hingegen nicht, innerhalb des IABP-Kollektivs einen unabhängigen Prädiktor für das 30 Tage Überleben zu identifizieren und somit eine Aussage zu treffen, wer innerhalb dieser Patienten besonders von dem Einsatz der IABP profitierte oder die Überlegenheit einer prophylaktischen IABP-Implantation festzustellen. Limitierende Faktoren der vorliegenden Studie waren die relativ geringe Patientenanzahl von 59 Patienten und das retrospektive Studiendesign, wodurch einzelne für die Auswertung interessante Daten im Nachhinein leider nicht erhoben werden konnten, weil sie bereits initial nicht erfasst oder nicht nachhaltig dokumentiert wurden.
Die Erforschung der IABP bleibt eine fortlaufende und spannende Aufgabe. Es sind auf jeden Fall weitere Studien erforderlich, die Kriterien für den Einsatz der IABP untersuchen und prüfen, welches spezifische Patientenkollektiv den größten Nutzen aus der Anwendung ziehen kann