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Ophthalmologische Verletzungen assoziiert mit Traumata des zygomatikoorbitalen Komplexes
No full textEinleitung:
Täglich werden in deutsche Notaufnahmen Patienten mit Mittelgesichtsfrakturen eingeliefert, welche insbesondere mit Verletzungen der Augen kombiniert sein können. Die Notwendigkeit einer spezialisierten ophthalmologischen Untersuchung in der Notaufnahme ist allerdings in einem ressourcenbeschränktem Gesundheitssystem immer noch umstritten. Es ist von großer Bedeutung, dass die Ärzte der Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie (MKG-Chirurgie) über ein fundiertes Wissen in Bezug auf ophthalmologische Verletzungen sowie grundlegende und schnelle Untersuchungsmethoden verfügen. Andererseits muss für schwere Komplikationen oder Reevalutionen eine gute Zusammenarbeit mit den Kollegen der Augenheilkunde gewährleistet sein. Ziel ist es, die Augen rechtzeitig und angemessen zu untersuchen, damit es nicht zu schwerwiegenden und bleibenden Pathologien kommt.
Fragestellung:
Das primäre Ziel war, die Häufigkeit und Art von Augenverletzungen zu bestimmen, die mit verschiedenen Frakturen des Mittelgesichts verbunden sind. Das sekundäre Ziel war, die Untersuchung des Zusammenhangs zwischen patienten- und traumaspezifischen Variablen mit den verschiedenen Arten von Augenverletzungen, um Hochrisikopatienten für schwere Augenverletzungen zu identifizieren.
Methodik:
Insgesamt konnten 540 verletzte Augen in Folge eines Mittelgesichtstraumas, welche im Zeitraum Januar 2016 bis März 2023 im Bundeswehrkrankenhaus Ulm konservativ oder operativ behandelt wurden, in die Studie aufgenommen und retrospektiv ausgewertet werden. Voraussetzungen hierfür waren, dass jeweils eine Aufnahmeuntersuchung von der MKG-Chirurgie und von Seiten der Augenheilkunde innerhalb der ersten 24 Stunden stattgefunden hat. Unterteilt wurde in Verletzungen in Folge von Jochbeinfrakturen, Orbitawandfrakturen sowie Verletzungen auf Ebene Le Fort II und Le Fort III. Kombinationsfrakturen wurden ebenfalls erfasst. Die Daten wurden in elektronischer Form mit Hilfe von Microsoft Excel zentralisiert und deskriptiv ausgewertet. Die statistische Analyse erfolgte mit der Software SAS®, Release 9.4 (SAS Institute Inc., Cary NC, USA).
Ergebnisse:
Stolperstürze wurden in dieser Untersuchung als häufigste Unfallursache für Mittelgesichtstraumata mit einer ophthalmologischen Beteiligung identifiziert. Insbesondere ältere Frauen waren von diesen betroffen (p < 0,0001). Unabhängig vom Patientengeschlecht traten Kombinationsfraktur aus Jochbein und Orbita, gefolgt von isolieren Orbitawandfrakturen, am häufigsten auf. Erstere waren signifikant häufiger durch Verkehrsunfälle (p < 0,0001), Fahrradunfälle (p = 0,0004) und Gewalttaten (p = 0,0073) bedingt.
Reine Orbitawandfrakturen führten im Vergleich zu den anderen Frakturmustern häufiger zu Motilitätsstörrungen (p = 0,0003) und Diplopie (p = 0,0019). Patienten mit einer Kombinationsfraktur aus Jochbein und Orbita erlitten signifikant häufiger eine posttraumatische Chemosis (p = 0,0199). Dahingegen wurden sehr schweren Verletzungen wie Bulbusrupturen (p = 0,0002) und Lidrisse (p = 0,0470) häufiger durch Le Fort-Fraktur verursacht. Eine sofortige therapeutische Notfallbehandlung durch die MKG-Chirurgie und Augenheilkunde war in Folge dieser sehr oft erforderlich.
Zudem wiesen Patienten mit einer gerinnungshemmenden Medikation ein signifikant höheres Risiko für intraokulären Papillenblutungen (p = 0,0171) auf. Ein Unterschied zwischen den verschiedenen Medikamentenklassen beziehungsweise der Verwendung einer einfachen oder doppelten Therapie konnte jedoch nicht festgestellt werden.
Dahingegen zeigten Patienten mit ophthalmologischen Vorerkrankungen wie einem Glaukom oder einem Katarakt beziehungsweise ophthalmologischen Voroperationen kein erhöhtes Risiko für posttraumatische okuläre Verletzungen.
Schlussfolgerung:
Nach Zusammenschau der Untersuchungsergebnisse wird eine zusätzliche ophthalmologische Untersuchung innerhalb der ersten 24 Stunden bei jedem Patienten empfohlen. Zusätzlich sollte bei Patienten mit einer radiologisch gesicherten Orbitafraktur, antithrombotisch behandelten Patienten und offenen Bulbustraumen eine unmittelbare Konsultation der Augenheilkunde erfolgen
Übersichtsarbeit zu Therapiewegen, Einfluss- und Risikofaktoren in der Behandlung der Spondylodiszitis
No full textBei der Spondylodiszitis handelt es sich um die Infektion mindestens einer Bandscheibe und der benachbarten Wirbelkörper, die deren Destruktion zur Folge hat und letal bedrohlich werden kann. Das heterogene Krankheitsbild erschwert die Diagnostik und die Wahl der patientenindividuell richtigen Therapie. Die vorliegende Arbeit vergleicht die Therapiestrategien konservative Therapie, reine Dekompression, Osteosynthese und Spondylodese im Hinblick auf deren Behandlungserfolg und Komplikationsprofil. Zudem untersucht sie das Patientenkollektiv auf mögliche Einflussfaktoren auf die Wahl der Therapie und auf mögliche Risikofaktoren für den Erfolg der Behandlung. Hierzu wurden retrospektiv die Patientenakten von 225 Patienten ausgewertet, die im Zeitraum von Januar 2005 bis November 2018 in den neurochirurgischen Kliniken des Universitätsklinikums Ulm und des Bezirkskrankenhauses Günzburg aufgrund einer Spondylodiszitis behandelt worden waren. Die Behandlungsgruppen wurden hinsichtlich der Dauer des stationären Aufenthalts, der aufgetretenen Komplikationen und Änderungen der Therapie, des Zustands bei Entlassung inklusive der Letalitätsrate, der Gehfunktion bei Entlassung und des Zustands im Verlauf der Nachkontrollen nach einem bis sechs Monaten verglichen. Für die Bestimmung möglicher Einfluss- und Risikofaktoren wurden das Alter der Patienten bei stationärer Aufnahme, das Geschlecht, krankheitsspezifische Haupt- und Nebendiagnosen, die Lage der Entzündung im Bereich der Wirbelsäule, ausgewählte Komorbiditäten, die Symptome bei stationärer Aufnahme in den genannten Kliniken inklusive Gehfunktion, die Entzündungswerte C-reaktives Protein und Leukozytenzahl, die mikrobiologischen Ergebnisse und die angewendete Medikation (kalkulierte oder spezifische intravenöse Antibiose) untersucht.
Eine Besserung des Gesundheitszustands konnte bei der großen Mehrheit der Patienten erzielt werden (76,34%), die Letalitätsrate beträgt 4,44% (10 von 225 Fällen). Komplikationen traten bei 52,44% der Patienten auf. Die konservative Therapie zeigt eine signifikante Misserfolgsrate von 32,11% (p<0,001). Komplikationen traten bei 48,62% der rein medikamentös behandelten Patienten auf. Somit empfiehlt sich die konservative, rein medikamentöse Therapie grundsätzlich nur für leichte Spondylodiszitis-Verläufe. Die reine Dekompression zeigt im Vergleich der operativen Therapiewege die stärkste Anfälligkeit für Komplikationen (67,86%), vor allem für die Entstehung einer Instabilität der Wirbelsäule (12,50% der Fälle) und mit 51,79% zudem die höchste Rate an Nachoperationen, zumeist mit nachträglicher Stabilisierung der Wirbelsäule (35,71%). Auch in der Bewertung des Zustands bei Entlassung schnitt sie deutlich schlechter ab als die stabilisierenden Operationen, mit einer deutlich erhöhten Letalitätsrate von 9,76% (4 von 41 Fällen). Die Osteosynthese zeigt die kleinste Komplikationsrate (40,62%). Postoperative Instabilitäten der Wirbelsäule traten nicht auf und lediglich 4 Patienten (12,5%) mussten erneut operiert werden. Schraubenfehllagen oder Duralecks als Komplikationen der operativen Eingriffe waren insgesamt sehr selten (4,44%), ohne signifikante Unterschiede zwischen Osteosynthese und Spondylodese (p=0,493). Während für die Fälle mit starker Knochendestruktion eine Rekonstruktion mittels Spondylodese unabdingbar ist, sollte die Osteosynthese wo möglich im rein perkutanen Verfahren als Mittel der Wahl für die Behandlung mittelschwerer Fälle vorgezogen werden.
Als signifikante Einflussfaktoren für die Wahl der operativen Therapie bei Spondylodiszitis allgemein zeigen die vorliegenden Ergebnisse die Diagnose eines intraspinalen Empyems (p=0,001), eines epiduralen Empyems (p=0,001) und einer Verengung des Spinalkanals (p=0,005), sowie das Vorliegen lokaler Wundinfektionen nach vorhergegangener Wirbelsäulenoperation (p=0,009), einer Tetraplegie oder -parese (p=0,018), einer Instabilität der Wirbelsäule (p=0,024) und eines positiven Babinski-Reflexes (p=0,038). Ein signifikantes Überwiegen der stabilisierenden Operationswege Osteosynthese und Spondylodese zeigt sich bei vorliegender Instabilität der Wirbelsäule (p=0,002), lokaler Wundinfektion (p=0,002), Schwäche der Arme (p=0,047), und Tetraplegie beziehungsweise -parese (p<0,001). Dekompressionen wurden signifikant häufig bei schlechtem Allgemeinzustand (p=0,036) und positivem Babinski-Reflex (p=0,004) nötig.
Die anhand der Ergebnisse festgestellten Risikofaktoren für den Behandlungserfolg mit signifikanter Erhöhung der Letalitätsrate sind das Vorliegen einer Sepsis (p<0,001), eines schlechten Allgemeinzustands bei stationärer Aufnahme (p<0,001), eine Entzündung im Bereich C1-4 (p= p=0,042) sowie von Multiresistenten Erregern (p= p=0,018). Auch mit steigendem Lebensalter steigt die Letalität signifikant (p=0,037)
Supporting exercise movement in remote settings using extended reality: overcoming challenges of exercise motivation, guidance, context, and monitoring
No full textPhysical activity is well-known to positively influence physical and mental health. However, numbers of obesity, sedentary behavior, and general lack of movement are globally rising. Although many reasons for the lack of physical activity can be assumed, we know that intrinsic and extrinsic motivation plays an significant role in becoming active. Alongside motivation, barriers like lack of time, financial constraints, or discomfort with their bodies can prevent people from doing enough exercise. To counteract these challenges, virtual remote exercise is on the rise. Cheap, right away accessible, and a wide selection for individual preferences make it attractive to exercise with digital instructors in videos or apps. While this approach reduces many of the mentioned challenges (time, money, etc.), new problems arise, such as a lack of feedback on correct exercise execution, possible motivating atmosphere, or social factors.
This dissertation addresses some of these problems and presents possible solutions. I start by supporting subtle exercise motivation and extend to virtual remote exercise with extended reality (XR) and its possibilities in terms of guidance, contexts like environment and social factors, and monitoring. Interaction techniques that require subtle movement or gamification can enhance physical activity in daily time-bridging tasks. These small movements are a good start but no substitute for a full-body workout where the heart rate rises, and muscles are properly activated and stretched. Therefore, an XR exercise guidance setup with motion tracking is proposed, where user and trainer movement can be used to understand and guide stationary full-body movement in-situ as comfortably as possible. It also intends to improve the training atmosphere by understanding visual environments and social situations. Finally, I present a first approach for exercise monitoring, which is used to understand muscle activity during a workout.
The first publication in Exercise Motivation investigated a tile-based locomotion technique with interchangeable physical active and non-active tile-based movement. We found that tile-based locomotion techniques work particularly well for small, constrained spaces. The second publication in Exercise Motivation investigated a gentle full-body touchwall interaction game to counteract sedentary behavior in short waiting periods. We found that the game motivated users to move, stretch, and bend their bodies without performance loss compared with smartphone sitting and standing.
To explore supporting Exercise through remote XR settings, a workshop paper discussed risks and benefits, followed by the first additional study interviewing human-computer interaction (HCI) experts and physiotherapists. Practical and ethical guidelines give an impression of how XR exercise XRcise could look like. For Exercise Guidance, four studies investigated virtual trainer position and rotation, guiding movements with half-transparent ghost representations, and stream movements in virtual reality (VR) exercise settings. The first study finds a need to customize position and rotation in a certain radius around the user. The second study found that the player ghost overlaying a trainer for comparing positions was most user-accepted. The third study found that experts most preferred stream spheres showing the limb movement around the trainer avatar, but streams around the player were most preferred by novices and
increased performance for everyone. The fourth preliminary study found streams to be easiest to follow, with a favored sphere size of 0.06 and a stream length of four connected with a line. To investigate Exercise Context a publication exploring an exercise game in four different VR environments and finding a preference for green spaces followed by an abstract one. A second publication studied a social VR exercise scenario, investigating how body type (muscular,
slim, obese), sex body features (female, male), and social context (teammate, opponent) influence a person’s feelings of relatedness, emotions, and performance. We found that body types, teammate conditions, and attraction or identification influence relatedness, emotions, and performance.
At last, one publication investigates Exercise Monitoring. A tool was implemented (XEM2) and evaluated to use Muscle Work compared to Burned Calories or self-assessment scales. Our results show a positive added value of the presented muscle work tool.
Learnings and implications from publications and studies building the foundation for building user-centered and therapeutic-friendly XR exercise applications. This dissertation presents several research gaps that need to be filled while providing promising approaches for motivation, guidance, context, and monitoring. Including physical active locomotion techniques for VR and gentle whole-body movement between waiting periods and warm-ups. Followed by feedback guidance with ghost representations and movement guidance with stream approaches. Further, it shows how much influence the virtual environment and visual representation of other avatars in the room can have and argues to include more context consideration. The last part presents a promising novel way to monitor and measure exercise through muscle work.
In conclusion, this dissertation provides an initial approach to creating a holistic model of the opportunities, challenges, and risks of practicing XR exercise (C3, S1) while investigating detailed implementation opportunities for motivating general physical activity (C1, C2), guidance (S1, S2, S3, S4), context (C4, C5), and monitoring (C6).Es ist bekannt, dass sich körperliche Aktivität positiv auf die körperliche und geistige Gesundheit auswirkt. Dennoch steigen die Zahlen der Fettleibigkeit, des sitzenden Verhaltens und des allgemeinen Bewegungsmangels weltweit an.
Während viele Gründe für den Mangel an körperlicher Aktivität angenommen werden können, wissen wir, dass intrinsische und extrinsische Motivation eine wichtige Rolle dabei spielt, aktiv zu werden. Neben der Motivation können aber auch Barrieren wie Zeitmangel, finanzielle Zwänge oder Unbehagen mit dem eigenen Körper Menschen davon abhalten, sich ausreichend zu bewegen. Um diesen Herausforderungen entgegenzuwirken, ist das virtuelle Training auf dem Vormarsch. Günstig, sofort zugänglich und eine große Auswahl für individuelle Vorlieben machen es attraktiv, mit digitalen Instruktoren in Videos oder Apps zu trainieren. Während dieser Ansatz viele der genannten Herausforderungen (Zeit, Geld, etc.) reduziert, entstehen neue Probleme, wie z.B. ein Mangel an Feedback über die korrekte Übungsausführung, mögliche motivierende Atmosphäre oder soziale Faktoren.
Diese Dissertation befasst sich mit einigen dieser Probleme und stellt mögliche Lösungen vor. Ich beginne mit der Unterstützung subtiler Bewegungsmotivation und gehe dann auf virtuelle Fernübungen mit erweiterter Realität (XR) und deren Möglichkeiten in Bezug auf Anleitung, Kontexte wie Umgebung und soziale Faktoren sowie Überwachung ein. Interaktionstechniken, die subtile Bewegungen oder Gamification erfordern, können die körperliche Aktivität bei täglichen Aufgaben zur Zeitüberbrückung fördern. Diese kleinen Bewegungen sind ein guter Anfang, aber kein Ersatz für ein Ganzkörpertraining, bei dem die Herzfrequenz ansteigt und die Muskeln richtig aktiviert und gedehnt werden. Daher wird eine XR-Übungsanleitung mit Bewegungsverfolgung vorgeschlagen, bei der die Bewegungen des Benutzers und des Trainers genutzt werden können, um stationäre Ganzkörperbewegungen in-situ so bequem wie möglich zu verstehen und anzuleiten. Außerdem soll die Trainingsatmosphäre durch das Verstehen visueller Umgebungen und sozialer Situationen verbessert werden. Schließlich stelle ich einen ersten Ansatz für die Trainingsüberwachung vor, der dazu dient, die Muskelaktivität während eines Trainings zu verstehen.
Eine Veröffentlichung in der Dissertation unter Motivation untersucht eine auf Kacheln basierende Fortbewegungstechnik, bei der aktive und nicht-aktive Bewegungen auf Kacheln ausgetauscht werden können. Wir fanden heraus, dass kachelbasierte Fortbewegungstechniken besonders gut für kleine, eingeschränkte Räume geeignet sind. Die zweite Veröffentlichung in Motivation untersuchte ein sanftes Ganzkörper-Touchwall-Interaktionsspiel, um sitzendem Verhalten in kurzen Wartezeiten entgegenzuwirken. Wir fanden heraus, dass das Spiel die Nutzer dazu motivierte, sich zu bewegen, zu strecken und zu beugen, ohne dass es zu Leistungseinbußen im Vergleich zum Sitzen oder Stehen auf dem Smartphone kam.
Zur Erforschung der Unterstützung von Bewegung durch XR-Settings aus der Ferne wurden in einem Workshop-Paper Risiken und Vorteile erörtert, gefolgt von einer ersten zusätzlichen Studie, bei der Experten für Mensch-Computer-Interaktion (HCI) und Physiotherapeuten befragt wurden. Praktische und ethische Richtlinien vermitteln einen Eindruck davon, wie ein XR-Übungstool aussehen könnten. Im Bereich der Übungsanleitung untersuchten vier Studien die Position und Rotation des virtuellen Trainers, die Bewegungsführung mit halbtransparenten Avatardarstellungen und den Bewegungsfluss in Virtual-Reality (VR) Übungssettings. In der ersten Studie wurde festgestellt, dass Position und Rotation in einem bestimmten Radius um den Benutzer herum angepasst werden müssen. Die zweite Studie ergab, dass der Spieler-Ghost, der einen Trainer überlagert, um Positionen zu vergleichen, von den Benutzern am meisten akzeptiert wird. Die dritte Studie ergab, dass Experten Stream-Sphären bevorzugen, die die Bewegung der Gliedmaßen um den Trainer-Avatar herum zeigen, während Streams um den Spieler herum von Anfängern am meisten
bevorzugt werden und die auch die Leistung für alle steigern. Die vierte Vorstudie ergab, dass Streams am einfachsten zu verfolgen sind, mit einer bevorzugten Kugelgröße von 0,06 und einer Länge von vier Streams, die mit einer Linie verbunden sind.
Zur Untersuchung des Übungskontexts wurde in einer Publikation ein Übungsspiel in vier verschiedenen VR-Umgebungen untersucht und eine Präferenz für Grünflächen festgestellt, gefolgt von einer abstrakten Umgebung. Eine zweite Publikation untersuchte ein soziales VR-Übungsszenario und untersuchte, wie der Körpertyp (muskulös, schlank, fettleibig), die Geschlechtsmerkmale (weiblich, männlich) und der soziale Kontext (Teamkollege, Gegner) das Gefühl der Zugehörigkeit, die Emotionen und die Leistung einer Person beeinflussen. Wir fanden heraus, dass Körpertypen, Team-setups und Anziehung oder Identifikation das Gefühl der Zugehörigkeit, die Emotionen und die Leistung beeinflussen.
Eine Publikation befasst sich schließlich mit der Überwachung von Übungen. Mit XEM2 wurde ein Tool implementiert, das die Muskelarbeit im Vergleich zu verbrannten Kalorien oder Selbsteinschätzungsskalen bewertet. Unsere Ergebnisse zeigen einen positiven Mehrwert des vorgestellten Muskelarbeitstools.
Erkenntnisse und Implikationen aus Veröffentlichungen und Studien, bilden die Grundlage für die Entwicklung nutzerzentrierter und therapiefreundlicher XR-Übungsanwendungen. Diese Dissertation stellt mehrere Forschungslücken vor, die geschlossen werden müssen, und bietet vielversprechende Ansätze für Motivation, Anleitung, Kontext und Überwachung von Bewegungsübungen. Einschließlich physischer aktiver Fortbewegungstechniken für VR und sanfter
Ganzkörperbewegung zwischen Wartezeiten. Gefolgt von Feedback-Anleitung mit Ghost-Repräsentationen und Bewegungsführung mit Stream-Ansätzen. Darüber hinaus wird aufgezeigt, wie viel Einfluss die virtuelle Umgebung und die visuelle Darstellung anderer Avatare im Raum haben können, und es wird dafür plädiert, den Kontext stärker zu berücksichtigen. Im letzten Teil wird eine vielversprechende neue Methode zur Überwachung und Messung von Bewegung durch Muskelarbeit vorgestellt.
Zusammenfassend bietet diese Dissertation einen ersten Ansatz zur Erstellung eines ganzheitlichen Modells der Chancen, Herausforderungen und Risiken der Ausübung von XR-Bewegungsübungen (C3, S1), während gleichzeitig detaillierte Implementierungsmöglichkeiten für die Motivation zu allgemeiner körperlicher Aktivität (C1, C2), Anleitung (S1, S2, S3, S4), Kontext (C4, C5) und Überwachung (C6) untersucht werden
High-throughput screening for KRAS-G12D inhibitor combination strategies in murine PDAC models
No full textIntroduction: MRTX1133, the first highly selective and potent KRASG12D inhibitor has shown promise in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) clinical trials; however, its efficacy is limited by acquired resistance, highlighting the urgent need for effective combination strategies. Our prior studies have demonstrated that acinar-derived and duct-derived PDAC cell models effectively represent classical and basal-like PDAC subtypes, respectively, making them suitable for large-scale compound screening.
Methods: Using acinar- and duct-derived PDAC cell models, we screened 8,902 compounds from FDA-approved, anti-cancer, and epigenetic compound libraries for their effects on cell proliferation with and without MRTX1133 (10 nM). Synergy was assessed using the combination index (CI) based on the Bliss independence model.
Results Duct-derived PDAC cells exhibited higher sensitivity to MRTX1133 than acinar-derived cells, achieving up to 60% inhibition. Sixty-six compound combinations showed significant synergy (CI < 0.7) in both PDAC subtypes, primarily targeting critical pathways: MAPK signaling (31 EGFR inhibitors, 3 MEK inhibitors), JAK-STAT signaling (3 JAK inhibitors), FAK-SRC signaling (3 FAK/ALK inhibitors, 5 Src/Abl inhibitors), and RTK signaling mediators (6 SOS1 inhibitors). Additional compounds showing synergy included 4 TEAD inhibitors, 3 IGF1R inhibitors, and 8 other agents. Compensatory activation of pathways, including EGFR, JAK-STAT, and MAPK, was observed following MRTX1133 treatment, indicating potential mechanisms of resistance.
Conclusion: Targeted inhibition of specific pathways enhances the anti-tumor effect of KRASG12D inhibition in both PDAC subtypes, offering diverse therapeutic options for PDAC patients with varying molecular profiles. Further validation of these combination strategies in human PDAC models and in vivo studies is warranted
Neuropsychologische Auffälligkeiten bei präsymptomatischen C9orf72-Repeatexpansionsträgern - eine Entwicklungsstörung?
No full textDie Amyotrophe Lateralsklerose und die Frontotemporale Demenz sind fatale neurodegenerative Erkrankungen des mittleren Erwachsenenalters. Trotz unterschiedlicher klinischer Manifestationen weisen beide Erkrankungen zahlreiche Überschneidungen auf, die insbesondere mit der C9orf72-Repeatexpansion als häufigster genetischer Ursache beider Krankheitsbilder bedingt sein könnten. Aktuelle Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass strukturelle und neuropsychologische Auffälligkeiten bereits bei präsymptomatischen Trägern der C9orf72-Repeatexpansion vorliegen und über die Zeit stabil bleiben. Dies hat zur Hypothese geführt, dass bei C9-Trägern neben neurodegenerativen Prozessen auch entwicklungsbedingte Veränderungen bestehen könnten.
Ziel dieser Arbeit war die weitere Charakterisierung präsymptomatischer C9-Träger sowie die Untersuchung möglicher präsymptomatischer kognitiver, behavioraler und psychischer Auffälligkeiten und deren Implikationen für die Hypothese einer Entwicklungsstörung. In einer doppelt verblindeten, prospektiven Querschnittsstudie wurden präsymptomatische C9-Träger (n = 14), C9-negative Familienkontrollen (n = 15) sowie ALS-Patienten (n = 16) mittels standardisierter neuropsychologischer Fragebögen sowie eines eigens entwickelten Erhebungsinstruments hinsichtlich Kognition, Verhalten und Psyche untersucht.
Die Ergebnisse zeigten bei präsymptomatischen C9-Trägern charakteristische kognitive Auffälligkeiten, insbesondere im Bereich der exekutiven Funktionen, die teilweise durch Mehrleistungen im episodischen Gedächtnis kompensiert zu sein schienen. Darüber hinaus traten vermehrt behaviorale und psychische Besonderheiten auf. Diese Merkmale unterschieden sich sowohl qualitativ als auch quantitativ von den Auffälligkeiten der ALS-Patienten, waren unabhängig von Alter und erwartetem Krankheitsbeginn und zeigten sich longitudinal stabil.
Insgesamt sprechen die Ergebnisse dafür, dass die C9orf72-Repeatexpansion präklinisch eine eigenständige Entität darstellt, die am ehesten im Sinne einer Entwicklungsstörung zu interpretieren ist. Dabei scheinen bei C9-Trägern sowohl entwicklungsbedingte Defizite als auch neurodegenerative Prozesse aufzutreten. In der Zusammenschau könnte beides als Indikator für ein vulnerableres neuronales Netzwerk gewertet werden, was wichtige Implikationen für die rechtzeitige Anwendung aufkommender Gentherapien mit sich bringt
Charakterisierung des Hemmmechanismus humaner Angiogenin-Peptid-Derivate gegen das Bordetella pertussis Toxin
No full textKeuchhusten (Pertussis), verursacht durch Bordetella pertussis, stellt insbesondere für Säuglinge und Kleinkinder ein hohes Risiko dar. Aufgrund begrenzter Therapieoptionen sind neue therapeutische Ansätze von großer Bedeutung. Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der Angiogenin-Peptid-Derivate Angie 1, 3, 5, 6 und 7 als potentielle Inhibitoren des Pertussis-Toxins (PT) und die Charakterisierung ihres Hemmmechanismus. Zellbasierte Intoxikations-Assays zeigten eine Hemmung von PT durch Angie 1, 3 und 5, nicht jedoch durch Angie 6 und 7, ohne dass die Peptide zytotoxische Effekte verursachten. Analysen des ADP-Ribosylierungsstatus von Gαi sowie fluoreszenzmikroskopische Untersuchungen des PT-Transports bestätigten diese Ergebnisse. Durchflusszytometrische Messungen der PT-Rezeptorbindung zeigten Hemmung durch alle Peptide außer Angie 1. Unerwartet führten einige Peptide im Enzymaktivitäts- und iGIST-Bioassay zu erhöhten cAMP-Werten, was auf Eigeneffekte der Peptide und assayabhängige Effekte hinweist. Trotz dieser Variabilität lassen die Ergebnisse erkennen, dass insbesondere Angie 1, 3 und 5 vielversprechende Kandidaten für die PT-Inhibition darstellen
Der Einfluss einer perkutanen edge-to-edge Mitralklappenreparatur auf den Verlauf der begleitenden Trikuspidalklappeninsuffizienz
No full textDie Mitralklappeninsuffizienz (MI) resultiert häufig sekundär aus einer zugrunde liegenden Herzinsuffizienz. Die Trikuspidalklappeninsuffizienz (TI) ist eine häufige Komorbidität der MI und verschlechtert deren Prognose. Die perkutane edge-to-edge Reparatur der Mitralklappe (M-TEER) ist eine bereits etablierte Therapieoption der MI. Es ist bekannt, dass eine M-TEER auch zu einer Reduktion der begleitenden TI führen kann. Ebenso wurde die nachfolgende TI-Verbesserung mit einer reduzierten Mortalität in Verbindung gebracht. Ziel dieser Studie war es herauszufinden, welche Patientenfaktoren den Verlauf der TI nach M-TEER vorherzusagen vermögen, um somit die Behandlungsstrategie optimieren zu können.
In dieser retrospektiven, monozentrischen Arbeit wurden 300 Patienten eingeschlossen, die am Universitätsklinikum Ulm zwischen 2017 und 2021 eine M-TEER erhalten haben. Vom
Promovenden wurde prospektiv anhand von Echokardiographien der TI-Grad präinterventionell, als auch drei und zwölf Monate postinterventionell erhoben. Zudem wurden diverse weitere echokardiographische Parameter zu diesen drei Zeitpunkten ermittelt. Es wurde gezeigt, dass eine begleitende höhergradige TI mit einer höheren Morbidität und Mortalität nach M-TEER einhergeht. In ca. einem Drittel der Fälle besserte sich die TI nach M-TEER. Das weibliche Geschlecht sowie ein höherer präprozeduraler MI- als auch TI-Grad konnten als unabhängige Prädiktoren für eine TI-Verbesserung identifiziert werden. Ein reverses kardiales Remodeling wurde vor allem bei Patienten mit TI-Verbesserung festgestellt. Diese Patienten neigten auch zu kleineren, rechtsventrikulären und rechtsatrialen Dimensionen vor M-TEER. Zuletzt konnte sich die TI-Verbesserung als unabhängiger Prädiktor eines niedrigeren Mortalitätsrisikos herausstellen.
Schlussfolgernd kann bei Patienten mit Indikation zu einer M-TEER und begleitender hochgradiger TI eine spontane postprozedurale Reduktion der TI unter engmaschigen Kontrolluntersuchungen zunächst abgewartet werden. Insbesondere bei Patienten mit den erhobenen Prädiktoren für eine TI-Verbesserung stellt dies ein sinnvolles Therapiekonzept
dar
Interferenz mit der Dimerisierung des Promyelozytenleukämie-Proteins PML durch Peptidsequenzen der coiled coil-Domäne
No full textDas Promyelozytenleukämie (PML)-Protein gehört zur tripartite motif protein family (TRIM) und ist essenziell für die Bildung von PML-Kernkörpern, welche wiederum mit einem breiten Spektrum anderer Proteine interagieren. Durch diese Wechselwirkungen nehmen die PML-Kernkörper Einfluss auf Zellzyklus, Apoptose, Tumorgenese und sind Teil der intrinsischen Immunität. PML stellt daher ein Ziel für therapeutische Strategien dar.
In dieser Arbeit sollte die coiled coil (CC)-Domäne des Cell Nucleus untersucht werden. Diese beinhaltet die H1-Helix, welche sich wiederum aus einer zentralen Hendecad- und zwei flankierenden Heptad-Helices zusammensetzt. Darauf folgt eine Schlaufe sowie eine H2- und H3-Helix. Diese Proteindomäne ist wesentlich zuständig für die Dimerisierung des PML. Es wurden 16 zielgerichtete Proteine (PML CC-Subdomänen) generiert, welche unterschiedliche Abschnitte der CC enthalten.
Diese PML CC-Subdomänen wurden bezüglich ihrer Bindung an die CC durch CoImmunpräzipitationsexperimente untersucht. Der Effekt auf die PML-Dimerisierung wurde mit Hilfe des nano bioluminescence resonance energy transfer (NanoBRET) untersucht. Zuletzt wurde der Effekt der PML CC-Subdomänen auf die PML-Kernkörper eruiert, indem lentiviral transduzierte Zellen nach durchflusszytometrischer Sortierung (FACS) durch indirekte Immunfluoreszenzanalyse hinsichtlich einer Auflösung von PML-Kernkörpern untersucht wurden.
Die hier dargestellten Ergebnisse zeigen, dass lediglich die zentrale Hendecad und die zweite Heptad der H1-Helix für die PML-Dimerisierung erforderlich sind. Um die Dimerisierung von PML zu blockieren, muss jedoch möglichst die ganze CC, inklusive H2und H3-Helix, abgedeckt werden. Dadurch gewinnen die für die Dimerisierung nicht essenziellen Helices H2 und H3 an Bedeutung. Außerdem konnte durch NanoBRET eine PML CC-Subdomäne identifiziert werden, welche die PML-Dimerisierung verstärkte. Letztlich konnten so neue Erkenntnisse zur Funktionsweise der CC erarbeitet werden, die in Zukunft möglicherweise für therapeutische Strategien zur Modulation von PMLFunktionen eingesetzt werden können
A novel energy storage system with cascaded H-bridge converter
No full textThis dissertation explores the design and optimization of a Cascade H-Bridge Converter (CHBC) for energy storage systems (ESS), addressing the efficiency limitations of traditional inverters. Traditional inverters exhibit high switching losses due to their high switching frequencies and working voltages, resulting in efficiencies generally below 98%. The proposed CHBC reduces these losses by lowering the switching frequency and enhancing overall system efficiency.
The hardware design includes 100 slave modules, a master control system, and a communication bus. Each slave module, powered by an Nickel Manganese Cobalt Oxide (NMC) battery, collects battery voltage and temperature data via an MCU, which also controls the H-bridge states. Power efficiency is achieved by deriving the 12V power supply for the H-bridge drivers from cascaded charge pumps boosting from 3.3V. The master control system samples grid voltage and current, performs power calculations, and coordinates the slave modules to generate the desired voltage waveform. Communication between master and slaves is facilitated by an SPI protocol with digital isolators ensuring proper isolation and an open-drain gate circuit enabling MISO line sharing. A robust design using a two-layer Flexible Printed Circuit Board (FPCB) and additional digital isolators and Schmidt trigger buffers achieved a communication bus supporting an 8 MHz clock frequency with strong real-time communication and interference resistance.
Software evaluations of modulation methods for CHBC with varying numbers of slave modules were conducted to minimize harmonic distortion. Nearest Level Modulation (NLM) produced lower harmonic distortion when a large number of slave modules was used, while Level Shift Pulse Width Modulation (LSPWM) maintained low harmonic distortion across different numbers of slave modules. The CHBC-based ESS employs a single-phase power controller with a Phase-Locked Loop (PLL) based on a Second- Order Generalized Integrator, verified by a simulation model. To address production inconsistencies in battery capacities, the dissertation discusses active and passive balancing methods and introduces rotation balancing for CHBC. Three methods for State-of- Charge (SOC) comparison were proposed: current integration, external battery voltage comparison, and internal voltage estimation. Each method has its advantages and limitations, with internal voltage estimation providing the highest accuracy under varying conditions.
The modified CHBC prototype reduced system complexity and cost, with each slave module controlling five batteries, resulting in 24 slave modules. Designed for the residential energy storage market, the system uses safer Lithium Ferrophosphate (LFP) batteries. Harmonic currents were mitigated by adding a third harmonic current controller, and compliance with German VDE 4105 standards was demonstrated through steady-state and transient tests. Theoretical and direct testing confirmed maximum efficiencies of 98.91 % and 98.6 %, respectively.
Thermal balancing methods were proposed to address significant temperature differences among the batteries during full power operation. Reactive power-based thermal balancing and battery-sorting-based thermal balancing were evaluated, showing effectiveness in reducing heat generation depending on the phase difference between voltage and current.
The CHBC system was extended for three-phase power grid applications, with a master controller managing 72 slave modules in a delta configuration. Positive sequence, negative sequence, and zero sequence controllers were designed and simulated. Compensation coefficients were derived to correct power output errors, and zero sequence current control was used to achieve SOC balancing among three phases
Erfolgreiche Therapie von Menschen mit Mukoviszidose mit seltenen responsiven non-phe508del-CFTR-Mutationen mit Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor
No full textHintergrund: Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (ETI) ist eine wirkungsvolle CFTR-Modulator-Therapie, die für Menschen mit Mukoviszidose zugelassen ist, die mindestens eine phe508del-CFTR-Mutation aufweisen. Allerdings fehlte die Zulassung in der Europäischen Union (EU) für Menschen mit Mukoviszidose mit non-phe508del-CFTR-Mutationen zum Zeitpunkt der Erhebung der Studie, da kaum klinische Daten zum Ansprechen auf die ETI-Therapie in dieser seltenen Patientengruppe existieren.
Methoden: In dieser retrospektiven Beobachtungsstudie wurden sechs Menschen mit Mukoviszidose (im Alter von 6 bis 66 Jahren) mit responsiven CFTR-Mutationen (M1101K, R347P, 2789+5G>A, G551D) evaluiert, die eine Off-Label-ETI-Therapie erhielten. Die Auswertung wurde nach 0, 3, 6, 9 und 12 Monaten durchgeführt und umfasste die Beurteilung der Lungenfunktion (FEV1), des Schweißchloridgehalts, des Body-Mass-Index (BMI), der Lebensqualität (CFQ-R), der Zufriedenheit mit der Medikation (TSQM) , der Hals-Nasen-Ohren-Symptome (SNOT-22) und der körperlichen Leistungsfähigkeit mit angepassten Fragebögen und Schrittzählern. Vier Menschen mit Mukoviszidose mit klassischen Symptomen ohne ETI-Therapie dienten als Kontrollgruppe.
Ergebnisse: Das FEV1-Wert verbesserte sich unter ETI nach 3 und 6 Monaten signifikant (p < 0,05) und stabilisierte sich nach 12 Monaten. Der Schweißchloridgehalt sank unter ETI signifikant, wobei vier CF-Patienten Werte < 60 mmol/l erreichten. Es wurden Verbesserungen der Symptome der oberen und unteren Atemwege, der Zufriedenheit mit den Medikamenten und ein Anstieg des BMI festgestellt.
Schlussfolgerungen: Die ETI-Therapie stellt bei Menschen mit Mukoviszidose mit seltenen responsiven non-phe508del-CFTR-Mutationen eine effektive Therapieoption dar und sollte weiterhin engmaschig begleitet und evaluiert werden