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Beiträge zur nachhaltigen Synthese von Acylalen als Prodrugmotive in der Medizinischen Chemie
Full text linkAcylale sind Verbindungen aus der Klasse der Doppelester mit der Besonderheit, dass sich zwei Carbonsäuren, gleicher oder unterschiedlicher Struktur, das α-Kohlenstoffatom des Esters teilen, wodurch sie auch als Diester geminaler Diole bezeichnet werden können. Charakteristisch für diese Form des Doppelesters ist eine ausgeprägte Hydrolyseempfindlichkeit gegenüber nukleophilen Spezies und einer ganzen Reihe hydrolyseaktiver Enzyme. Diese Eigenschaft verleiht den Acylalen übergeordnete Bedeutung im Bereich der Medizinischen Chemie als Strukturmotif verschiedener Prodrugs und als Acylgruppen-Überträger für Anwendungen in der präparativen Synthesechemie.
Das Ziel dieser Arbeit war zweifältig auszulegen. Zunächst sollten die bekannten Literaturdaten zusammengefasst werden und eine übersichtliche Anschauung zu synthetischen Möglichkeiten, Reaktivität, Vorkommen sowie Anwendungen von Acylalstruktur-beinhaltenden Substanzen verfasst werden. Im Rahmen tiefergehender Recherche zur synthetischen Zugänglichkeit von asymmetrischen Acylalen zeigte sich, dass die Verwendung bedenklicher Lösungsmittel, im Besonderen des N,N-Dimethylformamids (DMF), verbunden mit langen Reaktionszeiten (z.T. mehrere Tage) und mitunter wenig erbaulichen Ausbeuten, Spielraum für Syntheseoptimierungen bot.
Der zweite Teil dieser Arbeit bestand demnach in der Optimierung der Synthese von Acylalen. Hierbei wurde nach nachhaltigen Lösungsmitteln gesucht wurde, wobei sich dass Dihydrolevoglucosenon (Cyrene) als äußerst geeignet zeigte und in Verbindung mit einer mikrowellengestützten Synthesemethode, ein schnelle und vollständige Umsetzung der Reaktanden zum gewünschten Produkt in annährend allen Fällen in unter 15 min erzielte. Die gefundene, erfolgreiche Methodik wurde auf ein breites Substanzset ausgedehnt, die Robustheit der Reaktion untersucht sowie Limitationen abgesteckt.
Letzlich wurde zusätzlich die Aufreinigung der Syntheseansätze kritisch betrachtet und durch Entwicklung einer verbrauchsarmen und wenig aufwendig durchzuführenden Chromatographiemethode nachhaltiger realisiert. Die, auf der Dry Column Vacuum Chromatography beruhende Methode, kommt in vielen Fällen mit einem Maximalverbrauch von etwa 120 bis 150 mL Elutionsmittel aus und ist nicht auf die Isolierung von Acylalen beschränkt.Acylals are a class of double ester compounds characterised by two carboxylic acids, either the same or different, sharing the α-carbon atom of the ester. They can also be referred to as diesters of geminal diols. This type of double ester is characterised by pronounced sensitivity to hydrolysis by nucleophilic species and a wide variety of hydrolysis-active enzymes. This property endows acylals with a significant role in medicinal chemistry, serving as a structural motif in various prodrugs and as acyl group carriers in preparative synthetic chemistry.
The aim of this work was twofold. Firstly, the existing literature was to be summarised to provide a clear overview of the synthetic possibilities, reactivity, occurrence and applications of substances containing acylal structures. In-depth research into the synthetic accessibility of asymmetric acylals revealed that the use of questionable solvents — particularly N,N-dimethylformamide (DMF) — combined with long reaction times (sometimes spanning several days) and occasionally poor yields, presented opportunities for optimising the synthesis process.
The second part of this work therefore involved optimising the synthesis of acylals. Sustainable solvents were sought, and dihydrolevoglucosenone (Cyrene) proved to be highly suitable. Combined with a microwave-assisted synthesis method, this resulted in the rapid and complete conversion of the reactants to the desired product in almost all cases in under 15 minutes. This successful methodology was then extended to a broad set of substances and the robustness of the reaction was investigated to identify any limitations.
Finally, the purification of the synthesis approaches was critically examined and made more sustainable by developing a low-consumption, inexpensive chromatography method. Based on dry column vacuum chromatography, the method requires a maximum of 120–150 ml of eluent in many cases and can be used for more than just the isolation of acylals
Baltic Peripeties. The Power of Narration and the Making of Regions
Full text linkIn Aristotle’s Poetics, the well-constructed turning point, peripeteia, makes a story by unfolding its tragic – or, more broadly, literary – potential. But neither narrative nor historical turning points occur in empty spaces. Given the power of the peripety for plot-making, this volume inquires about its agency in the shaping of specific regions. Narration matters, for the constitution of events and regions alike; space matters, as a key element for the construction of plots and their dynamics. The Baltic Sea region, with its rich literary and cultural traditions and multiple overlapping layers of historical ruptures, is a particularly fruitful area for exploring transformation processes from a narratological point of view
Parität und Parité: Eine rechtsvergleichende Untersuchung zu paritätischem Wahlrecht in Deutschland und Frankreich
Full text linkParitätisches Wahlrecht hat zum Ziel, geschlechtergerechte Zugangsmöglichkeiten zum Parlament zu schaffen. Jytte Lauenstein betrachtet die in Deutschland kontrovers diskutierte Frage nach der verfassungsrechtlichen Zulässigkeit aus rechtsvergleichender Perspektive. Die verfassungsrechtliche Lage in Frankreich steht dabei in erstaunlichem Kontrast zur deutschen Diskussion
Apologetik, Volksmission und Bildung von Gemeindekernen: praktisch-theologische Antworten auf das Auseinandertreten von Christentum und Kultur im ersten Drittel des 20. Jahrhunderts am Beispiel Gerhard Hilberts
Full text linkDie Zeit vom Ausbruch des Ersten Weltkriegs bis zur NS-Diktatur war eine Zeit der „Explosion der Moderne“ (Kurt Nowak) und geprägt von Dechristianisierung und Säkularisierung. Vor allem der theologisch konservative Protestantismus reagierte darauf mit Initiativen der Rechristianisierung: Um die Wende zum 19. Jahrhundert entstand die Bewegung der „praktischen Apologetik“, die argumentativ die „Einheit der Weltanschauung“ zu begründen und zu restaurieren versuchte. Bereits während des Kriegs stellte der Rostocker Praktische Theologe Gerhard Hilbert (1886-1936) Überlegungen zu einer planmäßigen Volksmission an. Nach Kriegsende entwickelt er besonders den Gedanken der Bildung einer „ecclesiola in ecclesia“ – der Sammlung von Gemeindekernen um das Zentrum des Pfarramts herum – als Gegenentwurf zu Emil Sulzes Konzept der „lebendigen Gemeinde“. Hilbert nahm dabei wesentliche Gedanken der Bewegung des missionarischen Gemeindeaufbaus der 1970er- und -80er-Jahre vorweg und bündelte die bereits existierende Konzepte der Apologetik, Evangelisation/Volksmission und der Gemeindebildung zu einem praktisch-theologischen Entwurf.
Diese Arbeit zeichnet diesen Entwurf und seine geistes- und theologiegeschichtlichen Quellen, aber auch seine Wirkungsgeschichte als Teil der Geschichte der Disziplin der Praktischen Theologie nach. Im Ausblick fragt sie angesichts der inzwischen noch viel weiter fortgeschrittenen Dechristianisierung nach der bleibenden Relevanz der Gedanken Hilberts für praktisch-theologische Herausforderungen in unserer zunehmend nach-volkskirchlichen Zeit
Physiological responses of Bechstein’s bats to a warming world
Full text linkThroughout evolutionary history, species have always been faced with changing environments, but the unprecedented rate of change induced by current human-induced climate change poses significant challenges to many recent organisms. Besides altering large-scale weather patterns and increasing the frequency and intensity of extreme weather events, climate change is characterised by a significant rise in global temperatures. Projections indicate an increase of 1.5°C to 5°C by the end of the century, largely depending on the extent of greenhouse gas emissions. As temperature is intimately linked to nearly all biological processes, global warming may impact many aspects of animal physiology, including thermoregulation, reproduction, and morphology.
In this doctoral thesis, I investigate how global warming affects the physiology of Bechstein’s bats (Myotis bechsteinii), a typical European forest-dwelling species of high conservation concern. I focus particularly on the mechanisms underlying a previously observed increase in body size among individuals born during warmer summers. Using individualised long-term data on morphological and reproductive traits from four wild bat colonies, combined with two field experiments, together with my co-authors, I examined the effects of temperature on body size and metabolism across multiple reproductive seasons.
In a first experiment, we artificially raised and maintained roost temperatures at temperatures within the thermoneutral zone of the bats, simulating optimal thermal conditions for growth. Directly heating the bat boxes that were used as day roosts during the maternity season, allowed us to isolate the effects of temperature on body size from potential confounding factors such as insect availability. Our findings reveal that body size in Bechstein’s bats is directly and positively related to warmer roost temperature, likely due to reduced thermoregulatory costs, and thus, increased energy availability for growth. In other words, bats in heated roosts should have exhibited greater thermoregulatory efficiency, requiring less energy to maintain normothermia, which allowed more energy to be allocated toward juvenile growth.
In a second experiment, we aimed to unveil the underlying mechanisms that drive the established direct effect of temperature on body size in M. bechsteinii. In order to do so, we used field respirometry to assess the metabolic response of communally roosting Bechstein’s bats to roost temperatures during two lactation periods. Notably, average daily metabolic rates were not different on heated than on unheated days, suggesting that the saved energy from thermoregulating more efficiently is directly reinvested in other aspects, such as growth and/or maternal care. Furthermore, the results highlight the capacity of Bechstein’s bats to cope with cooler temperatures through metabolic and behavioural mechanisms such as torpor, digestion-induced thermogenesis and social thermoregulation. However, as temperature exceeds the thermoneutral zone, the bats’ metabolic rate increased sharply, suggesting that individuals may struggle to cope with extended periods of extreme heat. Prolonged exposure to high temperatures could significantly elevate energy expenditure and lead to dehydration, jeopardising bat populations in an ever warming climate. Thermal imaging data also indicated minimal torpor use during lactation in heated colonies, with only two instances of torpor observed during the whole lactation period in one colony. A reduction in torpor use may alleviate the negative effects of torpor on milk production and growth processes and thus additionally promote offspring development.
In a third analysis, we leveraged 14 years of individualised data to test whether heating had an effect on body condition in reproductive females, additionally comparing them to non-reproductive females. Interestingly, despite the thermoregulatory benefits, mothers from heated colonies did not show improved body condition compared to those from unheated colonies, suggesting that the energy saved in warmer conditions is instead allocated to maternal care, further enhancing juvenile growth. We additionally show that body condition in spring is higher in those females that had offspring the subsequent summer than non-reproductive females, suggesting that resources left after hibernation may act as capital for the decision whether or not to reproduce in a given year.
In conclusion, the studies I present in this thesis provide key insights into the mechanisms behind the temperature-dependent increase in body size in Bechstein’s bats and, more broadly, how temperature influences their physiology, growth, and reproduction. These findings highlight the complex trade-offs between the apparent immediate benefits of warmer conditions for growth and the potential associated long-term negative effects posed by global warming. Given the ongoing climate crisis, understanding these physiological responses is crucial for the conservation of temperate-zone bat species such as Bechstein’s bats
Kieferorthopädische Behandlungsplanung unter Berücksichtigung anatomischer Grenzen
Full text linkZiel dieser Studie war es anhand von 32 Probanden im Alter von neun bis 18 Jahren die kieferorthopädisch bedingten Veränderungen des Retromolarraumes des Ober-kiefers (6-PTV), der interkaninen Distanz und des H-Winkels zu ermitteln und statis-tisch näher zu analysieren. Darüber hinaus wurden die Messungen hinsichtlich der therapeutischen Effekte ausgewertet. Zentrale Fragen dieser Studie waren außer-dem die Anwendbarkeit und die Umsetzbarkeit der vorliegenden Referenzwerte. Hierfür wurden 64 laterale Fernröntgenseitenbilder und 64 digitalisierte Modelle vor und nach der kieferorthopädischen Behandlung in der Software OnyxCeph3TM (Image Instruments GmbH, Chemnitz) vermessen.
Zunächst konnte anhand der Bland-Altman-Analyse und des Intraklassen-Korrelationskoeffizienten (ICC) festgestellt werden, dass eine große Messgenauigkeit seitens des Untersuchers gegeben war (ICC >0,9). Die Auswertung der Varianzana-lyse (ANOVA) wies statistisch signifikante Unterschiede für den H-Winkel und für 6-PTV auf (p=0,000*). Die Untersuchung der interkaninen Distanz zeigte dagegen sta-tistisch nicht signifikante Unterschiede (p=0,245). Der prätherapeutische H-Winkel betrug durchschnittlich 12,41°, während bei den posttherapeutischen Messungen eine Verkleinerung auf 8,88° festzustellen war. Hinsichtlich der Abmessungen von 6-PTV konnte eine Vergrößerung des Retromolarraums (T0: 15,53 mm, T1: 20,21 mm) sowie eine Zunahme der interkaninen Distanz (T0: 26,5 mm, T1: 26,97 mm) nachweislich konstatiert werden.
Es lässt sich vermuten, dass die Vergrößerung des Retromolarraums auf die Mesi-alwanderung bzw. Mesialkippung der Oberkieferseitenzähne durch Verankerungsver-lust zurückzuführen ist, jedoch höchst unwahrscheinlich durch Restwachstum des Oberkiefers bedingt sein könnte. An dieser Stelle wären weiterführende Untersu-chungen unter Einbeziehung von dreidimensionalen Röntgenaufnahmen von großer Bedeutung, um genauen Aufschluss über die therapeutische Wirkungsweise auf den Retromolarraum zu geben.
In Bezug auf die kieferorthopädisch induzierte Verkleinerung des H-Winkels kann gesagt werden, dass die Aufrichtung und Achsenkorrektur der Frontzähne sowie das sagittale Unterkieferwachstum maßgeblich für die Profilästhetik sind. Darüber hinaus beeinflusst eine orthodontisch induzierte Veränderung der Frontzahnstellung grund-legend auch das Lippenprofil.
Die Feststellung über die, wenn auch nur im geringfügigen Umfang, durch die kiefer-orthopädische Behandlung hervorgerufene Vergrößerung der interkaninen Distanz (+0,47 mm) wirft die Frage nach der Langzeitstabilität auf. Um diesen Aspekt näher zu beleuchten, sind weiterführende wissenschaftliche Untersuchungen dringend not-wendig.
Alles in Allem konnte gezeigt werden, dass der Berücksichtigung biologischer Gren-zen zur Planung und Ausführung einer erfolgreichen kieferorthopädischen Behand-lung eine große Relevanz zuzuschreiben ist und zukünftig Referenzwerte zum Zwe-cke der akkuraten, individuellen und effizienzsteigernden 3D VTO-Planung eine übergeordnete Rolle spielen werden
Nifurpirinol als hochpotente Alternative zur Induktion eines glomerulären Schadens in transgenen Zebrafischlarven
Full text link10 % der weltweiten Bevölkerung leiden an einer Niereninsuffizienz, und die Prävalenz steigt stetig an. Zahlreiche Versuche, eine neue Behandlungsmöglichkeit für die fokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS) zu finden, blieben bislang ohne Erfolg. Aus diesem Grund wurde in unserer Arbeitsgruppe ein Medikamentenscreening an Zebrafischlarven etabliert, um bereits zugelassene Substanzen auf nephroprotektive Eigenschaften zu untersuchen. Dafür wurde vor Kurzem eine pharmakogenetische, partielle Podozytendepletion in Zebrafischlarven unter Verwendung des Metronidazol(MTZ)-/Nitroreduktase(NTR)-Modells etabliert, die eine FSGS-ähnliche Schädigung induziert. Diese Schadensinduktion führte jedoch zu Fluktuationen in der Ablationseffizienz, wodurch eine statistische Auswertung erschwert wurde. Um diese Abweichungen zu beheben und damit Versuchstierzahlen zu reduzieren, wurde im Rahmen dieser Arbeit untersucht, ob das alternative Prodrug Nifurpirinol (NFP) zu einer genaueren und stabilen Schadensinduktion führt, während weiterhin wichtige histologische Merkmale einer FSGS ausgebildet werden. NFP-Titrationsversuche zeigten bei einer Konzentration von 50 nM eine 2,3-fach höhere Effizienz in der Ödembildung, einem Merkmal für einen induzierten Nierenschaden, im Vergleich zur Behandlung mit 80 µM MTZ. Wichtige Merkmale einer FSGS, wie z. B. ein Effacement der Podozytenfußfortsätze, Matrixakkumulation und Aktivierung der parietalen Epithelzellen mit einer Expression von Markern des proximalen Tubulus, konnten nachgewiesen werden. Im Hochdurchsatz-Medikamentenscreening erzielte eine Behandlung mit NFP zuverlässigere Ergebnisse mit einer geringeren Standardabweichung. Es konnte beobachtet werden, dass alle Zebrafischlarven nach einer Behandlung mit 50 nM NFP einen glomerulären Schaden entwickelten. Die in dem MTZ-induzierten Schadensmodell identifizierten, potenziell nephroprotektiven Substanzen der Gruppe der HDAC-Inhibitoren Belinostat, Oxamflatin und Panobinostat wirkten ebenfalls bei einer Schadensinduktion durch NFP und reduzierten signifikant die Ödembildung in diesen Larven.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass das Prodrug NFP durch die Nitroreduktase zu einer sehr wirksamen und vergleichbaren Schädigung der Podozyten und dadurch zu einer FSGS in der Zebrafischlarve führt. Die schützende Wirkung von HDAC-Inhibitoren, die bereits im MTZ-Modell identifiziert wurden, konnte auch mit NFP gezeigt werden. Somit eignet sich NFP hervorragend für das Hochdurchsatz-Screening zur Identifizierung neuer potenzieller FSGS-Medikament
Applicability of Retrospective and Prospective Gender Scores for Clinical and Health Data: Protocol for a Scoping Review
Full text linkBackground
Gender is known to have a strong influence on human health and disease. Despite its relevance to treatment and outcome, gender is insufficiently considered in current health research. One hindering factor is the poor representation of gender information in clinical and health (meta) data.
Objective
We aim to conduct a scoping review of the literature describing gender scores. The review will provide insights into the current application of gender scores in clinical and health settings. The protocol describes how relevant literature will be identified and how gender scores will be evaluated concerning applicability and usability in scientific investigations.
Methods
Our scoping review follows the PRISMA-ScR (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses extension for Scoping Reviews) guidelines. A title and abstract screening was conducted on PubMed, followed by a full-text screening. The inclusion and exclusion criteria were discussed by a team of 5 domain experts, and a data-charting form was developed. The charted data will be categorized, summarized, and analyzed based on the research questions during the scoping review.
Results
We will report our research results according to the PRISMA-ScR guidelines. The literature retrieval was carried out on June 13, 2024, and resulted in 1202 matches. As of July 2024, the scoping review is in the data extraction phase and we expect to complete and publish the results in the first quarter of 2025.
Conclusions
The scoping review lays the foundation for a retrospective gender assessment by identifying scores that can be applied to existing large-scale datasets. Moreover, it will help to formulate recommendations for standardized gender scores in future investigations.
International Registered Report Identifier (IRRID)
DERR1-10.2196/5766
Epidemien, Quarantäne, Umweltkatastrophen – Juliusz Słowacki im deutschsprachigen Raum und die Übersetzungen seiner Gedichte über die Reise ans östliche Mittelmeer
Full text linkDie Arbeit befasst sich mit der Zusammenstellung der ins Deutsche übersetzten Werke von Juliusz Słowacki. Insbesondere die Übersetzungen seiner Reise-Werke werden ermittelt und bilden die Grundlage für eine Untersuchung, welche das Ziel hat, einen neuen Kenntnisstand über die translatorische Rezeption der Werke von Juliusz Słowacki im deutschsprachigen Raum zu gewinnen
The Pathogenic Role of the Transcription Factor Carbohydrate response element binding protein (ChREBP) in Hepatocellular Carcinoma Development in a Mouse Model
Full text linkDiabetes, Fettleibigkeit und Fettlebererkrankungen sind in der Pathogenese des hepatozellulären Karzinoms (HCC) beteiligt. Die Häufigkeit von Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes und Fettlebererkrankungen nimmt aufgrund von Veränderungen im Lebensstil in den Entwicklungsländern und der westlichen Welt zu. Ungesunde Ernährungsgewohnheiten können metabolische Störungen verursachen, die die Wahrscheinlichkeit für chronische Erkrankungen, einschließlich Diabetes, Fettleibigkeit und Krebs, erhöhen. Darüber hinaus kann der Verzehr von kalorienreichen Fetten zur Entwicklung einer hepatischen Steatose beitragen, die das Potenzial hat, sich zu NASH zu entwickeln, einem bekannten Risikofaktor für Leberzirrhose und die Entwicklung von HCC. ChREBP ist jedoch ein glukosesensitiver Transkriptionsfaktor, der den Glukose- und Lipidstoffwechsel reguliert. Eine Dysregulation des Glukose- und Lipidstoffwechsels in der Leber aufgrund der Hochregulation von ChREBP wird mit der Entwicklung von HCC in Verbindung gebracht. In Artikel Nr. 1 untersuchte unsere Studie die Auswirkungen von ChREBP auf die durch eine langfristige fettreiche Diät (HFD) induzierte NAFLD/NASH, die mit der Entwicklung von HCC verbunden ist. Unsere Ergebnisse zeigen, dass eine chronische HFD-Ernährung zur Entwicklung von Fettleibigkeit, Steatose und nicht-alkoholischer Steatohepatitis führte. Die HFD-Ernährung induzierte die Entwicklung von HCC nach 48 Wochen bei WT-Mäusen. Der langandauernde Verzehr einer HFD erhöhte die ChREBP-Aktivität und förderte so die Tumorbildung bei WT-Mäusen. Zusätzlich zur Steatose trug die hepatische Entzündung in WT-Mäusen signifikant zur Förderung der HCC-Entwicklung und -Progression bei. Im Gegensatz dazu zeigte die hepatische Deletion von ChREBP einen schützenden Effekt gegen die HCC-Progression, was wahrscheinlich auf die geringere Entzündung in den hepatischen ChREBP-defizienten Mäusen der HFD-Gruppe zurückzuführen ist. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine erhöhte ChREBP-Aktivität die lobuläre Entzündung in der Leber der WT-Mäuse verstärkte und so zur Entstehung von Leberkrebs beitrug. Zusammenfassend haben wir gezeigt, dass ChREBP eine onkogene Rolle bei der Entwicklung von HCC als Reaktion auf eine HFD-Ernährung in Mäusen zu spielen scheint.
In Artikel Nr. 2 haben wir die hormonell induzierte Hepatokarzinogenese im Modell der Pankreasinseln-Transplantation bei Mäusen untersucht. Die Deletion von ChREBP verringerte die Glykolyse, Lipogenese und die AKT/mTOR-vermittelte Hepatozytenproliferation, wodurch die Hepatokarzinogenese in den KO-Mäusen beeinträchtigt wurde. Daher deuten unsere Daten darauf hin, dass die Deletion von ChREBP auch die insulininduzierte Hepatokarzinogenese verzögert.
In Artikel Nr. 3 untersuchte unsere Studie die Rolle von ChREBP bei einer chemisch induzierten Hepatokarzinogenese im Mausmodell. Wir verabreichten Diethylnitrosamin (DEN), um hepatozelluläre Adenome und Karzinome zu induzieren und die onkogene Funktion von ChREBP bei der Entwicklung von HCC zu untersuchen. Nach 36 Wochen DEN-Verabreichung entwickelten sich HCA und HCC bei 27 % der WT-Tiere, 18 % der KO-Tiere und 9 % der L-KO-Tiere.
Die proliferative Aktivität der L-KO-Hepatozyten war im Vergleich zu sowohl WT- als auch global knockout Tieren verringert. Darüber hinaus zeigten Stoffwechselwege wie AKT/mTOR, Glykolyse und Lipogenese einen abwärts gerichteten Trend in systemischen Knockout-Tumoren im Vergleich zu WT-Mäusen. Interessanterweise beobachteten wir, dass die hepatische Deletion von ChREBP, die zum Verlust von ChREBPα führte, die Tumorprogression verringerte, was die wahrscheinliche Rolle von ChREBPα bei der HCC-Entwicklung unterstreicht. Im Gegensatz dazu verzögerte der globale Verlust von ChREBP die Tumorprogression nur leicht, was auf eine tumorrepressive Rolle von ChREBPβ hindeutet. Daher hat ChREBP ein proto-onkogenes Potenzial, die Entwicklung von HCC zu induzieren, und die Hemmung der ChREBP-Aktivität könnte einen therapeutischen Ansatz gegen den tödlichen Leberkrebs bieten.Diabetes, obesity and fatty liver diseases are implicated in the pathogenesis of hepatocelluar carcinoma (HCC). The incidence of metabolic diseases, such as diabetes and fatty liver diseases is on the rise due to lifestyle changes in the developing countries and the Western world. Unhealthy dietary habit can caus metabolic disturbances that increase the likelihood of chronic diseases, including diabetes, obesity and cancers. Moreover, consuming calorie dense dietary fat can contribute to the development of hepatic steatosis, which has the potential to advance to NASH, a well-known risk factor for cirrhosis and the development of HCC. However, ChREBP is a glucose sensing transcription factor that regulates glucose and lipid metabolism. But dysregulation of glucose and lipid metabolism in the liver due to upregulation of ChREBP is associated to the development of HCC.
In Article no. 1, our study investigated the effects of ChREBP on prolonged high-fat diet (HFD)-induced NAFLD/NASH associated HCC development. Our findings indicate that chronic HFD feeding led to the development of obesity, steatosis and non-alcoholic stetohepatitis. HFD feeding induced the development of HCC at 48 weeks in WT mice. Prolonged consumption of a HFD increased ChREBP activity, thus promoting tumor formation in WT mice. In addition to steatosis, hepatic inflammation in WT mice significantly contributed to promote HCC development and progression. In contrast, hepatic ChREBP deletion exhibited a protective effect against HCC progression , which is likely due to low inflammation in hepatic ChREBP-deficient mice of HFD group. These results indicate that enhanced ChREBP activity aggravated lobular inflammation in the liver of WT mice, thereby contributing to hepatocarcinogenesis. Taken together, we have shown that ChREBP appears to exert an oncogenic role in HCC development in response to HFD feeding in mice.
In the Artile no. 2, we have investigated hormonally induced hepatocarcinogensis in the pancreatic islet transplantation model in mice. ChREBP deletion reduced glycolysis, lipogenesis and AKT/mTOR-mediated hepatocyte proliferation, thereby impairing hepatocarcinogenesis in KO mice. Therefore, our data indicate that deletion of ChREBP also delays insulin-induced hepatocarcinogenesis.
In Article no. 3, our study investigated the role of ChREBP in a chemically induced hepatocarcinogenesis in mouse model. We administered diethylnitrosamine (DEN) to induce hepatocellular adenomas and carcinomas in order to explore the oncogenic function of ChREBP in HCC development. After 36 weeks of DEN administration, HCA and HCC developed in 27% of WT animals, 18% of KO animals, and 9% of L-KO animals. The proliferative activity of L-KO hepatocytes was reduced compared to both WT and global knockout animals. In addition, metabolic pathways, such as AKT/mTOR, glycolysis and lipogenesis showed a downregulated trend in systemic knockout tumors compared to WT mice. Interestingly, we observe that hepatic deletion of ChREBP, resulting in the loss of ChREBPα, reduced tumor progression, underscoring the likely role of ChREBPα in HCC development. In contrast, global loss of ChREBP slightly delays tumor progression, suggesting a tumor-suppressive role for ChREBPβ. Therefore, ChREBP has a proto-oncogenic potential to induce HCC development, and inhibition of ChREBP activity might provide therapeutic avenue against deadly liver cancer