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Wirkungen des Immunmodulators 1-MT auf die Homöostase und die HPA-Achsen-Aktivität in Mäusen
Full text linkDie HPA-Achse ist unabdingbar für den Erhalt der Homöostase beim Auftreten von
Stressoren wie Krankheiten. Sie verhindert eine überschießende Immunantwort, die
lebensbedrohlich werden kann. Der IDO-vermittelte Tryptophanstoffwechsel über den
Kynureninweg ist ein wichtiger Teil der metabolischen Immunregulation.
Aus Ergebnissen unserer Arbeitsgruppe war bekannt, dass der IDO-Hemmer 1-MT in vivo die
physiologische ACTH-induzierte Steroidausschüttung signifikant reduziert und stressinduzierte
Pathophysiologien reduzieren kann. Über welchen Mechanismus und auf welcher
Ebene 1-MT wirkt, sollte in dieser Arbeit untersucht werden.
Ein ex vivo-Ansatz mit Nebennierenzellen zeigte, dass 1-MT diese Zellen nicht direkt
beeinflusste. Deshalb wurde ein systemischer Effekt vermutet, z.B. durch einen veränderten
Tryptophanstoffwechsel.
Die Behandlung mit 1-MT in gesunden Mäusen verursacht im Verlauf von mehreren Tagen
eine transiente Veränderung im Tryptophanstoffwechsel mit erhöhten Tryptophan- und
Kynureninsäurewerten und erniedrigten Kynureninsäurespiegeln. Außerdem waren die
Basalkonzentrationen von Corticosteron initial reduziert und stiegen im Verlauf relativ an.
Der Anstieg führt dann über eine Gegenregulation zu supprimierten Glucocorticoid
Rezeptoren und ACTH-Leveln. Es besteht eine hochsignifikante Korrelation zwischen der
mittels Kyn/ Trp-Ratio gemessenen Aktivität des Kynureninstoffwechselweges und den
basalen Corticosteron-Spiegeln unter Behandlung mit 1-MT.
Der durch LPS-Gabe induzierte Anstieg von Corticosteron wird im Gegensatz zur
Corticosteronantwort nach ACTH-Gabe nicht ausschließlich über ACTH-Rezeptoren
vermittelt und ist durch 1-MT-Gabe nicht reduziert. Dies könnte bedeuten, dass 1-MT
spezifisch mit dem ACTH-Signalweg interagiert.
IDO-defiziente Mäuse zeigen eine reduzierte ACTH-Sensitivität, die auch nicht durch 1-MT
beeinflusst werden kann. Dies weist darauf hin, dass IDO-Aktivität für eine physiologische
HPA-Achsenantwort notwendig ist.
Aufgrund dieser Ergebnisse sollte beim Einsatz von neuartigen IDO-Hemmern oder
Modulatoren des Kynurenin-Stoffwechsels auch die HPA-Achse untersucht werden
A Classification of Literary Families through Two Dimensions and Their Indicators
Full text linkLabels such as ‘fantasy fiction’ or ‘contemporary novel’ are often used to categorise written fiction. Although scholars have given many explications of such concepts and descriptions of respective text groups, they seldom try to render an entire taxonomy that considers consistent criteria. Our working paper aims to do this but does not intend to reorganise the world of literature. Rather, we want to describe the accepted literary genres and their relational patterns more objectively. For this, we go through a new methodological direction and borrow from biology’s phylogenetic classification. Eventually, time relations and how they were narratively handled (also leading to the general composition of the storyworld’s space, characters, and objects) are the decisive criteria in structuring the parts of the taxonomy concerning fiction. As a corollary, literary genres and literary families must be distinguished because the concept of genre factors in the characters’ social roles, aspirations and fortunes represented by typical plots and additionally by their perspectives. We discuss in this context how Booker’s basic plot model compliments our conception of literary families well
Colonial Entanglements and the Medieval Nordic World: Norse Colonies and Indigenous Peoples
Full text linkThe book investigates the multifaceted entanglements between the many pasts and presents of the Nordic medieval period and colonialism. The edited volume contributes to the untangling of questions concerning how present, recent, and past structures of colonialism affect historiography on the medieval Nordic past. Consisting of thematically diverse chapters, the book brings together a range of approaches related to medieval colonialism in a Nordic context, touching both on medieval and medievalist factors. The editors and contributors understand their project as part of the growing conversation about colonialism and its reverberations in academia, and as a contribution to decolonization efforts. The volume will offer an interdisciplinary approach to oft-neglected aspects of the medieval world through an incorporation of more inclusive methodologies and re-readings of both medieval texts and previous scholarship
Optimierung der medizinischen Gasplasma-Behandlung in präklinischen Tumormodellen
Full text linkKrebserkrankungen sind nach Herzerkrankungen die zweithäufigste Todesursache
weltweit. Rund 10 Millionen Menschen sterben pro Jahr an Krebserkrankungen und jährlich kommen etwa 19.3 Millionen Krebs-Neuerkrankungen hinzu, wobei die Zahlen weiterhin ansteigen. Trotz innovativer Fortschritte in den Bereichen der diagnostischen Methoden und Kombinationstherapieverfahren hat sich die 5-Jahres-Überlebensrate in den letzten 15 Jahren für einige Tumorentitäten nur unzureichend verbessert. Die hauptsächliche Ursache dafür ist die Entstehung von therapieresistenten Tumoren, die neben dem Therapieversagen zu einem Wiederauftreten des Krebses führen können. Um die Überlebensrate der Patienten zu erhöhen, ist es somit unumgänglich effizientere Therapieansätze zu entwickeln oder bestehende zu optimieren. Physikalisches Gasplasma ist ein medizinisches Tool mit versatilen Eigenschaften und weist unter anderem ein antitumorales Potential auf. Dieses beruht auf der Freisetzung vielfältiger reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies (ROS/RNS; Reactive Oxygen Species/Reactive Nitrogen Species) und kann eine Tumorzersetzung durch Induktion von oxidativem Stress initiieren. Durch eine Teil-Ionisation eines Gases mittels Energiezufuhr in Form von starken elektrischen Feldern werden frei bewegliche Elektronen, ionisierte Atome sowie reaktive Spezies generiert, die unterschiedliche biologische Effekte vermitteln können. Neben einer Vielzahl von in vitro und in vivo Untersuchungen suggerieren auch einige klinische Fallstudien tumorinhibierende Effekte von Gasplasmaapplikationen in
Krebspatienten. Allerdings konnte lediglich bei einem Teil der Patienten eine Reduktion der Tumorlast erzielt werden. Ein anderer Teil wiederum zeigte nach einer anfänglich sichtbaren Gasplasma-vermittelten Tumorverringerung im Laufe der Zeit ein verstärktes Tumorwachstum (Therapie-Resistenz). Ziel der vorliegenden Arbeit war es 1) Möglichkeiten zur Optimierung der Behandlungseffizienz von medizinischem Gasplasma zu erforschen und 2) potentielle Wege zur Überwindung entstandener Gasplasma-Behandlungsresistenzen in Tumorzellen zu identifizieren. Die Implementation von 3D-gedruckten Gasplasma-Aufsätzen war dabei ein innovativer Ansatz zur Modulation der Gasplasmaeffekte. Nach Testung von zwei neuartigen Aufsätze zur dynamischen Druckreduktion des Gasplasmas konnte abhängig von der Gasflussstärke und des verwendeten Adapters eine gesteigerte Tumorinhibierung verzeichnet werden. Um das Potenzial der Gasplasmaanwendung in der Onkologie weiter zu explorieren und die Auftrittswahrscheinlichkeit von Resistenzen zu verringern, bietet die
Kombination mit anderen Tumor-Behandlungsverfahren eine weitere Möglichkeit, die therapeutischen Effekte zu verstärken. Untersuchungen hinsichtlich eines synergistischen Wirkmechanismus einer Kombinationsbehandlung von Gasplasma mit neu synthetisierten small molecules konnten vielversprechende Ergebnisse erzielen. Sowohl in vitro als auch in ovo konnte ein erhöhter tumortoxischer Effekt beobachtet werden, welcher in einem Xenograft-Mausmodell validiert werden konnte. Durch Etablierung und Analyse Gasplasma-resistenter Tumorzellen sollten mögliche Adaptationsmechanismen entschlüsselt und neue therapeutische Ansätze zur Umgehung oder Überwindung von Resistenzen entdeckt werden. Physiologische sowie molekularbiologische Untersuchungen enthüllten, dass Gasplasma-insensitive Tumorzellen vor allem durch Aneignung Stammzell-ähnlicher Eigenschaften sowie oxidativer Adaptation dem repetitiven ROS/RNS Stress unbeschadet entkommen können. Der resistente Tumorzell-Phänotyp konnte durch Transkriptomanalysen mit einer signifikant erhöhten Expression des Interleukin-1 receptor, type 2 (IL1R2) korreliert werden. Zusammengefasst konnte in der vorliegenden Arbeit herausgearbeitet werden, dass der Antitumor-Effekt der Gasplasmabehandlung sich durch ein Anpassen der Plasma-Jet-Geometrie sowie durch Kombinationsansätze mit pharmakologischen Substanzen verbessern lässt. Des Weiteren erlaubte die Entwicklung einer Gasplasma-Resistenzmodels von Hautkrebszellen ein tieferes Verständnis der zu Grunde liegenden Mechanismen. Diese Erkenntnisse unterstützen den Ansatz das Potential der Gasplasma-Technologie-Anwendung in der Onkologie durch weitere, zukünftige Untersuchung zu erforschen
Monitoringqualität und Leitlinienadhärenz im Rettungsdienst Vorpommern-Greifswald
Full text linkBei der vorliegenden Arbeit handelt es sich um eine retrospektive Analyse papierbasierter Rettungsdienstprotokolle des Landkreises Vorpommern-Greifswald aus dem Jahr 2016. Ziel der Arbeit war das Erheben eines Ist-Zustandes der Monitoringqualität bei präklinischen Notfällen, wobei das Dokumentieren von Puls/Herzfrequenz, Sauerstoffsättigung sowie einer nichtinvasiven Blutdruckmessung als „Basismonitoring“ definiert wurde. Zusätzlich wurden mögliche Einflussfaktoren wie beispielsweise das Patientenalter oder die Transportzeit analysiert.
Des Weiteren wurde die Leitlininenadhärenz bei den Diagnosen ACS, COPD, Hypertensive Entgleisung, Apoplex sowie die präklinische Analgesie bei starken Schmerzen untersucht.
Bei 2016 noch bestehendem papierbasiertem Dokumentationssystem erfolgte die Digitalisierung der Rettungsdienstprotokolle mittels Microsoft Access. Nach Anwenden differenzierter
Ein- sowie Ausschlusskriterien erfolgte die Auswertung der Daten mittels Microsoft Excel.
Im Rahmen der Auswertungen zum Thema Monitoringqualität zeigt sich, dass die Quote der Einsätze, bei denen zu Einsatzbeginn und Übergabe ein Basismonitoring dokumentiert wurde, mit 57,43 % hinter den formulierten Erwartungen zurückbleibt. Eine statistisch signifikant niedrigere Dokumentationsquote konnte beobachtet werden bei Einsätzen mit Patienten mit männlichem Geschlecht, Patient*innen unter 14 Jahren, Krankheitsbildern, die nicht der internistischen Fachrichtung zugeordnet werden können, erhöhter Transportzeit, Einsätzen mit dokumentiert niedrigem NACA-Score oder Einsätzen zwischen 23:00:00 und 05:59:59 Uhr.
Bei der Betrachtung der Leitlinienadhärenz ausgewählter Tracer Diagnosen konnten Leitlinien Empfehlungen identifiziert werden, welche nicht umgesetzt wurden bzw. deren Umsetzung nicht dokumentiert wurde. Beim ACS sehen wir Optimierungspotential in Bezug auf eine effektive Analgesie und eine suffiziente Sauerstofftherapie. Diese beiden Faktoren erscheinen
besonders wichtig vor dem Hintergrund, dass auch außerhalb dieser Tracer Diagnose beide Maßnahmen häufig durchgeführt werden sollten. Gerade die suffiziente Sauerstofftherapie konnten wir im Rahmen der Tracer Diagnose COPD als möglichen Optimierungsfaktor identifizieren. Obwohl unsere Daten eine vermutete zu schnelle bzw. zu starke Blutdrucksenkung in
den postulierten 50 % der Fälle einer hypertensiven Entgleisung nicht bestätigen konnten, stellen 20 % der Fälle dennoch einen relevanten Anteil dar und zeigen möglichen Handlungsbedarf auf. Ergebnisse, welche deutlich über unseren Erwartungen lagen, konnten bei Fällen der Verdachtsdiagnose Apoplex gezeigt werden. Hier liegen sowohl die Dokumentationswerte einer Blutzuckermessung als auch die Dokumentation des Symptombeginns über den bisher publizierten Daten. Möglicher Ansatzpunkt zur Verbesserung scheint jedoch auch hier die Therapie
hypertensiver Blutdruckwerte bzw. das Unterlassen einer solchen bei nicht indizierten Werten zu sein. Bezüglich der präklinischen Analgesie bei starken Schmerzen zeigt sich in Anbetracht einer effektive Schmerzreduktion in nur 51,83 % der Fälle ein Handlungsbedarf und die Notwendigkeit zur Evaluation von Einflussfaktoren. Unsere Daten deuten darauf hin, dass sowohl die initiale Disponierung als auch die Therapie vor Ort möglicherweise Einfluss auf die effektive Schmerzreduktion haben. Bei der Therapie hervorzuheben ist hier die Wahl einer medikamentösen Therapie, sowie die als NACA dokumentierte Verletzungsschwere.
Die vorliegenden Daten zeigen wichtige Aspekte der präklinischen Behandlungsqualität im Landkreis Vorpommern-Greifswald auf. Die Arbeit identifiziert potenzielle Ansatzpunkte für weitere Forschung und Optimierung, wie die Sensibilisierung des Rettungsdienstpersonals und
die Einführung elektronischer Datenerfassung. Unsere Daten betonen den Bedarf an strukturiertem Qualitätsmanagement im Rettungsdienst und bilden eine Grundlage für weitere Forschung
Nicht-pharmakologische Interventionen zur Verbesserung von Sprache und Kommunikation bei Menschen mit primär progredienter Aphasie
Full text linkDie vorliegende Arbeit untersuchte nicht-pharmakologische Behandlungsmethoden für die Primär Progressive Aphasie (PPA), einen Subtyp der frontotemporalen Demenzen, der bei etwa 43% der Patienten auftritt und durch fortschreitende Sprach- und Kommunikationsstörungen gekennzeichnet ist. Im Fokus stand der Wortabruf, ergänzt durch Bewertungen der allgemeinen Sprachfähigkeiten, funktionellen Kommunikation, Kognition, depressiven Symptome und Lebensqualität.
Eine eingehende Literatursuche in mehreren Datenbanken wie Cochrane, MEDLINE, Embase, PsycINFO und anderen ergab zehn randomisierte kontrollierte Studien (RCTs), die 132 Patienten umfassten. Analysiert wurden die Interventionen transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) und repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS), sowohl als Einzeltherapie als auch in Kombination mit Sprachtraining.
Die Ergebnisse zeigten eine gemischte Evidenzlage mit einer sehr niedrigen Sicherheit. Zum Beispiel zeigte tDCS als Einzeltherapie in zwei Studien gemischte Ergebnisse, während es in Kombination mit Sprachtraining moderate, aber statistisch signifikante Verbesserungen im Wortabruf zeigte. Aufgrund der niedrigen Evidenz konnte jedoch keine abschließende Aussage über die allgemeine Wirksamkeit dieser nicht-pharmakologischen Interventionen getroffen werden. Wichtig ist, dass diese Studie den Mangel an hochwertigen RCTs in diesem Bereich hervorhob und damit eine signifikante Lücke in der bestehenden Forschung aufzeigte. Es wurden mehrere wichtige Herausforderungen festgestellt, einschließlich des Fehlens von Netzwerk-Metaanalysen aufgrund fehlender Daten.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass zwar vorläufige Anzeichen darauf hindeuten, dass die Kombination von tDCS mit Sprachtraining einige Vorteile bieten könnte, jedoch macht der Mangel an hochwertigen Studien es schwierig, robuste Schlussfolgerungen zu ziehen. Die zukünftige Forschung sollte sich auf hochwertige RCTs konzentrieren, die einen umfassenden Überblick bieten, einschließlich verschiedener PPA-Subtypen und anderer relevanter Ergebnisse wie Lebensqualität und kognitive Funktionen.This study investigated non-pharmacological interventions for treating Primary Progressive Aphasia (PPA), a subtype of frontotemporal dementias affecting approximately 43% of patients and characterized by progressive speech and communication impairments. The primary focus was on word retrieval, supplemented by evaluations on global language abilities, functional communication, cognition, depressive symptoms, and quality of life.
A rigorous literature search was conducted across multiple databases like Cochrane, MEDLINE, Embase, PsycINFO, and others, resulting in eight Randomized Controlled Trials (RCTs) that involved 132 patients. The interventions analyzed were Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) and Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS), both standalone and combined with language training.
The results showed mixed evidence with very low certainty. For instance, tDCS as a standalone treatment showed mixed results in two studies, whereas when combined with language training, it showed modest but statistically significant improvements in word retrieval. However, the overall efficacy of these non-pharmacological interventions could not be decisively concluded due to the low certainty of the evidence. Importantly, the study identified the paucity of high- quality RCTs in the area, highlighting a significant gap in existing research. Several key challenges were noted, including the absence of network meta-analyses due to missing data. In conclusion, while preliminary evidence suggests that the combination of tDCS with language training may offer some benefit, the lack of high-quality studies makes it difficult to draw robust conclusions. Future research should focus on high-quality RCTs, that provide a comprehensive view including different PPA subtypes and other relevant outcomes like quality of life and cognitive functions
Geschlechtsspezifische Assoziation der kardiorespiratorischen Fitness mit Galektin-3 in der Allgemeinbevölkerung
Full text linkKardiovaskuläre Erkrankungen gelten als die häufigste Todesursache weltweit. Eine höhere kardiorespiratorischer Fitness (KRF) ist mit einem geringeren Risiko für Herz-Kreislauf-Krankheiten und einer reduzierten Gesamtmortalität verbunden. In jüngster Zeit wird die Rolle von Galektin-3 (Gal-3) als prognostischer Biomarker bei Patienten mit bereits bestehender Herzinsuffizienz untersucht. In dieser Dissertation wurde analysiert, ob eine hohe KRF mit ihren kardioprotektiven Eigenschaften auch bei Patienten ohne manifeste Erkrankung mit Gal-3 assoziiert ist.
Galektine sind eine Gruppe von Proteinen, die eine Kohlenhydraterkennungsdomäne enthalten. Diese Domäne ermöglicht Gal-3 die Bindung von ß-Galaktosid-Zuckerstrukturen und hiermit die Regulierung der Aktivität einer Vielzahl von Glykoproteinen. Auf diese Weise übt Gal-3 multiple verschiedene Zellreaktionen aus. So kann Gal-3 beispielsweise die Aktivität von Fibroblasten und Makrophagen modulieren und wird mit mehreren organspezifischen Erkrankungen, die durch Fibrose vermittelt werden, in Verbindung gebracht. Ziel dieses Projektes ist es, den Zusammenhang zwischen der KRF und Gal-3 in einer großen Stichprobe, der bevölkerungsbasierten Study of Health in Pomerania, zu untersuchen. Dabei
wurden Probanden und Probandinnen mit einer Vielzahl manifester Krankheiten wie
beispielsweise Herz- oder Niereninsuffizienz, chronischer Lungenerkrankung oder
Krebserkrankung, ausgeschlossen. Um den Einfluss des Geschlechts genauer zu untersuchen, wurde im Anschluss an die geschlechtsspezifischen Analysen noch eine Stratifizierung nachdem Menopausen-Status in der weiblichen Population durchgeführt.
Insgesamt wurden 1515 Teilnehmer*innen mit einem Durchschnittsalter von 49 Jahren, 48 % Männer, in die Analyse einbezogen. Es wurden geschlechtsspezifische lineare Regressionsmodelle verwendet, um KRF-Parameter und Serum-Gal-3 in Beziehung zu setzen. Alle Modelle wurden für das Alter, den aktuellen Raucherstatus und die eGFR angepasst.
Bei Männern war eine um 1 l/min höhere maximale Sauerstoffaufnahme ( β -0,50 ng/mL)
invers mit Gal-3 assoziiert. Ähnlich war eine um 1 ml/min/kg höhere VO2peak, die an das Körpergewicht ( β -0,0286 ng/mL) oder die Magermasse (β -0,0022 ng/mL) angepasst war, bei Männern mit weniger Gal-3 assoziiert. Eine 1 Watt höhere Leistung (β -0,0078 ng/mL), oder die für das Gewicht adjustierte Leistung (β -0,3983 ng/mL) war mit niedrigerem Gal-3 assoziiert. Wir fanden keine signifikante Assoziation der VO2peak, oder der VO2peak adjustiert für die Magermasse, mit Gal-3 bei den Frauen. Im Gegensatz dazu war eine um 1 ml/min/kg höhere für das Körpergewicht adjustierte VO2peak signifikant mit einem um -0,0064 ng/mL geringeren Gal-3 assoziiert. Hinsichtlich der maximalen Leistung war eine Steigerung um 1 Watt mit einem um -0,0049 ng/mL geringeren Gal-3 assoziiert. Wenn die Leistung an das Körpergewicht angepasst wurde, war ein Anstieg um 1 Watt mit einem um 0,8718 ng/mL reduzierten Gal-3 assoziiert.
Der spezifische biologische Mechanismus, der unseren Beobachtungen zugrunde liegt, ist bisher unklar. Unsere Ergebnisse könnten zu der Annahme führen, dass Geschlechtshormone eine Rolle bei den geschlechtsspezifischen Assoziationen von Gal-3 und dem kardiovaskulären System spielen. Wir konnten jedoch keine Hinweise darauf finden, dass diese Beobachtung auf den Status der Menopause zurückzuführen war, da wir keine Unterschiede zwischen prä- und postmenopausalen Frauen fanden.
Unsere Ergebnisse könnten für die präventive Kardiologie von Interesse sein. Insbesondere ist bekannt, dass körperliches Training sowohl die VO2max verbessert als auch Fibrose reduziert. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass niedrigere Gal-3-Konzentrationen möglicherweise einen potenziellen Mechanismus darstellen, der diese Beobachtung erklären könnte. Gal-3 könnte somit das Potential haben, zukünftig als prognostischer geschlechtsspezifischer kardiovaskulärer Risikofaktor genutzt zu werden. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um mögliche geschlechtsspezifische Assoziationen und deren zugrunde liegenden Mechanismen zwischen der KRF und Gal-3 zu bestätigen und vollständig zu verstehen. Zukünftig könnten Gal-3-Inhibitoren eine Rolle bei der Prävention kardiovaskulärer
Erkrankungen spielen
Die präklinische Wirkung eines Fusionsproteins aus anti-Fibroblasten- Aktivierungs-Protein-Antikörper und einer Interleukin-2 Variante (FAP-IL-2v) auf den Behandlungseffekt von anti-GD2-Antikörper Dinutuximab beta beim Neuroblastom
Full text linkDie Behandlung von Hochrisiko-Neuroblastom-Patienten mit dem Anti-GD2-Antikörper
(AK) Dinutuximab beta (DB) hat das Überleben der Patienten um 15% verbessert. Die
AK-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) ist der wichtigste Wirkmechanismus und
wird hauptsächlich durch NK-Zellen vermittelt. Die gleichzeitige Behandlung mit IL-2
zeigte keinen zusätzlichen klinischen Nutzen, wahrscheinlich auf Grund einer starken
Induktion immuninhibierender Treg. Daher untersuchten wir hier eine DB-basierte
Immuntherapie in Kombination mit dem Immunzytokin FAP-IL-2v, welches aus einem
fibroblast-activation-protein-α (FAP)-spezifischen AK besteht, der mit einer mutierten IL-
2-Variante (IL-2v) verknüpft ist. Das mutierte IL-2v hat eine aufgehobene Bindung des
hochaffinen IL-2-Rezeptors, wodurch NK-Zellen ohne Induktion von Treg stimuliert
werden. Die Auswirkungen von FAP-IL-2v auf NK-Zellen, Treg und die DB vermittelte
ADCC, sowie die FAP-Expression in NB wurden mittels RT-PCR-Analyse,
Durchflusszytometrie und einem Calcein-AM-basierten Zytotoxizitätstest untersucht.
Darüber hinaus wurde der Einfluss von löslichen Faktoren, die von Tumorzellen
sezerniert werden, auf die FAP-Expression durch primäre Fibroblasten untersucht.
Schließlich wurde eine kombinierte Immuntherapie mit DB und FAP-IL-2v in einem
resistenten syngenen murinen NB-Modell untersucht.
Die Inkubation von Leukozyten mit FAP-IL-2v verstärkte die DB-spezifische ADCC ohne
Induktion von Treg. Ebenso gelang es eine FAP-Expression durch humane NB-Zellen und
myeloid-derived suppressor cells (MDSC) im murinen Tumorgewebe nachzuweisen. Des
Weiteren konnte eine tumorzellabhängige Verstärkung der FAP-Expression durch
primäre Fibroblasten nachgewiesen werden. Anschließend konnte in vivo bewiesen
werden, dass die Kombination von DB mit FAP-IL-2v zu einem stark verringerten
Tumorwachstum und einer deutlich verbesserten Überlebensrate der behandelten Mäuse
führt. Im Tumorgewebe zeigte sich eine vermehrte Tumorinfiltration durch NK-Zellen und
zytotoxische T-Zellen sowie eine geringere Anzahl von Treg im Vergleich zu den
Kontrollen.
Zusammenfassend belegen unsere Daten, dass FAP-IL-2v die Wirksamkeit von DB
gegen NB verstärkt und eine vielversprechende Alternative zu IL-2 darstellt.Treatment of high-risk neuroblastoma patients with the anti-GD2 antibody (ab)
dinutuximab beta (DB) has improved patient survival by 15%. Ab-dependent cellular
cytotoxicity (ADCC) is the main mechanism of action and is mainly mediated by NK cells.
Concomitant treatment with IL-2 showed no additional therapeutic benefit, probably due
to a strong induction of immunoinhibitory Treg. Therefore, we investigated here whether
an additional treatment of NB with FAP-IL-2v improves antitumor efficacy of DB-based
immunotherapy. The mutant IL-2v has an abolished binding to the high-affinity IL-2
receptor and stimulates NK cells without induction of Treg. The effects of FAP-IL-2v on NK
cells, Treg and DB-mediated ADCC as well as FAP expression in NB were investigated by
RT-PCR analysis, flow cytometry and a calcein-AM-based cytotoxicity assay. In addition,
the influence of soluble factors secreted by tumor cells on FAP expression by primary
fibroblasts was investigated. Finally, combined immunotherapy with DB and FAP-IL-2v
was investigated in a resistant syngeneic murine NB model.
Our results show that incubation of leukocytes with FAP-IL-2v results in a clear
enhancement of DB-specific ADCC. Importantly, in contrast to IL-2, treatment of
leukocytes with FAP-IL-2v did not result in induction of Treg. Next, analysis of human NB
cells and myeloid-derived suppressor cells (MDSC) showed FAP-expression by these
cells. A tumor cell-dependent enhancement of FAP expression by primary fibroblasts was
demonstrated. In the next step, combinatorial treatment of murine high-risk
neuroblastoma with DB and FAP-IL-2v was tested in vivo. We found that additional
treatment of tumor bearing mice with FAP-IL-2v strongly increased antitumor efficacy of
DB showing a reduction in tumor burden and significantly improved EFS. Finally, analysis
of tumor tissue showed increased tumor infiltration by NK cells and cytotoxic T cells as
well as reduced numbers of Treg compared to controls treated with either DB, IL-2 or a
combination thereof.
Together, our data show a significant improvement of antitumor effects of DB by addition
of FAP-IL-2v, thus suggesting FAP-IL-2v as a promising alternative to IL-2
Modulation of bodily response to chill stimuli by impaired structural connectivity of the left insula- a functional and lesion quantification study in stroke patients
Full text linkHintergrund: Die Insel hat eine wichtige Funktion bei der Überwachung und Integration physiologischer Reaktionen auf eine emotionale Erfahrung. Das Erleben eines Schauers (im Englischen als chill bezeichnet) als Reaktion auf akustische Reize ist ein wichtiges Beispiel für ein relevantes erregendes Erlebnis gepaart mit einer körperlichen Reaktion. Eine Gruppenstudie über veränderte chill-Erlebnisse bei Patienten mit schlaganfallbedingter Schädigung der Insel fehlt.
Methoden: Wir rekrutierten 28 Schlaganfallpatienten mit vorwiegend Läsionen im Inselkortex und 14 altersentsprechenden Kontrollpersonen und nutzten chill-Reize von beiden Valenzen (Musik als angenehme und aversive Geräusche als unangenehme Stimuli). Wir analysierten Gruppenunterschiede in subjektiven Berichten über chill-Erlebnisse, damit verbundene körperliche Reaktionen (Hautleitfähigkeitsreaktion, skin conductance response= SCR), diffusionsgewichtete Bildgebung und funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT). Außerdem wurde eine Läsionskartierung angewendet, um Läsionsstellen zuzuordnen, die für die Beeinträchtigungen relevant sind. Neuropsychologische Defizite wurden durch umfassende Tests ausgeschlossen. Die diffusionsgewichtete Bildgebung wurde für vier Insula- Trakte mittels fraktionierter Anisotropie (FA) quantifiziert.
Ergebnisse: Die Häufigkeit der Berichte über chills war zwischen den Teilnehmergruppen vergleichbar. Allerdings war die körperliche Reaktion in der Schlaganfallgruppe verringert. Während es keinen Zusammenhang zwischen dem Ort der Läsion und der SCR gab, fanden wir einen positiven Zusammenhang zwischen dem Trakt der vorderen unteren Insula und dem linken Temporalpol in der Schlaganfallgruppe für die SCR bei aversiven Geräuschen. In ähnlicher Weise war eine erhöhte fMRT-Aktivierung in Bereichen, von denen angenommen wurde, dass sie Schäden kompensieren, mit einer verstärkten körperlichen Reaktion verbunden.
Schlussfolgerungen: Wir beobachteten eine Entkopplung der gefühlten Erregung und der körperlichen Reaktion nach einer Inselläsion. Die beeinträchtigte körperliche Reaktion hing mit einer beeinträchtigten Interaktion zwischen der linken vorderen Insula und dem Temporalpol zusammen
Spatio-temporal generalization of machine learning models for consistent land cover monitoring with Earth observation data
Full text linkThis dissertation contributes to both the methodologies and applications for mapping large-scale spatio-temporal land cover patterns using medium-resolution Earth observation (EO) data from Landsat and Sentinel-2. The integration of EO data cubes and deep learning (DL) models serves as the foundation for characterizing land use and land cover changes across extensive spatial and temporal scales. In this context, the dissertation addresses three major challenges related to domain adaptation in DL models: (1) temporal transferability, (2) spatial transferability, and (3) cross-spatial-resolution transferability. The Baltic Sea Region (BSR) was selected as the study area due to its vast extent, which exemplifies the highly irregular distribution and density of EO data across space and time. First, this research investigates the impact of differences in annual Sentinel-2 time-series data on the temporal transferability of DL regression models for land cover fraction mapping. A method to enhance single-year-trained models by generating simulated feature spaces from degraded sets of annual clear observations is introduced. Building upon this foundation, the study further explores the application of DL regression models across biomes using Landsat time-series data and develops a generalized workflow to improve spatial transferability. Second, this dissertation addresses transferability across both temporal and spatial domains when mapping over a decadal period, during which significant variations in data density arise due to inconsistencies in EO data availability. A universal data aggregation method is introduced to convert annual observations into equidistant feature spaces without interpolating the original values. This method facilitates the development of two data augmentation strategies that substantially enhance the transferability of DL models. Third, to address the challenge of mismatched spatial resolutions between Landsat and Sentinel-2 data, a super-resolution method is developed to upscale historical Landsat spectral-temporal metrics to a 10-meter resolution. This approach enhances the fine-scale details of Landsat data in urban environments, enabling the construction of high-resolution maps for urban built-up types in the pre-Sentinel-2 era. The theoretical advancements and empirical findings of this dissertation provide critical steppingstones for large-scale mapping using big EO data and machine learning, offering methodological innovations with broad applicability in Earth system sciences.Diese Dissertation leistet einen Beitrag zu den Methoden und Anwendungen der Kartierung
großräumiger raum-zeitlicher Muster mithilfe mittel-auflösender Erdbeobachtungsdaten (EO)
von Landsat und Sentinel-2. Die Integration von EO-Datenwürfeln und Deep-Learning-(DL)-
Modellen bildet die Grundlage zur Charakterisierung von Landnutzungs- und
Landbedeckungsänderungen über große räumliche und zeitliche Skalen. In diesem Kontext
adressiert die Dissertation drei zentrale Herausforderungen der Domänenadaption in DLModellen:
(1) die temporale Übertragbarkeit, (2) räumliche Übertragbarkeit und (3)
Übertragbarkeit zwischen verschiedenen räumlichen Auflösungen. Als Untersuchungsgebiet
wurde der Ostseeraum (Baltic Sea Region - BSR) gewählt, da dieser aufgrund seiner großen
Ausdehnung die stark unregelmäßige Verteilung und Dichte von EO-Daten in Raum und Zeit
exemplarisch veranschaulicht. Zunächst wird untersucht, wie sich jährliche Sentinel-2-
Zeitreihen auf die temporale Übertragbarkeit von DL-Regressionsmodellen zur Kartierung von
Landbedeckungsanteilen auswirken. Eine neue Methode wird eingeführt, um einjährig
trainierte Modelle durch die Simulation von Merkmalräumen aus künstlich degradierten klaren
Beobachtungen zu verbessern. Aufbauend darauf wird die Anwendung von DLRegressionsmodellen
über verschiedene Biome hinweg unter Verwendung von Landsat-
Zeitreihen analysiert und ein generalisierter Workflow zur Verbesserung der räumlichen
Übertragbarkeit entwickelt. Zweitens behandelt die Dissertation die Übertragbarkeit in
zeitlichen und räumlichen Domänen bei der Kartierung über ein Jahrzehnt, in dem erhebliche
Schwankungen der Datenverfügbarkeit auftreten. Eine universelle Aggregationsmethode wird
eingeführt, um jährliche Beobachtungen in äquidistante Merkmalräume zu überführen, ohne
die ursprünglichen Werte zu interpolieren. Dies ermöglicht die Entwicklung zweier
Datenaugmentierungsstrategien, die die Übertragbarkeit von DL-Modellen erheblich
verbessern. Drittens wird eine Super-Resolution-Methode entwickelt, um spektral-zeitliche
Landsat-Metriken auf eine 10-Meter-Auflösung hochzuskalieren und so die feinen Details der
Landsat-Daten in städtischen Gebieten zu verbessern. Dadurch können hochauflösende Karten
urbaner Bebauungstypen für die Zeit vor Sentinel-2 erstellt werden. Die theoretischen
Fortschritte und empirischen Ergebnisse dieser Dissertation bilden wesentliche Grundlagen für
die großflächige Kartierung mit großen EO Datenmengen und maschinellem Lernen. Die
methodischen Entwicklungen bieten weitreichende Anwendungsmöglichkeiten in den
Erdsystemwissenschaften