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Vergleichbarkeit der erfassten Parameter im deutschen Retina.net ROP Register und dem EU-ROP Register – ein exemplarischer Vergleich von Daten aus den Jahren 2011 und 2021
Full text linkIm Rahmen dieser Arbeit wurde eine Proof of concept Analyse durchgeführt, anhand derer ein geeignetes Verfahren für den Vergleich von Daten zwischen dem Retina.net ROP und dem EU-ROP Register entwickelt wurde. Hierfür kam eine Beispielanalyse von Daten aus den Jahren 2011 (Retina.net ROP Register) und 2021 (EU-ROP Register) zum Einsatz, die gleichzeitig auch Aussagen über Trends und Veränderungen hinsichtlich der Demographie, ROP-Status, Photodokumentation, initiale sowie Wiederbehandlungen und Behandlungskomplikationen ermöglichte.
Die wohl wichtigste Erkenntnis aus dieser Arbeit besteht darin, dass ein Vergleich zwischen den beiden Register prinzipiell möglich ist bzw. die Daten aus dem Retina.net ROP Register in Zukunft auch weiterhin genutzt werden können. Dies gelingt jedoch nur mit Einschränkungen, denn nicht alle Parameter werden in beiden Registern gleichermaßen erfasst: so müssen Beschränkungen bezüglich der neonatologischen Komorbiditäten, beim ROP-Status sowie den Behandlungsmodalitäten hingenommen werden. Darüber hinaus liefert die durchgeführte Beispielanalyse trotz der geringen Patientenzahl Informationen zu wesentlichen Veränderungen im ROP-Management in Deutschland zwischen 2011 und 2021. Die Behandlungsart wechselte von Laserkoagulation zur Anti-VEGF-Therapie und der Anti-VEGF-Wirkstoff von Bevacizumab zu Ranibizumab. Zusätzlich fand eine Behandlung 2021 bei Zone II, 3+ bereits bei einer geringeren Anzahl an Uhrzeiten mit einer vaskularisierten Leiste statt als im Jahr 2011 und der Einsatz der Photodokumentation nahm ab. Allerdings müssen bei der Interpretation dieser Ergebnisse einige Limitationen berücksichtig werden. Um die hier beobachteten Trends zu bestätigen oder zu widerlegen, sind in Zukunft weitere Studien mit einer größeren Patientenkohorte erforderlich. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass das hier entwickelte Konzept trotz einiger Einschränkungen einen aussagekräftigen Vergleich zwischen dem Retina.net ROP Register und dem EU-ROP Register bei gemeinsamen oder vergleichenden Auswertungen ermöglicht. Für zukünftige Analysen mit den deutschen oder europäischen Daten aus dem EU-ROP Register stehen die wertvollen Informationen aus dem Retina.net ROP Register somit weiterhin zur Verfügung
Die Assoziation zwischen der Plasmachemerinkonzentration und dem allgemeinen sowie todesursachenspezifischen Mortalitätsrisiko – Ergebnisse einer bevölkerungsbasierten Studie
Full text linkDas Adipokin Chemerin, welches hauptsächlich durch Adipozyten exprimiert wird, übernimmt zahlreiche endokrine Funktionen im Körper. So spielt Chemerin zum Beispiel eine zentrale Rolle bei der Aktivierung inflammatorischer Prozesse im Rahmen der Adipogenese sowie bei der Endothelfunktion. Darüber hinaus weist Chemerin entscheidende chemotaxische Funktionen auf. Verschiedene Querschnittsuntersuchungen konnten zeigen, dass eine hohe Chemerinkonzentration mit einem nachteiligen metabolischen und inflammatorischen Profil assoziiert ist. Die prognostische Bedeutung Chemerins für die Entstehung assoziierter Erkrankungen sowie dem Mortalitätsrisiko ist dagegen nicht bekannt. Bislang existieren hierzu nur wenige Untersuchungen, die sich in der Auswahl ihrer Studienpopulation, ihres Studiendesigns und der Beobachtungszeiträume stark voneinander unterscheiden. Das Ziel dieser Arbeit bestand darin, den Zusammenhang zwischen der Chemerinkonzentration im Blut mit dem allgemeinen sowie todesursachenspezifischen Mortalitätsrisiko auf Basis einer großen, gut charakterisierten, bevölkerungsbasierten Studienpopulation unter Berücksichtigung bekannter Störfaktoren zu analysieren.
Für die Untersuchungen wurden die Daten von zwei unabhängigen Kohorten der Study of Health in Pomerania (SHIP) herangezogen (SHIP START 1: n = 3037; SHIP TREND 0: n = 4193). Die Probanden dieser Kohorten wurden im Median über einen Zeitraum von 15 bzw. 9 Jahren beobachtet. Während der Beobachtungszeit ließen sich in der SHIP-START-1-Kohorte und in der SHIP-TREND-0-Kohorte insgesamt 507 bzw. 208 Todesfälle beobachten. Multivariable Cox-Proportional Hazard Regressionsmodelle wurden verwendet, um die Zusammenhänge zwischen der Chemerinkonzentration im Plasma und dem allgemeinen Mortalitätsrisiko zu ermitteln. Darüber hinaus wurden die ursachenspezifischen Assoziationen für das Mortalitätsrisiko aufgrund von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebserkrankungen unter Berücksichtigung konkurrierender Ereignisse untersucht.
Die Ergebnisse zeigten, dass sich in der Allgemeinbevölkerung unabhängig von anderen Einflussfaktoren, eine signifikant positive Assoziation zwischen der Chemerinkonzentration im Blut und dem Mortalitätsrisiko beobachten lässt. Jeder Anstieg der Chemerinkonzentration um 30 ng/mL war mit einem 17 % höheren allgemeinen Mortalitätsrisiko assoziiert. Die Analyse des todesursachenspezifischen Mortalitätsrisikos zeigte zudem, dass die Chemerinkonzen-tration signifikant mit der Sterblichkeit aufgrund einer Krebserkrankung assoziiert ist. Die Analysen im Zusammenhang mit kardiovaskulären Todesfällen lieferten dagegen kein eindeutiges Bild. Eine signifikant positive Assoziation konnte hier nur in der SHIP-START-1-Kohorte aufgezeigt werden.
Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse, dass Chemerin unabhängig von den typischen Einflussfaktoren wie Alter, Geschlecht, Rauchverhalten oder Bauchumfang einen signifikant positiven Zusammenhang mit dem Mortalitätsrisiko aufweist und dabei insbesondere eine Rolle bei krebsbedingten Todesfällen zu spielen scheint. Die zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen sind aktuell noch nicht vollständig erforscht. Es kann aber davon ausgegangen werden, dass Chemerin um Beispiel über rezeptorvermittelte intrazelluläre Kaskaden entscheidende inflammatorische Prozesse steuert und dabei einen Einfluss auf das Sterberisiko nimmt. Weitere klinische und experimentellen Untersuchungen sind allerdings notwendig, um die Komplexität der Wechselwirkungen von Chemerin in gesunden und kranken Zellen zu verstehen
Unravelling the role of TFEB in skeletal muscle metabolism: Insights from a muscle-specific knockout mouse model.
Full text linkStarvation, a global crisis affecting millions, stems from various factors like poverty, conflicts, and climate change, particularly impacting low-income regions. In the medical realm, treating malnourished patients poses complex challenges including addressing their unique nutritional needs, managing complications such as electrolyte imbalances and organ dysfunction, and mitigating the risk of refeeding syndrome a potentially life-threatening condition characterized by metabolic disturbances following the reintroduction of nutrition after a period of starvation. In the pharmaceutical arena, starvation serves as a critical research model for investigating metabolic adaptations, nutrient sensing pathways, and therapeutic targets implicated in metabolic diseases, cancer, and aging. By studying the physiological responses to starvation, researchers gain insights into the molecular mechanisms governing energy metabolism, substrate utilization, and cellular homeostasis, informing the development of novel pharmacological agents and therapeutic strategies.
During starvation, the skeletal muscles undergo metabolic changes to adapt to nutrient deprivation. Initially, glycogen stores are depleted, leading to increased fatty acid oxidation. Muscle protein breakdown provides amino acids for gluconeogenesis, resulting in muscle wasting. Autophagy is upregulated to maintain cellular integrity and energy production. These adaptations ensure the survival of vital organs and energy homeostasis during starvation. One regulator of metabolic processes is the nutrient-sensitive transcription factor EB (TFEB). TFEB promotes the expression of genes involved in fatty acid oxidation (FAO) (PGC-1α/PPARGC1A, PPARα/Ppara), glucose oxidation (GO) (HKII/HK2, GLUT1/Slc2a1, GLUT4/Slc2a4, and IRS2/Irs2) and energy production by oxidative phosphorylation (OXPHOS, complex I-V). TFEB may therefore play a role in stress-induced metabolic remodelling of the skeletal muscle. Previous research has emphasized TFEB's critical role in orchestrating cellular responses to nutrient stress, particularly in liver tissue. However, the specific influence of TFEB on skeletal muscle metabolism during starvation is poorly understood.
This study aims to elucidate TFEB's role in skeletal muscle metabolism during starvation for this we employed both in vitro and in vivo approaches. In in vitro studies C2C12 mouse skeletal muscle myocytes were used to validate TFEB nuclear translocation during starvation. TFEB overexpression and silencing experiments were conducted in C2C12 cells. Seahorse assays were used to analyse changes in cellular respiration and ATP production.
Our research began with in vitro studies to establish a foundation for understanding TFEB's role in skeletal muscle metabolism during starvation. Using C2C12 mouse skeletal muscle myocytes, we first validated TFEB's nuclear translocation under starvation conditions, observing an upregulation of genes associated with mitochondrial biogenesis and autophagy. This initial finding prompted us to explore the differential impacts of TFEB overexpression versus deletion on metabolic remodelling and energy homeostasis in skeletal myocytes. Employing seahorse assays, we analysed cellular respiration, ATP production rates, and metabolic changes in C2C12 skeletal myoblasts overexpressing TFEB. The results revealed a striking metabolic shift from oxidative phosphorylation (OXPHOS) to glycolytic respiration, accompanied by increased overall metabolic activity, higher ATP production, and enhanced maximal and reserve respiratory capacities. This metabolic reprogramming suggested an improved ability of skeletal myoblasts to respond to increased energy demands and adapt to stressful conditions like starvation. Conversely, when we silenced Tfeb using siRNA under starvation conditions, we observed a trend towards decreased maximal mitochondrial respiration, indicating potential mitochondrial dysfunction in the absence of TFEB. These compelling in vitro findings led us to extend our investigation to in vivo models, where we examined the consequences of skeletal muscle-specific TFEB deletion on mitochondrial biogenesis and bioenergetics. This comprehensive approach allowed us to bridge the gap between cellular and organismal levels, providing a more holistic understanding of TFEB's critical role in skeletal muscle metabolism during nutrient deprivation.
The second phase of this study addressed a critical knowledge gap by employing a starvation-induced mouse model to compare the metabolic profiles of skeletal muscle-specific TFEB knockout (cKO) mice with those of wild-type (WT) counterparts under physiological, fed, and starved conditions. Initially, the skeletal muscle-specific deletion of Tfeb (TfebloxP/loxP; MCK-CRE; cKO) showed no significant impact on muscle weight under normal conditions compared to controls (TfebloxP/loxP; +/+; WT). However, when subjected to a 48-h starvation period, cKO mice exhibited marked physiological changes. Comprehensive analyses, including morphological, histological, and qRT-PCR assessments, revealed that cKO mice experienced greater body weight loss and downregulation of genes involved in key metabolic processes such as fatty acid oxidation, glucose metabolism, and autophagy compared to their WT counterparts. Proteomic and transcriptomic analyses further elucidated the differential responses of metabolic pathways across various skeletal muscle types following TFEB deletion. Notably, TFEB deficiency led to disruptions in both glucose and lipid oxidation pathways, reduced autophagic and mitophagic genes, and ubiquitin ligase genes within skeletal muscles under starvation conditions.
In summary, this study elucidates the multifaceted role of TFEB in regulating metabolic pathways within skeletal muscle during starvation. By integrating proteomic and transcriptomic analyses with functional assessments, we provide compelling evidence that TFEB is crucial for maintaining energy homeostasis, mitochondrial function, and metabolic flexibility under nutrient-deprived conditions. These findings contribute to our understanding of how transcription factors like TFEB orchestrate cellular responses to metabolic stressors. Further investigations are warranted to explore the precise molecular mechanisms through which TFEB regulates these critical processes in skeletal muscle physiology
Topics in Combinatorial Hopf Algebras
Full text linkThis thesis develops new connections between categorical factorization systems and the structure of combinatorial Hopf algebras. Focusing on the category DiGraph of binary relations—and several important subcategories such as simple graphs and posets—the work shows that the existence of RegEpi–Mono and Epi–RegMono factorizations leads to natural translation maps between counting profiles associated with graph homomorphisms, monomorphisms, and regular monomorphisms. These translation maps induce well-defined algebraic products on isomorphism classes of graphs, recovering various known graph products and yielding new ones.
The first part of the thesis establishes these constructions in the context of simple graphs, then extends them to sets equipped with multiple binary relations simultaneously. This generality forms the structural foundation for the subsequent chapters. While parts of the results appeared in Graph Profiles as Characters on Bicommutative Hopf Algebras (Diehl, Caudillo, Ebrahimi-Fard, Verri, Graphs and Combinatorics, 2025), the thesis provides a significantly broader and more detailed treatment, including extensions not present in the published work.
Building on this categorical–algebraic framework, the latter part of the thesis applies these ideas to permutation pattern counting, demonstrating how the developed machinery enlarges the class of permutation patterns for which efficient enumeration techniques are available. Through these contributions, the thesis advances the understanding of combinatorial Hopf algebra structures, deepens the interplay between category theory and combinatorics, and introduces new tools for the analysis of graph and permutation statistics
Vergleich des Obduktionsgutes der Jahre 1989-1991 und 2011-2013 des Institutes für Rechtsmedizin Greifswald unter Berücksichtigung der politischen Wende 1989
Full text linkIn der vorliegenden Arbeit wurde retrospektiv auf Grundlage der Sektionsprotokolle der Jahre 1989- 1991 und 2011-2013 aus dem Institut für Rechtsmedizin Greifswald bzgl. Sektionsdatum, Geschlecht, Alter, Anordnungsgründe der Obduktion, Todesursache und Todesart geprüft, wie sich das Sektionswesen in den vergangenen Jahren entwickelt hat.
Die Obduktionsrate ist im Beobachtungszeitraum um 51 % zurückgegangen. So wurden n = 1078 Sektionen im Kollektiv 1 (1989-1991) durchgeführt, während es im Kollektiv 2 (2011-2013) nur n = 524 waren. Dabei stellte sich heraus, dass die Zahl der Gerichtlichen Obduktionen über die Jahre weitestgehend konstant war.
Der Rückgang der Obduktionen war auf das Wegfallen der Verwaltungssektionen nach DDR -Recht zurückzuführen.
Mithilfe der erhobenen Daten wird ersichtlich, dass sich das Verhältnis der Sektionsart gewandelt hat. Während es sich in den Jahren 1989-1990 um 71 % bzw. 62% Verwaltungssektionen, 28 % bzw. 33% gerichtliche Sektionen und 1 % bzw. 5% Klinische Sektionen handelte, waren es 2011-2013 nur noch Gerichtliche Obduktionen.
Ein Trendwechsel ist im Jahr 1991 zu erkennen (14% Verwaltungssektionen, 10% Klinische Sektionen, 76% Gerichtliche Obduktionen). Beachtet werden muss dabei, dass bei der Anordnung einer Verwaltungssektion nach DDR-Recht ein Indikationskatalog mit „Muss“- und „Soll“- Reglungen zu berücksichtigen war. Dabei zeigte sich, dass auf dieser Grundlage viele Verwaltungssektionen aus der „Soll“-Kategorie durchgeführt wurden, die mit heutigen Maßstäben betrachtet als nicht verhältnismäßig gelten würden.
Bei Betrachtung der erfassten Anordnungsgründe ist im zeitlichen Verlauf ein erheblicher Wandel festzustellen. 1989 stellen die VKU die größte Gruppe der Anordnungsgründe mit 27,49 % (n = 113) dar, gefolgt von Suiziden (n = 107, 26,03 %), sonstigen Unfällen (n = 86, 20,92 %), unklaren Umständen (n = 51, 12,41 %) und Tötungsdelikten (n = 15, 3,65 %), während 2013 unklare Umstände mit 31,25 % (n = 60) die größte Gruppe der Anordnungsgründe darstellt, gefolgt von gestoppter Kremation (n = 32, 16,67 %), Behandlungsfehlervorwürfen (n = 31, 16,15 %), sonstigen Unfällen (n = 28, 14,58 %) und Suiziden (n = 14, 7,29 %).
Eine Besonderheit stellen im Kollektiv 1 auch die Obduktionen aufgrund der Staatsbürgerschaft dar. So neigte man dazu, verstorbene ausländische Staatsbürger gerichtlich zu obduzieren, um vermeintliche diplomatische Konflikte zu vermeiden. Insbesondere der Rückgang der tödlichen Verkehrsunfälle um 89,4 % zeigt, dass durch Fortschritte in der Fahrzeugtechnik, straßenbauliche Maßnahmen und rechtliche Regelungen (z.B. die zulässige Alkoholhöchstmenge) eine erhebliche Reduzierung der Verkehrsunfälle möglich ist. Gleichzeitig zeigt der enorme Anstieg der Sektionen mit Verdacht auf ärztliches Fehlverhalten von nur n = 5 Fällen im Jahr 1989 auf n = 31 im Jahr 2013, dass sich durch das steigende Gesundheitsbewusstsein bei Patienten und Angehörigen und die stetig fortschreitenden wissenschaftlichen Entwicklungen im Bereich der Medizin und den Anspruch der Patienten auf eine erhöhte Heilungschance, ein gesteigertes Anspruchsdenken und ein zunehmender Verlust der Obrigkeitshörigkeit, ein erheblicher Wandel im Aufgabenspektrum des rechtsmedizinischen Institutes vollzogen hat.
Es hat sich gezeigt, dass die zunehmend aufgrund von unklaren Umständen angeordneten Obduktionen häufig von der Frage des medizinisch unklaren Todes geprägt sind und nicht immer von der Frage nach einem Fremdverschulden. Jedoch wird durch den Rückgang der Obduktionsrate und den Wandel des rechtsmedizinischen Aufgabenbereiches deutlich, dass es von grundlegender Bedeutung ist, auf politischer Ebene Gesetzesänderungen vorzunehmen.
Hier wäre ein rechtlich verankertes Instrument im Sinne einer Verwaltungssektion sinnvoll, um auch diese Todesfälle einer Klärung zuzuführen. Diese könnte bei Bedarf auf eine Gerichtliche Obduktion erweitert werden. Gleichzeitig könnte so auch die Obduktionsrate gesteigert und so die Dunkelziffer der potenziell nicht natürlichen Todesfälle, die ärztliches Fehlverhalten, Unfälle, Suizide, und Tötungsdelikte darstellen, reduziert werden
Assoziation genetischer OCTN1/2-Varianten mit Zahnverlust, kardiovaskulären Risikofaktoren und der Sterblichkeit
Full text linkDie beiden relativ häufigen Einzelnukleotidpolymorphismen c.1507C>T (OCTN1/SLC22A4) und -207G>C (OCTN2/SLC22A5) in den Genen der humanen OCTN-Transporter stehen in engem Kopplungsungleichgewicht und bilden in Kombination einen risikoassoziierten T-C-Haplotyp, der wiederholt mit chronisch entzündlichen Erkrankungen, insbesondere Morbus Crohn, in Verbindung gebracht wurde.
Vorangegangene Analysen anhand der bevölkerungsbasierten SHIP-START-Studie (Vorpommern, Deutschland) zu einem zusätzlich vermuteten Zusammenhang mit Parodontitis zeigten eine Assoziation mit geringerem Zahnverlust bei Frauen und einen BMI abhängigen Zusammenhang mit Serumlipidwerten.
Basierend auf einer Stichprobe aus der unabhängigen SHIP TREND-Kohorte (N = 3.842) konnte in dieser Untersuchung eine Assoziation der beiden genetischen OCTN-Varianten mit Serumcholesterinwerten bestätigt werden. Homozygote Träger des T-C-Haplotyps wiesen im Mittel niedrigere Gesamtcholesterin-, LDL-C- und Non-HDL-C-Werte auf, wobei der Effekt insbesondere bei Männern und grenzwertig adipösen Probanden ausgeprägt war.
Zusätzlich ergaben sich Hinweise auf ein günstigeres kardiovaskuläres Profil mit niedrigeren systolischen Blutdruckwerten, einem seltenerem Auftreten von Karotisplaques und einer tendenziell reduzierten Risikoeinschätzung in Anlehnung an SCORE2 der European Society of Cardiology.
Hinsichtlich der Mundgesundheit zeigten sich bei homozygoten T-C-Haplotyp-Trägern geschlechtsunabhängig signifikant höhere absolute Zahnzahlen, ohne direkte Zusammenhänge mit Parodontitisparametern.
Überlebenszeitanalysen ergaben zudem eine signifikant erhöhte Überlebenswahrscheinlichkeit im höheren Lebensalter, mit einem um etwa 30 % reduzierten relativen Sterberisiko im Cox-Modell.
Zusammenfassend deuten die Ergebnisse darauf hin, dass der kombinierte T-C-Haplotyp der beiden OCTN-Genvarianten in Abhängigkeit vom BMI Zusammenhänge mit dem Serumlipidprofil aufweist und potenziell günstige Effekte auf das kardiovaskuläre Risiko, die Mundgesundheit und die Lebensdauer haben könnte.The two common single nucleotide polymorphisms c.1507C>T (OCTN1/SLC22A4) and -207G>C (OCTN2/SLC22A5) in the human OCTN transporter genes are in strong linkage disequilibrium and, in combination, form a risk-associated two-allele T-C haplotype that has been repeatedly linked to chronic inflammatory diseases, particularly Crohn's disease.
Previous analyses based on the population-based SHIP-START study (Pomerania, Germany) on an additional suspected association with periodontitis showed an association with lower tooth loss in women and a BMI-dependent association with serum lipid levels.
Based on a sample from the independent SHIP-TREND cohort (N = 3,842), this study confirmed an association between the two OCTN genetic variants and serum cholesterol levels. Homozygous carriers of the T-C haplotype had lower mean total cholesterol, LDL-C, and non-HDL-C levels, with the effect being particularly pronounced in men and borderline obese subjects.
In addition, there were indications of a more favorable cardiovascular profile with lower systolic blood pressure values, a lower incidence of carotid plaques, and a tendency toward reduced risk assessment modeled after SCORE2 of the European Society of Cardiology.
With regard to oral health, homozygous T-C haplotype carriers showed significantly higher absolute number of teeth regardless of gender, without any direct correlation with periodontitis parameters.
Survival time analyses showed a significantly increased probability of survival in older age, with a reduced relative mortality risk of approximately 30% in the Cox model.
In summary, these results suggest that the combined T-C haplotype of the two OCTN gene variants is associated with the serum lipid profile depending on BMI and could have beneficial effects on cardiovascular risk, oral health, and longevity
Finnische Musikfachsprache
Full text linkDas Buch widmet sich der finnischen Fachsprache der Kunstmusik. Ausgehend von einer historischen und strukturellen Darstellung des einschlägigen Wortschatzes liegt der Schwerpunkt auf einer diskurslinguistischen Mehrebenenanalyse von Texten zu zentralen Persönlichkeiten der finnischen Musik. Anhand des Schreibens über Musik auf Finnisch wird so beispielhaft ein methodisches Modell zur Erfassung von Kunstdiskursen entwickelt und angewandt
Biocatalytic Synthesis of Carbamates Using Promiscuous Esterases/Acyltransferases
Full text linkUnsustainable industrial growth over the past centuries lead to a waste problem of global concern. Recognized by the United Nations as a major hazard to the long-term survival of the human species, sustainable development goals were conceived to halt this crisis. To achieve these goals, the chemical industry holds major potential. In this context, the research field of "Green Chemistry" has been coined, aiming to reduce wastes, develop energy efficient synthesis protocols, and ensure sustainable production of chemical commodities. An important aspect of "Green Chemistry" constitutes the development of biocatalytic reaction protocols. Highly required by the chemical industry is the transformation of amines into carbamates. They are present as structural motifs in pharmaceuticals, agrochemicals, and polymeric materials. Due to the outstanding stability and diversity of carbamate bonds they are most relevant as amine protecting groups. Traditionally, the protection of amines employs hazardous reagents and harsh reaction conditions, resulting in inefficient chemical routes. Evidently, replacement of these ancient methods with modern, sustainable approaches is highly demanded. In this regard, the present thesis is focused on illustrating the scope of enzyme-catalyzed carbamate bond synthesis.
In the first chapter, the potential of public databases for the discovery of novel enzymes, useful for the synthesis of carbamates, was explored. While, this ever-growing sequence space provides a rich source of novel biocatalysts, it is considered impossible to biochemically characterize all of them. Consequently, bioinformatic approaches were investigated to rationalize the selection of promising candidates.
Chapter two follows up by expanding the capability of the promiscuous esterase/acyltransferase PestE to catalyze carbamate synthesis. Its substrate scope was greatly expanded, achieving up to 99 % isolated carbamate. Most notably, introducing the allyloxycarbonyl (Alloc)- and benzyloxycarbonyl (Cbz)-protecting group was facilitated.
In the final chapter, protein engineering approaches were employed to further expand the capabilities of promiscuous esterases/acyltransferases. This provided variants of PestE that catalyzed the synthesis of sterically demanding carbamates with up to 110-fold improved conversions over the wild-type.Das industrielle Wachstum der letzten Jahrhunderte, in einem nicht nachhaltigen Ausmaß, hat ein globales Abfallproblem herbeigeführt. Die Vereinten Nationen erkannten, dass dies eine große Gefahr für das langfristige Überleben der menschlichen Spezies darstellt, und haben Ziele für eine nachhaltige Entwicklung formuliert, um diese Krise zu stoppen. Die chemische Industrie hat großes Potenzial um zu der Erreichung dieser Ziele beizutragen. In diesem Zusammenhang wurde der Forschungsbereich „Grüne Chemie“ ins Leben gerufen, der darauf abzielt, Abfälle zu reduzieren, energieeffiziente Syntheseprotokolle zu entwickeln und eine nachhaltige Produktion von chemischen Rohstoffen zu gewährleisten. Einen wichtigen Aspekt der „Grünen Chemie“ stellt die Entwicklung biokatalytischer Reaktionsprotokolle dar. In der chemischen Industrie ist die Umwandlung von Aminen in Carbamate sehr gefragt. Sie sind als strukturelle Motive in Pharmazeutika, Agrochemikalien und polymeren Materialien zu finden. Aufgrund der herausragenden Stabilität und Vielfalt von Carbamatbindungen, ist ihre Verwendung als Schutzgruppe für Amine am wichtigsten. Traditionell werden zur Schützung von Aminen gefährliche Reagenzien und harsche Reaktionsbedingungen verwendet, was ineffiziente chemische Prozesse ergibt. Es liegt auf der Hand, dass diese alten Methoden durch moderne, nachhaltige Ansätze ersetzt werden müssen. In Hinblick darauf, konzentriert sich die vorliegende Arbeit darauf, das Potenzial der enzymkatalysierten Carbamatbindungssynthese darzustellen.
Im ersten Kapitel wurde das Potenzial öffentlicher Datenbanken für die Entdeckung neuartiger Enzyme, die für die Synthese von Carbamaten nützlich sind, untersucht. Obwohl diese stätig wachsende Menge an Proteinsequenzen eine reichhaltige Quelle neuartiger Biokatalysatoren darstellt, wird es als unmöglich angesehen alle von ihnen biochemisch zu charakterisieren. Daher wurden bioinformatische Ansätze untersucht um die Auswahl vielversprechender Kandidaten zu rationalisieren.
In Kapitel zwei wurde die Fähigkeit der promiskuitiven Esterase/Acyltransferase PestE zur Katalyse der Carbamatsynthese weiter ausgebaut. Das Spektrum zugägnlicher Substrate wurde stark erweitert, so dass isolierte Ausbeuten bis zu 99 % erreicht werden konnten. Der größte Erfolg dieser Ergebnisse besteht darin, dass die Einführung der Allyloxycarbonyl-(Alloc) und Benzyloxycarbonyl-(Cbz) Schutzgruppen erreicht wurde.
Im letzten Kapitel wurden Methoden des "Protein-Engineering" eingesetzt, um die Fähigkeiten von promiskuitiven Esterasen/Acyltransferasen zu erweitern. So konnten Varianten von PestE erstellt werden, die die Synthese sterisch anspruchsvoller Carbamate mit bis zu 110-fach verbesserten Umsätzen, gegenüber dem Wildtyp, katalysierten
Interleukin-1 Family: Key Regulators of Immune Response and Fibrosis in Acute and Chronic Pancreatitis
Full text linkPankreatitis ist eine häufige gastrointestinale Erkrankung, deren zugrunde liegende Pathomechanismen bis heute nicht vollständig verstanden sind. Das Immunsystem, insbesondere die angeborene Immunantwort, spielt eine zentrale Rolle im Krankheitsverlauf. Die initiale lokale Immunantwort ist gut charakterisiert: Geschädigte Azinuszellen setzen schadensassoziierte molekulare Muster (DAMPs) frei, die wiederum die Rekrutierung und Aktivierung von Zellen des angeborenen Immunsystems, insbesondere Makrophagen und Neutrophilen, im Pankreasgewebe auslösen.
Nach der Rekrutierung und Aktivierung setzen Immunzellen, hauptsächlich Makrophagen, proinflammatorische Zytokine und Chemokine, darunter das Alarmin IL-1α, frei, um Gewebeschäden im Pankreas zu signalisieren und die Immunantwort zu verstärken. Diese Studie zeigte, dass IL-1α nicht nur von aktivierten Makrophagen, sondern auch von nekrotischen Azinuszellen während einer Pankreatitis freigesetzt wird. IL-1α spielt eine zentrale Rolle bei der Signalgebung des angeborenen Immunsystems und der Entzündung, indem es Endothelzellen und Fibroblasten aktiviert. In dieser Studie konnten wir zeigen, dass IL-1α die Proliferation und das Priming von Pankreasfibroblasten fördert und so zur Entwicklung einer Pankreasfibrose im Rahmen einer chronischen Pankreatitis beiträgt.
Sowohl in akuten als auch in chronischen Pankreatitis-Modellen war der Schweregrad der Erkrankung in Abwesenheit von IL-1α signifikant reduziert. Dies zeigte sich in einer verringerten Serumamylase- und Lipaseaktivität, reduzierten Ödemen, verminderter Immunzellinfiltration und weniger Azinuszellnekrosen bei akuter Pankreatitis. Im chronischen Modell spiegelte sich dies in einem geringeren Fibrosegrad und weniger Pankreasfibroblasten wider.
Darüber hinaus führte die Behandlung von Mäusen mit Anakinra, einem entzündungshemmenden IL-1-Rezeptorantagonisten, zu ähnlichen Effekten wie in IL-1α-Knockout-Experimenten. Dazu gehörten eine Verringerung der Pankreasgewebeschäden – wie Nekrose und Entzündung – bei akuter Pankreatitis und eine abgeschwächte Fibroseprogression bei chronischer Pankreatitis.
Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Blockade des IL-1R1-Signalwegs den Krankheitsverlauf positiv beeinflusst und einen vielversprechenden präventiven Therapieansatz darstellen könnte. Insbesondere könnte sie dazu beitragen, die Produktion von Komponenten der extrazellulären Matrix (z. B. Col1a1, Col3a1 und Fibronektin 1) zu begrenzen und dadurch den Schweregrad der Pankreatitis zu verringern
Aktuelle Dokumentationsqualität und Ansätze zur Entwicklung einer systematischen Versorgungsverbesserung bei suprakondylären Humerusfrakturen im Kindesalter unter den Bedingungen der gesetzlichen Unfallversicherung
Full text linkIn der vorliegenden Arbeit wurde erstmals die Erstdokumentationsqualität des in der Klinik und
im ambulanten Bereich tätigen D-Arztes bei einer suprakondylären Humerusfraktur im
Wachstumsalter in einem Umfang mit insgesamt n = 1.945 Durchgangsarztberichten untersucht
und bewertet. Die D-Berichte wurden in Zustimmung der DGUV e.V. und im Rahmen des
Peer-Review-Projektes der Universität Greifswald in anonymisierter Form zur Verfügung
gestellt. Für die Analyse der Dokumentationsqualität wurde ein Punkte-Score entwickelt und
erstmals angewandt.
Ziel dieser Arbeit ist es, eine grundsätzliche Aufmerksamkeit für die Problematik der
detaillierten und guten Erstbefundung, zielgeführter Diagnostik und korrekter Diagnosestellung
zu schaffen. Aufgrund der Häufigkeit des Verletzungsbildes und der schwerwiegenden
Komplikationen ist es wichtig, korrekte initiale Befunde zu erheben und zu dokumentieren. Bei
der strukturierten inhaltsanalytischen Auswertung des Punkte-Scores von n = 1.945 D-
Berichten zeigte sich, dass nur jeder fünfte Untersuchende (17,9%) im schulischen
Benotungssystem ein gut bis sehr gut erhalten würde. Die Ergebnisse der Auswertung zeigen
auch, dass relevante Qualitätsmängel mit unterschiedlicher Qualitätsvarianz bei der
Beschreibung des klinischen Untersuchungsbefunds auftreten. Der berechnete Mittelwert
beläuft sich auf 3,5 Punkte und zeigt, dass im Schnitt nur 50% der Anforderung erreicht wurden.
Das Ergebnis weist auf die strukturierten Mängel der Dokumentationsqualität der untersuchten
durchgangsärztlichen Erstberichte hin. Die medizinische Versorgung wurde in dieser Arbeit
nicht betrachtet bzw. bewertet. Darüber hinaus kann in der Auswertung der Beschreibung der
Frakturklassifikationen deutlich aufgezeigt werden, dass keine einheitliche bzw. ausreichende
Beschreibung der Klassifikationen erfolgte. Lediglich jeder 4. Fall wurde mit einer
Klassifikation benannt. Eine aus dem klinischen Untersuchungsbefund und der
Frakturklassifikation resultierende Therapieeinleitung kann im Verlauf ebenfalls nicht
standardmäßig abgeleitet werden. Mit einer angemessenen Behandlung und einer adäquaten
Rehabilitation können die meisten Kinder ihre Armfunktion vollständig wiedererlangen. Es ist
jedoch wichtig, dass die Verletzung frühzeitig erkannt und angemessen behandelt wird, um
mögliche Komplikationen zu vermeiden. Aufgrund der Auswertung der Ergebnisse des
gesamten Datensatzes ist die Überlegung angebracht, eine systematische
Versorgungsverbesserung durch genaue Dokumentation bei suprakondylären
Humerusfrakturen im Kindesalter anzustreben. Zusätzlich sollten die Ergebnisse der Studie die
Erstuntersuchenden in dem entsprechenden Behandlungsfeld sensibilisieren und aufzeigen, wie
wichtig und essentiell die initiale klinische Untersuchungsbefundung sowie die Beschreibung
der Frakturen in der Röntgenbildgebung ist. Ein Ansatz zur systemischen Verbesserung kann
das Erstellen einer Erstdokumentationscheckliste sein. Die Checkliste kann als Unterstützung
fungieren sowie auf vergessene Untersuchungen hinweisen und helfen, eine adäquate und
nachvollziehbare Therapieeinleitung zu beginnen. Jede auch noch so kleine Verbesserung der
Qualität des klinischen Untersuchungsbefundes und der Frakturklassifikation ermöglicht ein
besseres Outcome, das mit dem Wohl des Kindes einhergeht. Zusätzlich würden eine Senkung
der Fehlerquote in Diagnostik und Behandlung der ellenbogennahen Oberarmfrakturen sowie
eine Reduktion der häufigen medico-legalen Auseinandersetzungen die Folge sein