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Low-grade Inflammation ist in einer scheinbar gesunden Bevölkerungsstichprobe mit einem heterogenen Lipoproteinunterklassenprofil assoziiert
Full text linkAktuelle Forschungsvorhaben zur Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen
(cardiovascular disease, CVD) haben ihren Schwerpunkt von Lipoproteinen auf das
Immunsystem verlagert. Nichtsdestotrotz stehen systemische Immunreaktionen und
Dyslipidämien in einem engen, wechselseitigen Verhältnis. Ziel dieser Arbeit war es, die
Beziehungen zwischen einem breiten Spektrum von Inflammationsbiomarkern und den
Lipoproteinunterklassen sowie deren Zusammensetzung zu untersuchen.
Grundlegend für diese Untersuchungen waren Daten aus der populationsbasierten Studie
„ y “ -TREND-0, n=406). Die Plasmakonzentrationen von 37
Inflammationsmarkern wurden mit einem Bead-basierten Assay gemessen. Darüber hinaus
wurden mittels Kernspinresonanzspektroskopie das Gesamtcholesterin, die
Gesamttriglyceride, die Gesamtphospholipide sowie die anteiligen Konzentrationen von
Cholesterin, Triglyceriden, Phospholipiden, ApoA1, ApoA2 und ApoB in bis zu sechs
Lipoproteinunterklassen gemessen. Die Zusammenhänge zwischen den
Inflammationsbiomarkern und den Lipoproteinunterklassen wurden anhand von linearen
Regressionsmodellen analysiert.
APRIL, BAFF, TWEAK, sCD30, Pentraxin-3, sTNFR1, sTNFR2, Osteocalcin, Chitinase 3-like 1, IFN-
alpha2, IFN-gamma, IL-11, IL-12p40, IL-29, IL-32, IL-35, TSLP, MMP1 und MMP2 standen in
statistisch signifikanter Beziehung zu verschiedenen Eigenschaften der
Lipoproteinunterklassen und bildeten zwei unterschiedliche Cluster. APRIL war invers mit
HDL-Cholesterin (insgesamt und in Unterklassen) und der Konzentration an HDL Apo-A1 und
Apo-A2 assoziiert. MMP-2 stand in umgekehrter Beziehung zu VLDL-Cholesterin (insgesamt
und in Unterklassen), IDL- Cholesterin sowie LDL5/6-Chlesterin und VLDL-Triglyceriden, IDL-
Triglyceriden, Gesamttriglyceriden sowie LDL5/5-Triglyceriden und HDL4-Triglyceriden.
Darüber hinaus konnte eine dritte Gruppe von Zytokinen, welche mit der Th1-Immunantwort
in Verbindung stehen und mit einem atherogenen Lipoproteinprofil assoziiert waren,
identifiziert werden
The novel MuRF2 target SNX5 regulates PKA activity through stabilization of RI-α and controls myogenic differentiation
Full text linkMuscle-specific RING finger (MuRF) proteins are muscle-restricted E3 ubiquitin ligases that regulate protein degradation in striated muscle. MuRF proteins perform coordinated functions to maintain striated muscle structure and function that are dependent on their target proteins. MuRF1 plays a pivotal role in muscle atrophy. MuRF2 and MuRF3 have been shown to bind to and stabilize microtubules, affecting striated muscle differentiation and contraction. While a number of MuRF interaction partners have been identified, only a limited number have been demonstrated to undergo proteasomal degradation. To gain a deeper insight into the function of MuRF proteins, the aim was to identify and functionally characterize novel MuRF target proteins and to elucidate the regulatory functions of these MuRF-mediated proteins in myocytes. To identify the interactome of MuRF proteins, stable isotope labeling of amino acids in cell culture (SILAC) was employed, followed by affinity purification and quantitative mass spectrometry analysis (AP-MS). Using this approach our group identified the mammalian retromer subunit sorting nexin 5 (SNX5) as a novel MuRF2 and MuRF3 interaction partner. SNX5 is involved in vesicle trafficking and coats early endosomes (EEs). However, it was not known whether SNX5 was targeted by MuRF2 or MuRF3 for proteasomal degradation. It was also unclear whether SNX5 abundance is associated with regulation of cargo content in EEs and whether this affects myocyte homeostasis and differentiation. In my doctoral thesis I tested the hypothesis that MuRF2 and MuRF3 physically interact with SNX5. I also hypothesized that SNX5 regulates the endosomal uptake of proteins that are important for myogenic differentiation. To test these hypotheses, I performed coimmunoprecipitation experiments and immunocytochemistry, and confirmed that MuRF2 and MuRF3 physically interact and colocalize with SNX5, respectively. I found that MuRF2 mediated the ubiquitin-proteasome system (UPS)-dependent degradation of SNX5, which was dependent on its RING finger domain. In contrast, MuRF3 did not mediate SNX5 ubiquitination for proteasomal degradation. Using mass spectrometry, I identified the regulatory subunit of protein kinase A (RI-α) as a cargo of SNX5-coated EEs in myocytes. Loss-of-function experiments using CRISPR-Cas9 and siRNA revealed that SNX5 regulates PKA activity by stabilizing RI-α in myocytes. SNX5 deletion resulted in PKA activation and inhibition of the HDAC5-MEF2 axis. This led to increased expression of myostatin, which attenuated myogenic differentiation. Taken together, MuRF2 and MuRF3 exert opposing effects on SNX5-mediated retrograde transport of EEs along microtubules in myocytes. This mechanism plays a role in regulating PKA catalytic activity via stabilization of RI-α, which in turn regulates myogenic differentiation via control of myostatin expression.Muscle-specific RING finger (MuRF) Proteine sind muskel-spezifische E3-Ubiquitin-Ligasen, die den Proteinabbau in quergestreiften Muskeln regulieren. MuRF-Proteine übernehmen koordinierte Aufgaben für die Aufrechterhaltung der Struktur und Funktion der quergestreiften Muskulatur, die von ihren Zielproteinen abhängen. MuRF1 spielt eine zentrale Rolle im Prozess der Muskelatrophie. MuRF2 und MuRF3 binden und stabilisieren nachweislich Mikrotubuli, was die Differenzierung und Kontraktion der quergestreiften Muskeln beeinflusst. Es wurden zwar einige MuRF-Interaktionspartner identifiziert, aber nur für eine begrenzte Anzahl von ihnen wurde nachgewiesen, dass sie proteasomal abgebaut werden. Um einen tieferen Einblick in die Funktion der MuRF-Proteine zu gewinnen, war es das Ziel, neue MuRF-Zielproteine zu identifizieren und funktionell zu charakterisieren sowie die regulatorischen Funktionen dieser MuRF-vermittelten Proteine in Myozyten zu klären. Zur Identifizierung des Interaktoms von MuRF-Proteinen wurde die stabile Isotopenmarkierung von Aminosäuren in der Zellkultur (SILAC) eingesetzt, gefolgt von Affinitätsreinigung und quantitativer Massenspektrometrie (AP-MS). Zunächst identifizierte unser Labor die Säugetier-Retromer-Untereinheit Sorting Nexin 5 (SNX5), die am subzellulären Transport beteiligt ist, als neuen Interaktionspartner von MuRF2 und MuRF3. Anschließend wurden Co-Immunpräzipitationsexperimente und Immunzytochemie durchgeführt, um die physische Interaktion und Co-Lokalisierung zwischen SNX5 und MuRF2 oder MuRF3 zu bestätigen. Insbesondere wurde beobachtet, dass MuRF2 den UPS (Ubiquitin-Proteasom-System) abhängigen Abbau von SNX5 in einer Weise vermittelt, die von der RING-Finger-Domäne abhängig ist, während MuRF3 diesen Prozess abschwächt. Mittels Massenspektrometrie konnte die regulatorische Untereinheit der Proteinkinase A (RI-α) als Fracht von SNX5-beschichteten frühen Endosomen in Myozyten identifiziert werden. CRISPR-Cas9- und siRNA-Experimente zeigten, dass SNX5 die PKA-Aktivität durch Stabilisierung von RI-α in Myozyten reguliert. Es wurde beobachtet, dass die Deletion von SNX5 zur Aktivierung von PKA und zur Hemmung der HDAC5-MEF2-Achse führt, was nachweislich die myogene Differenzierung durch die Erhöhung von Myostatin stört. Zusammengenommen üben MuRF2 und MuRF3 gegensätzliche Wirkungen auf den SNX5-vermittelten retrograden Transport von frühen Endosomen entlang der Mikrotubuli in Myozyten aus. Daher spielt dieser Mechanismus eine Rolle bei der Regulierung der katalytischen Aktivität von PKA über die Stabilisierung von RI-α und übt eine Kontrolle während der Differenzierung der quergestreiften Muskeln aus
Wertigkeit von CISS, IRTSE und Phasenkontrastdarstellung bei der Kernspintomographie des Kopfes zur Verlaufsbeurteilung nach Drittventrikulostomie bei Patienten mit Hydrozephalus
Full text linkDer okklusive Hydrozephalus ist ein schwerwiegendes Krankheitsbild, dass unter Umständen zu gravierenden neurologischen Folgeschäden und bis hin zum Tode führen kann, wenn eine rechtzeitige und adäquate Behandlung ausbleibt. Es stehen hierfür zwei operative Behandlungsoptionen zur Verfügung, die Anlage eines Shuntsystems und die endoskopische Drittventrikulostomie. Letztere ist bei einem nichtkommunizierenden Hydrozephalus inzwischen die Operationsmethode der Wahl.
In der Verlaufsbeurteilung nach erfolgter endoskopischer Drittventrikulostomie spielt neben dem klinischen Erscheinungsbild die Kernspintomographie eine bedeutende Rolle, wobei das Interesse insbesondere auf einer Beurteilung der Durchgängigkeit des Ventrikulostomiedefektes liegt.
In der vorliegenden Arbeit verglichen wir hierzu die 3D CISS-Sequenz sowie die beiden flusssensitiven Sequenzen IRTSE und Phasenkontrast miteinander. Das Ziel war es, zu untersuchen, welche der drei genannten Sequenzen die höchste Aussagekraft zum Vorliegen einer Stomie am Boden des dritten Ventrikels bzw. einem Liquorfluss darüber hat, und sich dadurch für die postoperative Verlaufsbeurteilung am besten eignet. Wir stellten die Hypothesen auf, dass die IRTSE-Sequenz die höchste und die 3D CISS- Sequenz die geringste Sensitivität aufweist und darüber hinaus die Durchführung einer flusssensitiven Sequenz in der postoperativen Verlaufskontrolle notwendig ist. Es wurden hierzu insgesamt 98 3D CISS-Sequenzen, 97 IRTSE-Sequenzen und 82 Phasenkontrast-Sequenzen durch zwei Fachärzte für Neurochirurgie und zwei Fachärzte für Radiologie mit Schwerpunkt-Weiterbildung Neuroradiologie untersucht. Die Sequenzen wurden sowohl prä- als auch postoperativ im Rahmen der Routine-Bildgebung aufgenommen. Die Observer sollten angeben, ob sie eine Stomie am Boden des dritten Ventrikels ausmachen können, bzw. ob darüber ein Liquorfluss nachzuweisen ist. Die Unterschiede in den Aussagen bzw. Beurteilungen der Observer waren nicht signifikant. Unabhängig vom Observer erreichte die IRTSE-Sequenz eine Sensitivität von 89,95 %, die Phasenkontrast-Sequenz erzielte eine Sensitivität von 86,28 % und die 3D CISS-Sequenz eine Sensitivität von 80,36 %. Der Unterschied zwischen der IRTSE- und der Phasenkontrast-Sequenz stellte sich als nicht signifikant heraus.
Damit waren unsere Hypothesen, dass die IRTSE-Sequenz die höchste und die 3D CISS-Sequenz die geringste Sensitivität aufweist, bestätigt. Die Hypothese, dass in der Verlaufsbeurteilung nach endoskopischer Drittventrikulostomie die Durchführung einer flusssensitiven Sequenz notwendig ist, sahen wir mit den Ergebnissen ebenfalls als bestätigt an. Die Durchgängigkeit des Ventrikulostomiedefektes kann so am sichersten beurteilt werden, wie unsere Ergebnisse und andere Studien zeigten.
Überraschenderweise stellten sich die IRTSE- und die Phasenkontrast-Sequenz statistisch gesehen als ähnlich genau heraus. Da mit der Phasenkontrast-Sequenz jedoch keine strukturellen Aussagen möglich sind und der Aufwand in der Untersuchungsdurchführung größer ist, da ein EKG für die kardiale Triggerung extra angeschlossen werden muss, ist sie im Vergleich zur IRTSE-Sequenz im Nachteil. Wir sehen die IRTSE-Sequenz daher als die bessere Alternative in der postoperativen Verlaufsbeurteilung an. Die Durchführung der 3D CISS-Sequenz ist trotz der signifikant geringeren Sensitivität in der postoperativen Verlaufskontrolle sinnvoll, da diese Sequenz aufgrund ihrer hohen Detailgenauigkeit dennoch wichtige Informationen liefern kann
Zur Entwicklung des Betäubungsmittelkonsums im Straßenverkehr in Verbindung mit einer Großveranstaltung in Mecklenburg-Vorpommern (FUSION-Festival) von 2005–2016
Full text linkIm Landkreis Mecklenburgische Seenplatte findet in Lärz regelmäßig das FUSION-Festival mit bis zu 70.000 Besuchenden aus dem In- und Ausland statt. Die Verkehrskontrolle von potentiell berauscht an- und abreisenden Personen ist dabei Aufgabe der Landespolizei Mecklenburg-Vorpommerns, die im Laufe der Jahre einen zunehmenden Kontrolldruck aufgebaut hat. In diesem Rahmen werden bei Verdachtsfällen Blutproben (gem. §81 StPO) entnommen und am Institut für Rechtsmedizin der Universitätsmedizin Greifswald auf die üblichen Betäubungsmittel nach Anlage 1 zu §24a StVG untersucht. Die daraus resultierenden chemisch-toxikologischen Analyseergebnisse aus dem Untersuchungszeitraum 2005 bis 2016 wurden ausgewertet. Durch die enge Verknüpfung der Verkehrskontrollen mit dem Festival ermöglichen die Daten neben Nachweisen illegaler Substanzen im Straßenverkehr auch einen gewissen Einblick in das BtM-Konsumverhalten der Teilnehmenden des FUSION-Festivals. Cannabis und (Designer-)Amphetamine stellten dabei die am häufigsten nachgewiesenen Substanzen dar, insbesondere auch deren Mischkonsum. Trotz des durch die Polizei selektionierten Probensatzes zeigten Untersuchungen anderer Arbeitsgruppen zu Substanzkonsum auf Musikfestivals vergleichbare Ergebnissen bezüglich nachgewiesener Betäubungsmittel und deren Rangfolge der Nachweishäufigkeit. Zudem wurde deutlich, dass über den Verlauf des Beobachtungszeitraumes zunehmend weniger Ordnungswidrigkeitenverstöße gegen §24a StVG festgestellt und mehr Proben grenzwertig oder negativ auf BtM getestet wurden. Diese Tendenz zeigte sich besonders ausgeprägt innerhalb der Personengruppe mit Cannabinoidkonsum und war z.B. bei Amphetaminen weniger stark ausgeprägt. Es wird diskutiert, inwieweit der polizeilich erzeugte Kontrolldruck für ein bewussteres Konsumverhalten auf dem Festival vor der Teilnahme am Straßenverkehr gesorgt haben könnte
Präklinische Notfall-Versorgung in Deutschland -Entwicklungen, Herausforderungen und Strategien für eine nachhaltige Versorgungssicherheit-
Full text linkDie präklinische Notfall-Versorgung nimmt in Deutschland einen zentralen Stellenwert in der Gesundheitsversorgung ein. Im Rahmen der Arbeit werden einerseits die Entwicklungen der Vergangenheit analysiert, andererseits aber auch die Herausforderungen, die auf die präklinische Notfallversorgung in Zukunft zukommen, betrachtet.
Auf Basis dieser Analysen besteht das Ziel der Arbeit darin, Strategien für eine nachhaltige, flächendeckende und zukunftssichere Versorgungssicherheit in verschiedenen Regionen in Deutschland zu erarbeiten.
Die Rahmenbedingungen inklusive u. a. der rechtlichen Grundlagen, der Organisation und Einbettung des Rettungsdienstes in die präklinische Notfallversorgung, sowie die Finanzierung und das Wirtschaftlichkeitsprinzip sind Faktoren, die in der Bereitstellung des Rettungsdienstes zu berücksichtigen sind.
Daneben wird der Rettungsdienst durch Entwicklungen von außerhalb beeinflusst. Auf der einen Seite steht die im Laufe der Jahre angestiegene Nachfrage nach der Leistung Rettungsdienst. Diese lässt sich auf eine Vielzahl von Veränderungen, die den Rettungs-dienst betreffen, wie u.a. dem medizinischen Fortschritt, dem demografischen Wandel und den damit verbundenen Konsequenzen, den Veränderungen in der ambulanten und stationären medizinischen Versorgung, sowie dem veränderten Inanspruchnahmeverhalten durch die Bevölkerung zurückführen.
Diese Rahmenbedingungen, sowie weitere beeinflussende Faktoren werden im ersten Teil der Arbeit ausführlich auf Basis von Literaturanalysen betrachtet. Anschließend er-folgt, um die Versorgung des Rettungsdienstes tiefgründiger zu verstehen, eine Vorstellung der vorhandenen präklinischen Versorgungsmöglichkeiten mit detaillierter Betrachtung der einzelnen Rettungsmittel. Zudem erfolgt eine Ist-Status-Analyse der präklinischen Versorgungsmöglichkeiten mit ihren Chancen und Risiken im Allgemeinen und Speziellen. In diesem Zusammenhang wird außerdem auf ergänzende Rettungsmittel und First-Responder-Konzepte zum Herztod eingegangen.
Inwieweit sich die aus der Literaturanalyse gewonnenen Ergebnisse in der Praxis anhand von veränderter Einsatznachfrage und veränderten Einsatzzeiten, sowie anhand weiterer ausgewählter Einsatzparameter widerspiegeln, wird im zweiten Teil der Arbeit empirisch untersucht. Dafür stehen 16 Einsatz-Datensätze von realen Leitstellen aus verschiedenen Kommunen in Deutschland überwiegend über einen Zeitraum von zehn Jahren zur Verfügung. Diese Daten werden aufgeteilt nach den drei Regionsgrundtypen einzeln vor dem Hintergrund der in der Literaturanalyse gewonnenen Ergebnisse im ersten Schritt deskriptiv für verschiedene Einsatzparameter und Zeitintervalle untersucht.
Erweiternd dazu ist eine Umfrage unter Rettungsdienstfachpersonal durchgeführt worden, aus welcher die gewichteten Nutzwerte auf Basis von der Bewertung verschiedener Kriterien für die einzelnen primären Rettungsdienstmittel und der Ergänzungen für jeden Regionsgrundtyp einzeln gewonnen worden sind. Zudem sind die Nutzwerte für verschiedene First-Responder-Konzepte beim plötzlichen Herztod gewonnen worden. Dieses er-folgte analog der Analyse der realen Einsatzdaten für die drei unterschiedlichen Regionsgrundtypen. Diese Daten sind einerseits erneut deskriptiv, andererseits inferenzstatistisch mit Hilfe von verschiedenen Signifikanztests ausgewertet worden. U. a. im Hinblick auf regionale Unterschiede, aber auch im Hinblick auf Unterschiede zwischen den Rettungs-mitteln bzw. Teilkonzepten beim plötzlichen Herztod. Im Ergebnis zeigt sich eine historisch gewachsene und systembedingte Entwicklung der präklinischen Versorgung. Im Laufe der Zeit hat sich die präklinische Versorgung einerseits hinsichtlich des Einsatzspektrums und verschiedener Rahmenbedingungen verändert. Andererseits hat die Einsatznachfrage in vielen Regionen zugenommen und verschiedene Zeitintervalle, wie z. B. die Zeitdauer von der Alarmierung bis zum Erreichen des Einsatzortes, haben sich über den Betrachtungszeitraum in den einzelnen Regionen im unterschiedlichen Ausmaß überwiegend verlängert, sodass auch mehr Fahrzeug bereitzustellen sind. Weiterhin wird im Rahmen der Arbeit gezeigt, dass das NEF in allen Regionsgrundtypen mit dem höchsten Nutzwert bedacht worden ist, gefolgt vom RTW und RTH.
Auf Basis dieser Ergebnisse gilt es schlussendlich, die präklinischen Notfallversorgung zukunftssicher zu gestalten. Auf Grund der gewonnenen Erkenntnisse wird deutlich, dass dieses potentiell eine Herausforderung sein wird. Da die Nachfrage über den Zeitverlauf in vielen Regionen zugenommen hat, dass Angebot jedoch zum einen nicht unbegrenzt zur Verfügung steht und zum anderen nicht vorproduziert werden kann, gilt es u. a. die Nachfrage zu steuern. Es muss in Zukunft u. a. verhindert werden, dass der Rettungs-dienst unberechtigt in Anspruch genommen wird und der Bürger muss Wissen darüber erlangen, wann der Rettungsdienst zu alarmieren ist und wann andere Versorgungssäulen in Anspruch genommen werden. Zeitgleich müssen die präklinischen Berufsbilder attraktiv genug erscheinen, damit in Zeiten des Fachkräftemangels der Rettungsdienst überhaupt in ausreichendem Maße aufrechterhalten werden kann, um die notwendige präklinische Versorgung sicherzustellen
Natur-Bildung nach der Romantik? Ideengeschichte einer schützbaren und schützenswerten Natur
Full text linkDie Arbeit widmet sich der Frage, ob und inwieweit die Ideengeschichte des deutschen Naturschutzes im 19. Jahrhundert von der Romantik beeinflusst ist. Auf breiter Quellenbasis insbesondere populärwissenschaftlicher Literatur kommt sie zu folgenden Ergebnissen:
Ästhetische Äußerungen der Natur kann der Mensch wissenschaftlich deuten. Die künstlerische Beschäftigung mit Natur wird damit zum Propädeutikum der Naturwissenschaft. Natürliche Wechselbeziehungen und Gesetze erhalten dabei selbst eine ästhetische Qualität, die so weit reichen kann, dass nur für hässlich gehalten wird, was in seiner Stellung und Bedeutung für das Ganze noch nicht erfasst ist.
Gerade in der Beschäftigung mit der ästhetischen Dimension der Natur aktualisieren die Autoren häufig Bezüge zum „Romantischen“ – entweder, indem sie sich affirmativ darauf berufen und um 1800 entstandene, für „romantisch“ erklärte Anregungen aufnehmen bzw. in rezensierten Texten für vollendet erklären, oder indem sie in immunisierender Weise die antizipierte topische Kritik an „romantischem“ Überschwang und „Empfindelei“ von ihren blumigen Texten weisen.
Die wissenschaftlich zumindest umstrittene Perspektive, sich nicht mit empirischen Einzelheiten zufrieden zu geben und eine Ganzheit ästhetischer Qualität zu postulieren, die auf naturgesetzliche Harmoniezustände verweist, ist die Voraussetzung, einen Naturschutz zu denken, der sich nicht auf einzelne Naturdenkmäler, besondere Arten oder bemerkenswerte Landschaftselemente beschränkt. Es entsteht die Utopie der perfekten Kulturlandschaft, in der sich Mensch und Natur gegenseitig auf politischer, kultureller, industrieller, ästhetischer und protoökologischer Ebene vollenden.
Der Anspruch, alles in der Natur zu verstehen und daraus schützenswerte Einzelheiten abzuleiten, bleibt unerfüllbar. Schutzgut bleibt das Ganze in seiner Form von Wechselwirkungen in all seinen wissenschaftlichen Dimensionen, emotionalen Indikationen und ästhetischen Vermittlungen. Nach der gescheiterten Revolution rettet sich der liberale Fortschrittsoptimismus des 19. Jahrhunderts hier nicht in einen antimodernen „biedermeierlichen“ oder „romantisch“-konservativen Eskapismus, sondern betreibt eine idyllisierende Modernitätsaffirmation.The work is dedicated to the question of whether and to what extent the history of ideas of German nature conservation in the 19th century was influenced by Romanticism. Based on broad range of sources, particularly popular scientific literature, it comes to the following conclusions:
Man can scientifically interpret aesthetic expressions of nature. Artistic engagement with nature thus becomes a propaedeutic for the natural sciences. Natural interrelationships and laws are themselves given an aesthetic quality that can go so far that only that which is not yet recognized in its position and significance for the whole is considered ugly.
It is precisely in dealing with the aesthetic dimension of nature that authors often update references to the “Romantic” - either by affirmatively referring to it and taking up suggestions created around 1800 that were declared “Romantic” or by declaring them to be complete in reviewed texts, or by immunizing the anticipated topical criticism of “Romantic” exuberance and “sentimentality” from their flowery texts.
The scientifically at least controversial perspective of not being satisfied with empirical details and postulating a wholeness of aesthetic quality that refers to states of harmony governed by natural law is the prerequisite for thinking of nature conservation that is not limited to individual natural monuments, special species or remarkable landscape elements.
The utopia of the perfect cultural landscape emerges, in which man and nature perfect each other on a political, cultural, industrial, aesthetic and proto-ecological level.
The claim to understand everything in nature and to derive details worthy of protection from it remains unfulfillable. What remains worthy of protection is the whole in its form of interactions in all its scientific dimensions, emotional indications and aesthetic mediations. After the failed revolution, the liberal optimism of progress of the 19th century does not save itself here in an anti-modern “Biedermeier” or “romantic” conservative escapism, but rather pursues an idyllizing affirmation of modernity
Qualitative und quantitative Analyse der Neutrophil Extracellular Traps und Monocyte Extracellular Traps von Neugeborenen und Frühgeborenen im Vergleich zu Erwachsenen
Full text linkDie Freisetzung von intrazellulärer DNA ins Zytoplasma assoziiert mit antimikrobiellen Proteinen fungiert als Abwehrfunktion von Neutrophilen Granulozyten und Monozyten und wird als „Extracellular Traps“ (ETs) bezeichnet. Die Bildung von „Neutrophil Extracellular Traps“ (NETs) ist bei termingerecht geborenen Säuglingen (Reifgeborenen) im Vergleich zu gesunden Erwachsenen reduziert. Ziel dieser Arbeit ist die Quantifizierung der durch Neutrophile Granulozyten und Monozyten gebildeten ETs sowie der assoziierten Myeloperoxidase (MPO) bei Frühgeborenen. In dieser prospektiven explorativen Studie wurde die ET-Induktion durch N-Formyl-Methionyl-Leucyl-Phenylalanin (fMLP), Phorbol-12-
Myristat-13-Acetat (PMA), Lipopolysaccharid (LPS) und Lipoteichonsäure (LTA) im
Nabelschnurblut von Frühgeborenen im Vergleich zu Reifgeborenen und Erwachsenen
untersucht. „Monocyte Extracellular Traps“ (METs) wurden durch Mikroskopie und NETs durch Mikroskopie und FACS-Analyse quantifiziert. Außerdem führten wir eine Bestimmung der Expression von MPO in NETs durch. Der Prozentsatz der Neutrophilen, die NETs freisetzen, war bei allen Stimulanzien bei Frühgeborenen im Vergleich zu Erwachsenen signifikant reduziert, und bei PMA kam es im Vergleich zu Reifgeborenen zu einer weiteren Reduzierung um 68 % (p = 0,0141). Die NET-Fläche wurde nicht reduziert, außer wenn fMLP verabreicht wurde. Die Menge an MPO in NET-produzierenden Zellen war bei Frühgeborenen im Vergleich zu Reifgeborenen verringert. Bei Frühgeborenen war der Prozentsatz der Monozyten, die ETs freisetzen, im Vergleich zu gesunden Erwachsenen bei LTA- und LPS Stimulation signifikant verringert. Hieraus lässt sich schließen, dass bei Frühgeborenen ETs eine messbare Komponente des angeborenen Immunsystems sind, jedoch im Vergleich zu Erwachsenen ein prozentual geringerer Anteil an Zellen ETs freisetzen
Effects of Non-Anesthetic Noble Gases on the Pulmonary Vascular System in a Rat Isolated Lung Model
Full text linkDuring cardiopulmonary resuscitation (CPR), pulmonary vasoconstriction due to hypoxia and hypercarbia restricts blood flow from the right to the left heart, resulting in reduced cardiac output that further inhibits adequate oxygenation and the ability to distribute oxygenated blood and medications. An inhaled pulmonary vasodilator (e.g. argon) could attenuate vasoconstriction and, therefore, increase cardiac output.
In this work, rat isolated lungs were used to test if inhaled argon leads to pulmonary vasodilation in phenylephrine-treated lungs. Ex-vivo lungs are useful for a variety of experiments to collect physiological data while excluding confounding variables of in-vivo experiments. Commercial setups are often expensive and limited in what types of data they can collect. In this work a method for building a fully modular setup, adaptable to various study designs, was described and implemented. Lungs of 13 adult male Sprague Dawley rats were isolated, ventilated, and perfused. Pulmonary artery and left atrium were cannulated for in- and outflow and lungs perfused at constant flow with 4 % albumin physiological saline solution. Controls (n=6) were ventilated with 65 % N2, 5 % CO2, 30 % O2 and Argon lungs (n=7) with 65 % Argon, 5 % CO2, 30 % O2. Pulmonary mean arterial pressure (pMAP) and airway pressure (AWP) were recorded continuously, and pulmonary vascular resistance (PVR) was calculated. Following baseline readings, phenylephrine, as a pulmonary vasoconstrictor, was perfused at increasing concentrations from 10^-7 M to 10^-3 M every 5 min. It could be demonstrated that phenylephrine at concentrations of 10^-5 M and 10^-4 M successfully preconstricted the pulmonary vessels which allowed to demonstrate a significant decrease of pMAP and PVR when ventilating with argon. Thus, significantly dilating pre-constricted pulmonary vessels in an ex-vivo lung model. Other used vasoconstrictors (U-46619 and vasopressin) proved to be unsuitable. Furthermore, the established Ex-vivo lung perfusion-model has proven to be highly adaptable to different questions and is easily altered for different fields of study. As a related project, a comparison study of up to four different devices (ABL80 FLEX, VetScan i-STAT®, pH paper by Macherey-Nagel and pH probe by OAKTON®) which are commonly used to measure pH, glucose, and electrolyte (calcium, sodium, and potassium) concentrations in a balanced salt solution in the absence and presence of BSA (bovine serum albumin) was conducted. In conclusion, the use of argon early during CPR would - together with a mild argon-mediated systemic vasorelaxation, increasing coronary and cerebral perfusion and the anti-arrhythmic effect of argon, resulting in earlier and higher return of spontaneous circulation (ROSC) rates - eventually improve cardiac, pulmonary and/or neurological function with increased neurologically favorable survival after cardiac arrest and CPR.Während der kardiopulmonalen Reanimation führt die pulmonale Vasokonstriktion infolge von Hypoxie und Hyperkapnie zu einem eingeschränkten Blutfluss vom rechten zum linken Herzen. Dies reduziert Herzleistung und behindert somit eine angemessene Sauerstoffversorgung sowie die Verteilung von oxygeniertem Blut und Medikamenten. Ein inhalierter pulmonaler Vasodilatator (z.B. Argon) könnte die Vasokonstriktion abschwächen und dadurch das Herzzeitvolumen erhöhen.
In dieser Arbeit wurden isolierte Rattenlungen verwendet, um zu testen, ob inhaliertes Argon zu einer pulmonalen Vasodilatation in mit Phenylephrin behandelten Lungen führt. Ex-vivo Lungen sind für eine Vielzahl von Experimenten nützlich, um physiologische Daten zu sammeln und störende Variablen von In-vivo-Experimenten auszuschließen. Kommerzielle Aufbauten sind oft teuer und in der Art der Daten, die sie sammeln können, eingeschränkt. In dieser Arbeit wird eine Methode zur Erstellung eines vollständig modularen Aufbaus beschrieben und umgesetzt, der an verschiedene Studiendesigns anpassbar ist. Die Lungen von 13 erwachsenen männlichen Sprague Dawley-Ratten wurden isoliert, belatmet und perfundiert bei konstantem Fluss mit einer 4%igen Albumin-physiologischen Kochsalzlösung. Die Pulmonalarterie und das linke Atrium wurden für den Ein- und Auslass kanüliert. Die Kontrollgruppe (n=6) wurden mit 65 % N2, 5 % CO2, 30 % O2 und die Argon-Lungen (n=7) mit 65 % Argon, 5 % CO2, 30 % O2 beatmet. Der pulmonale mittlere arterielle Druck (pMAP) und der Atemwegsdruck (AWP) wurden mit Berechnung des pulmonalen Gefäßwiderstandes (PVR) kontinuierlich aufgezeichnet. Nach Aufzeichnung von Basiswerten wurde Phenylephrin als pulmonaler Vasokonstriktor in steigenden Konzentrationen von 10^-7 M bis 10^-3 M alle 5 Minuten hinzugegeben. Es konnte gezeigt werden, dass Phenylephrin in Konzentrationen von 10^-5 M und 10^-4 M die pulmonalen Gefäße erfolgreich vorverengt, was eine signifikante Abnahme von pMAP und PVR bei der Belüftung mit Argon ermöglichte. Somit konnten vorverengte pulmonale Gefäße in einem Ex-vivo-Lungenperfusions (EVLP)-modell signifikant dilatiert werden. Darüber hinaus hat sich das etablierte EVLP-modell als hochgradig anpassungsfähig an unterschiedliche Fragestellungen erwiesen und lässt sich leicht für verschiedene Forschungsbereiche modifizieren. Als Nebenprojekt wurde eine Vergleichsstudie mit bis zu vier verschiedenen Geräten (ABL80 FLEX, VetScan i-STAT®, pH-Papier von Macherey-Nagel und pH-Sonde von OAKTON®) durchgeführt, die häufig zur Messung von pH-, Glukose- und Elektrolytkonzentrationen (Kalzium, Natrium und Kalium) in einer ausgeglichenen Salzlösung mit und ohne BSA (Rinderserumalbumin) verwendet werden.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass der frühzeitige Einsatz von Argon während der Reanimation - zusammen mit einer milden, Argon-vermittelten systemischen Vasorelaxation, die die koronare und zerebrale Perfusion erhöht, sowie dem antiarrhythmischen Effekt von Argon, der zu früheren und höheren ROSC (return of spontaneous circulation) -Raten führt - letztendlich die kardiale, pulmonale und/oder neurologische Funktion verbessern könnte und mit einer erhöhten neurologisch vorteilhaften Überlebensrate nach Herzstillstand und kardiopulmonalen Reanimation einhergehen könnte
Development and application of novel ex vivo and in vitro methods to study the contribution of OCT1 to hepatic drug uptake
Full text linkIntroduction: The liver plays a major role in drug pharmacokinetics, serving as the primary site for drug metabolism. Existing in vitro and ex vivo models for hepatic metabolism are laborintensive or still offer limited representation of the complexity of hepatic transporters and metabolizing enzymes. Membrane transporter proteins, including solute carriers (SLCs), can substantially affect hepatic uptake and, consequently, the hepatic clearance of drugs by directly influencing drug disposition and the risk of drug-drug interactions (DDIs). Organic cation transporter 1 (OCT1) is a polyspecific transporter and member of the SLC22 family (SLC22A1), which is predominantly expressed in hepatocytes. OCT1 is known to significantly influence the hepatic uptake and pharmacokinetics of several commonly clinically used drugs such as morphine, sumatriptan, tramadol, and metformin, as well as endogenous compounds like thiamine.
Aim: The aim of this study was to develop and then apply new methods to analyze the role of
OCT1 in hepatic drug metabolism and DDIs. An ex vivo mouse liver perfusion model and an in
vitro multi-substrate cocktail for OCT1 were developed and applied to analyze the
contribution of OCT1 to the first-pass effect. Additionally, these methods should be applied to
analyze the variability in the risks of DDI depending on the victim drug.
Results: Using the mouse liver perfusion, we were able to simulate the first-pass of codeine
and proguanil, and could show that OCT1 plays a key role in the uptake of morphine. We also
confirmed in this model that OCT1 deficiency affects morphine and morphine-3-glucuronide
concentrations in the perfusate following both morphine and codeine administration.
Furthermore, we demonstrated that OCT1 deficiency alters the concentrations of both
proguanil and cycloguanil after proguanil administration. We also applied the liver perfusion
model to show that OCT1 deficiency affects the hepatic uptake of berberine. However, the
data suggest that another, yet unidentified, transporter also contributes to its hepatic uptake,
as inhibition with desipramine additionally substantially altered berberine concentrations. These results may explain the lack of effects of OCT1 deficiency on berberine plasma concentrations in humans. Using the cocktail, we were able to analyze substrate-specific differences in OCT1 transport and inhibition between paralogs and orthologs. We were able to identify two groups of inhibitors, which have closely correlated inhibitory potencies depending on the victim drug. The first group included fenoterol, verapamil, quinidine, and ipratropium, and the second sumatriptan, trimethoprim, and metformin.
Conclusion: We successfully established, validated, and applied a mouse liver perfusion model and an OCT1 multi-substrate cocktail. These methods enable prediction of first-pass effects and substrate-specific DDI potentials, respectively, which are important for pre-clinical drug development. In the future, both methods can be combined, which should reduce the time, costs, and number of animals required for the analysis of the substrate-specific effects of OCT1
No Factor Acts Alone: An Integrated Perspective on Norway Spruce (Picea abies [L.] Karst) Growth, Climate Sensitivity, and Drought Resilience in the High Tatra Mountains
Full text linkTree growth is governed by a complex interplay of intrinsic factors - such as species traits, size, and physiology - and extrinsic environmental drivers including climate and geophysical site conditions. In the context of accelerating climate change, rising temperatures and altered precipitation regimes are significantly reshaping forest dynamics, particularly through the increasing frequency and intensity of drought events. These climatic stressors influence not only tree growth rates but also forest composition, species interactions, and long-term ecosystem stability. While the role of climate and soil in tree growth has been widely studied, the influence of underlying bedrock geology - especially in conjunction with elevation and tree size - remains insufficiently explored. Norway spruce (Picea abies [L.] Karst), a dominant and economically vital species in European mountain forests, is especially vulnerable to drought stress, raising urgent questions about its resilience in a changing climate. This thesis, which is divided into three chapters, integrates different tree-ring parameters - Tree Ring Width (TRW), Basal Area Increment (BAI) and Maximum Latewood Density (MXD) - to examine how Norway spruce growth, responses to climate variability and extremes vary/differ across contrasting geological substrates (limestone vs. granitic) (Chapters II and III), elevations (forest vs. treeline) (Chapters II and III), and size classes (Chapters I, II and III) in the High Tatras of Slovakia.
In the first chapter, we explored the relationship between tree size and climate sensitivity in Norway spruce along an elevational gradient spanning treeline and forest sites. Tree cores were used to build artificial chronologies representing constant tree size classes, allowing an analysis of how tree size modulates climate sensitivity over time. Moving-window correlation analyses revealed non-stationary climate-growth relationships across all size classes. While temperature during the growing season remained a limiting factor, its influence shifted from June to July over recent decades. Notably, the largest trees exhibited an increasing sensitivity to late-summer drought (August–September) of the previous year, indicating a growing constraint of moisture availability on growth, even at temperature-limited treeline site.
The second chapter expands the analysis by incorporating geological heterogeneity, comparing growth-climate dynamics across granitic and limestone substrates. TRW and MXD chronologies were developed for multiple size classes (diameter at breast height) (DBH) at both treeline and forest elevations. Results showed that trees on limestone bedrock consistently had higher growth rates, while those on granitic bedrock displayed more pronounced climate sensitivity. Although climate remained the dominant driver of growth variability, signals weakened over time (non-stationarity) across all settings (geological conditions, elevation and tree sizes). Larger trees generally showed stronger climate-growth correlations, suggesting size-related physiological differences that modulate climate response. These findings underscore the interacting roles of bedrock geology, tree size, and climate in shaping growth dynamics.
In our third chapter, we investigate drought resilience in Norway spruce under varying environmental conditions, with a focus on the effects of elevation, size, and geology. Tree resilience was assessed through metrics such as resistance, recovery, and resilience indices derived from BAI and MXD. Small trees at the treeline showed the highest drought resistance, whereas larger forest trees exhibited better post-drought recovery. Geological substrate influenced these patterns, with trees on limestone showing greater resistance but slower recovery compared to those on granitic. Size emerged as a key predictor, with smaller trees outperforming larger ones in overall resilience. These results emphasize the importance of integrating environmental gradients and tree-level traits into adaptive forest management strategies under climate change.
Together, the findings of this thesis demonstrate that tree size, elevation, and bedrock geology interact to shape the growth dynamics, climate sensitivity, and drought resilience of Norway spruce in the Tatra Mountains. While these factors explain broad patterns, notable intra-site variability suggests that additional drivers - such as soil characteristics, microtopography, stand structure and composition, historical management, tree-level competition and localized disturbance events also influence tree responses. To better understand growth patterns and the mechanisms underlying individual and stand-level responses to climatic stress, future research should expand both spatially and methodologically, incorporating fine-scale environmental measurements and physiological indicators. A multiscale approach that integrates site, stand, and tree-level conditions is essential to improve predictions of forest responses to climate stress and to inform adaptive, climate-resilient forest management in mountain ecosystems.
Keywords: Norway spruce (Picea abies), tree growth, climate sensitivity, drought resilience, bedrock geology, elevation gradient, tree sizeDas Wachstum von Bäumen wird durch ein komplexes Zusammenspiel von intrinsischen Faktoren – wie Artmerkmale, Größe und Physiologie – und extrinsischen Umweltfaktoren wie Klima und geophysikalischen Standortbedingungen bestimmt. Vor dem Hintergrund des beschleunigten Klimawandels verändern steigende Temperaturen und veränderte Niederschlagsmuster die Dynamik der Wälder erheblich, insbesondere durch die zunehmende Häufigkeit und Intensität von Dürreereignissen. Diese klimatischen Stressfaktoren beeinflussen nicht nur das Baumwachstum, sondern auch die Zusammensetzung der Wälder, die Wechselwirkungen zwischen den Arten und die langfristige Stabilität der Ökosysteme. Während die Rolle des Klimas und des Bodens für das Baumwachstum bereits umfassend untersucht wurde, ist der Einfluss des geologischen Untergrunds – insbesondere in Verbindung mit der Höhenlage und der Baumgröße – noch unzureichend erforscht. Die Fichte (Picea abies [L.] Karst), eine dominante und wirtschaftlich wichtige Baumart in den europäischen Bergwäldern, ist besonders anfällig für Trockenstress, was dringende Fragen hinsichtlich ihrer Widerstandsfähigkeit in einem sich wandelnden Klima aufwirft. Diese Arbeit, die in drei Kapitel gegliedert ist, integriert verschiedene Jahrringparameter- Jahrringbreite (TRW), Basalflächenzuwachs (BAI) und maximale Spätholzdichte (MXD), um zu untersuchen, wie das Wachstum der Fichte, ihre Reaktionen auf Klimavariabilität und -extreme auf unterschiedlichen geologischen Untergründen (Kalkstein vs. Granit) (Kapitel II und III), in unterschiedlichen Höhenlagen (Wald vs. Baumgrenze) (Kapitel II und III) und Größenklassen (Kapitel I, II und III) in der Hohen Tatra in der Slowakei variiert.
Im ersten Kapitel untersuchen wir den Zusammenhang zwischen Baumgröße und Klimasensitivität bei Fichten entlang eines Höhengradienten, der die Baumgrenze und Waldstandorte umfasst. Anhand von Bohrkernen wurden künstliche Chronologien erstellt, die konstante Baumgrößenklassen repräsentieren, um zu analysieren, wie die Baumgröße die Klimasensitivität im Laufe der Zeit moduliert. Moving-Window-Korrelationsanalysen ergaben nicht-stationäre Beziehungen zwischen Klima und Wachstum über alle Größenklassen hinweg. Während die Temperatur während der Vegetationsperiode ein begrenzender Faktor blieb, verlagerte sich ihr Einfluss in den letzten Jahrzehnten von Juni auf Juli. Bemerkenswert ist, dass die größten Bäume eine zunehmende Sensitivität gegenüber Dürre im Spätsommer (August-September) des Vorjahres zeigten, was auf einen zunehmenden Einfluss der Feuchtigkeitsverfügbarkeit auf das Wachstum hindeutet, selbst an temperaturlimitierten Baumgrenzstandorten.
Das zweite Kapitel erweitert die Analyse um geologische Heterogenität und vergleicht die Wachstums-Klima-Dynamik auf Granit- und Kalksteinsubstraten. TRW- und MXD-Chronologien wurden für verschiedene Größenklassen (Brusthöhendurchmesser) (BHD) sowohl an der Baumgrenze als auch an Waldstandorten entwickelt. Die Ergebnisse zeigen, dass Bäume auf Kalksteinsubstrat durchweg höhere Wachstumsraten aufwiesen, während Bäume auf Granit eine ausgeprägtere Klimasensitivität zeigten. Obwohl das Klima der dominierende Faktor für die Wachstumsvariabilität blieb, schwächten sich die Signale im Laufe der Zeit in allen Settings (geologische Bedingungen, Höhe und Baumgröße) ab (Nichtstationarität). Größere Bäume zeigten im Allgemeinen stärkere Korrelationen zwischen Klima und Wachstum, was auf größenbedingte physiologische Unterschiede hindeutet, die die Klimareaktion modulieren. Diese Ergebnisse unterstreichen die wechselseitigen Wirkungen des geologischen Untergrunds, der Baumgröße und des Klimas auf die Wachstumsdynamik.
In unserem dritten Kapitel untersuchen wir die Trockenheitsresistenz von Fichten unter verschiedenen Umweltbedingungen, mit einem Fokus auf den Auswirkungen von Höhenlage, Größe und Geologie. Die Resilienz der Bäume wurde anhand von Kennzahlen wie Widerstandsfähigkeit, Erholungsfähigkeit und Resilienzindizes bewertet, die aus BAI und MXD abgeleitet wurden. Kleine Bäume an der Baumgrenze zeigten die höchste Trockenheitsresistenz, während größere Waldbäume eine schnellere Erholung nach Trockenheit aufwiesen. Das geologische Substrat beeinflusste diese Muster, wobei Bäume auf Kalkstein eine größere Widerstandsfähigkeit, aber eine langsamere Erholung zeigten als Bäume auf Granit. Die Größe erwies sich als wichtiger Prädiktor, wobei kleinere Bäume eine bessere Gesamtresilienz zeigten als größere Bäume. Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der Integration von Umweltgradienten und Baummerkmalen in adaptive Waldbewirtschaftungsstrategien unter dem Einfluss des Klimawandels.
Insgesamt zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass die Baumgröße, Höhenlage und Geologie des Untergrunds im Zusammenspiel die Wachstumsdynamik, Klimasensitivität und Trockenheitsresilienz der Fichte in der Hohen Tatra beeinflussen. Während diese Faktoren allgemeine Muster erklären, deuten bemerkenswerte Standortvariabilitäten darauf hin, dass zusätzliche Faktoren – wie Bodeneigenschaften, Mikrotopografie, Bestandsstruktur und -zusammensetzung, historische Bewirtschaftung, Konkurrenz auf Baumebene und lokale Störungsereignisse – ebenfalls die Reaktionen der Bäume beeinflussen. Um die Wachstumsmuster und die Mechanismen, die den Reaktionen einzelner Bäume und Bestände auf klimatischen Stress zugrunde liegen, besser zu verstehen, sollten zukünftige Forschungsarbeiten sowohl räumlich als auch methodisch erweitert werden und hochaufgelöste Umweltmessungen und physiologische Indikatoren einbeziehen. Ein multiskaliger Ansatz, der die Bedingungen auf Standort-, Bestands- und Baumebene integriert, ist unerlässlich, um die Vorhersagen über die Reaktionen der Wälder auf klimatischen Stress zu verbessern und eine adaptive, klimaresistente Waldbewirtschaftung in Bergökosystemen zu ermöglichen.
Stichworte: Fichte (Picea abies), Baumwachstum, Klimasensitivität, Trockenheitsresistenz, geologischer Untergrund, Höhengradient, Baumgröß